Oscillationer i centrala nervsystemetHjarnaktivitet vid Parkinsons sjukdomFilip de RoosAmanda PersdotterAnna LokrantzErik Olander

Kandidatarbete paInstitutionen for Fundamental FysikChalmers Tekniska HogskolaGoteborg, Sverige 2014

REPORT NO. FUFX02-14-05

Neural Oscillation Associated with Parkinson’s Disease

Synaptic dynamics of neural networks

Filip de RoosAmanda Persdotter

Anna LokrantzErik Olander

Department of Fundamental Physics

Chalmers University of Technology

Gothenburg, Sweden 2014

Oscillationer i centrala nervsystemet - Hjarnaktivitet vid Parkinsons sjukdom.

Filip de Roos dfilip@student.chalmers.se

Anna Lokrantz lokrantz@student.chalmers.se

Amanda Persdotter amaper@student.chalmers.se

Erik Olander erikola@student.chalmers.se

Handledare: Mans HenningsonExaminatorer: Christian Forssen och Daniel Persson

Kandidatarbete FUFX02-14-05 pa Institutionen for Fundamental Fysik,Chalmers Tekniska Hogskola, Goteborg, Sverige 2014

Forsattsbild: pulpbits.com , Synapse Neurons Wallpaper, Glenda Stovall, 2013.

© Filip de Roos, Amanda Persdotter, Anna Lokrantz, Erik Olander, 2014.

Andra tillats anvanda och bygga vidare pa detta verk sa lange upphovsman anges.

Chalmers Reproservice, Goteborg 2014

Vi vill tacka Ulrike Richter och Par Halje vid Lunds Universitet for tillgang till derasforskningsresultat samt for ett mycket givande studiebesok. Vi vill speciellt tacka UlrikeRichter for all hjalp, uppmuntran och handledning. Vi vill dessutom tacka HakanJohansson for hjalpen med datorresurser och sist men inte minst vill vi tacka varhandledare Mans Henningson.

Sammanfattning

Syftet med projektet ar att, genom simule-ring, reproducera oscillationer i avfyrnings-frekvensen omkring 80 Hz for neuroner ihjarnan hos parkinsonssjuka rattor som be-handlats med Levodopa.[1] Med hjalp avett programpaket, Brian, speciellt framta-get for att simulera neuronnatverk simu-leras inhiberande och exciterande leaky-integrate-and-fire-neuroner med synapsdy-namik som beskrivs av fordrojning, stig-tid och falltid. Flera av rapportens resul-tat visar oscillationer i avfyrningsfrekvensvid 80 Hz for olika parameterkombinatio-ner. Korrelation mellan neuroner och avfyr-ningsfrekvens for neuronnatverket visar attnatverkets avfyrning ar periodisk och spar-se. Slutsatsen ar att olika faktorer som pa-verkar natverkets oscillation ar beroende avvarandra, vilket gor det svart att analyserasystemet.

Abstract

The purpose of this thesis is to repro-duce specific brain activity associated withParkinson’s disease. Periodic activity hasrecently been observed in hemiparkinsonianrats during treatment with Levodopa.[1]Through simulation of a network of LeakyIntegrate and Fire neurons, the aim is tofind certain time constants associated withsynaptic dynamics that will induce sparseperiodic firing. A Python software pack-age called Brian specifically developed forneural simulations helps mimicing the be-haviour of neural networks. Several simu-lations of different synaptic dynamics pro-duced oscillations in the firing rate of theneural population. The correlation betweenneurons as well as the firing rate of the pop-ulation shows that the firing is periodic andsparse. The conclusion is that the complex-ity of the system results in many dependentquantities which makes analysis difficult.

Innehall

Innehall 5

Tabeller 6

1 Inledning 1

2 Syfte 1

3 Teori 23.1 Fysiologisk beskrivning . . . 2

3.1.1 Neuronen . . . . . . 23.1.2 Nervsystemet . . . . 23.1.3 Signaloverforing och

synapser . . . . . . . 33.1.4 Aktionspotential . . 4

3.2 Oscillationer i avfyrningsfre-kvens . . . . . . . . . . . . . 5

3.3 Local Field Potential . . . . 63.4 Neuronmodell . . . . . . . . 73.5 Tidigare studier . . . . . . . 7

4 Metod 84.1 Neuronmodellering . . . . . 8

4.1.1 Matematisk modell . 94.1.2 Programimplementering 104.1.3 Forenklingar . . . . . 12

4.2 Datahantering . . . . . . . . 124.2.1 Korrelation . . . . . 134.2.2 Local Field Potential 13

5 Resultat 135.1 Oscillationer vid 80 Hz . . . 145.2 Korrelation . . . . . . . . . 175.3 Frekvensens beroende pa en-

skilda parametrar . . . . . . 185.3.1 Populationsstorlek

och stimulans . . . . 195.4 Samband mellan fasforskjut-

ning och frekvens . . . . . . 20

6 Diskussion 216.1 Fortsatta studier . . . . . . 236.2 Slutsats . . . . . . . . . . . 24

A Resultat 25

Referenser 26

Figurer

1 Skiss av neuron . . . . . . . 32 Skiss av neuroner och synaps 33 Illustration av aktionspotential 54 Oscillerande avfyringsfrekvens 65 Skiss av LFP . . . . . . . . 66 LIF som krets . . . . . . . . 77 Modell av synaps och mem-

bran som elektrisk krets . . 98 Modell av neuronnatverk . . 119 Simuleringar med 75-85 Hz

frekvens . . . . . . . . . . . 1410 Simulering med tydlig oscil-

lation . . . . . . . . . . . . . 1511 Exempel av LFP . . . . . . 1512 Histogram over frekvens . . 1613 Simulering med otydlig fre-

kvens. . . . . . . . . . . . . 1614 Korrelation mellan neuroner

vid oscillation . . . . . . . . 1715 Korrelation mellan neuroner

vid avsaknad av tydlig oscil-lation . . . . . . . . . . . . . 17

16 Parameterberoende for fre-kvensen nara oscillation . . 18

18 Synapskopplingarnas fasfor-skjutningar for olika frekvenser 20

19 Summan av fasforskjutning-arna ΦAMPA och ΦGABA . . . 21

20 Teoretiskt beraknad frekvensmot simulerad frekvens . . . 25

21 Instabil frekvens for lagaτl,AMPA . . . . . . . . . . . . 25

Tabeller

1 Synapskonduktanser . . . . 112 Referensvarden for sy-

napstidskonstanter . . . . . 11

3 Parametervarden for oscilla-tion nara 80 Hz . . . . . . . 14

4 Neuronaktivitet . . . . . . . 16

1 Inledning

Den manskliga hjarnan ar ett mycketkomplext fysikaliskt system som pa senaretid fatt stort fokus i forskarvarlden. Nyaexperimentella metoder gor det mojligtatt mata specifik aktivitet i hjarnan ochda metoderna ar relativt nya finns detmycket insamlad data som annu inteanalyserats.[2] En hjalp for att analyseraresultat fran experimentella undersokning-ar ar att simulera hjarnan och forsokareproducera resultaten. Hjarnan ar ettkomplext sammankopplat natverk avneuroner som tillsammans ansvarar for allsignaloverforing till kroppens funktioner.Genom simulering av neuroner kan neu-ronnatverkets beteende analyseras pa ettmer kontrollerat satt och de experimentellaresultaten konkretiseras for att na endjupare forstaelse for hjarnans kommuni-kationssystem.

Forstaelse for neurologiska sjukdomar,sa som Alzheimers och Parkinsons sjukdomar idag av stort intresse och pa grundav bristfallig kunskap om hur hjarnanfungerar ar det svart att fa full forstaelsefor dessa sjukdomar. Karakteristiskt forParkinsons sjukdom ar att dopaminprodu-cerande celler dor i ett omrade av hjarnansom ansvarar for rorelser, vilket leder tillforsamrad finmotorik.[3] For att motverkaDopaminbristen kan inte medicineringmed Dopamin ske direkt da denna intekan ta sig igenom blod-hjarnbarriaren.En vanlig behandlingsmetod ar darforatt istallet medicinera med Levodopa,som ar ett forstadium till Dopamin.Langvarig behandling med Levodopahar dock visat sig ge bieffekter som ger

svarigheter att kontrollera vissa rorelser,kallat levodopainducerad dyskinesi .[4] Enforskargrupp vid Lunds Universitet hargenom experimentella matningar pa rattorfunnit samband mellan denna bieffekt vidParkinsons sjukdom och periodisk aktivitetav en specifik frekvens i vissa delar avhjarnan.[1]

Genom att injicera Levodopa hos rat-tor, vars ena hjarnhalva ar drabbad avParkinsons sjukdom, menar studien franLund att levodopainducerad dyskinesimedfor aktivitet av 80 Hz endast i den delav hjarnan som ar drabbad av Parkinson.[1]Detta visar pa att levodopainducerad dy-skinesi ar specifikt kopplad till Parkinsonssjukdom, men varfor aktivitet vid 80 Hzuppkommer vid denna biverkning ar annuinte kant.

2 Syfte

Syftet med projektet ar att genom simu-lering reproducera den specifika aktivitetsom resultaten fran Lund[1] visar pa. Foratt astadkomma detta ska ett natverk avneuroner modelleras och paverkan av olikaparametrar pa aktiviteten av populationenundersokas. Neuronerna beskrivs meden enkel matematisk modell och kopplassamman till ett natverk for att underokanatverkets beteende med hjalp av ettprogrambibliotek for Python kallat Brian.Enligt en tidigare studie[5] ar olika tids-konstanter som beskriver overforingen avsignaler mellan neuroner av stor betydelsefor att periodisk aktivitet ska uppkommai ett natverk av neuroner. Darfor kommerprojektet att fokusera pa att undersoka

1

betydelsen av dessa for uppkomsten avaktivitet vid 80 Hz.

Det ar av allmanhet intresse att fa enokad forstaelse for hur hjarnan fungeraroch som namnt tidigare i synnerhet sjuk-domar som Parkinson. Simuleringar avden har typen skulle kunna oka forstaelsenfor hur synapsdynamiken forandras i ensjuk hjarna jamfort med en frisk och daforhoppningsvis leda till battre forstaelsefor och behandling av de symptom somuppkommer i samband med Parkinsonssjukdom.

3 Teori

I detta avsnitt kommer neuronens signalsy-stem att beskrivas i detalj och separeras ge-nom att signaloverforingen mellan och inomneuronerna beskrivs olika. Signaler overforsmellan neuroner via nagot som kallas sy-napser och fortplantar sig sedan i neuronensom sekvenser av spanningspulser, kalladeaktionspotentialer. En enkel modell som be-skriver hur en neuron beter sig vid stimu-lans introduceras och foljs av en beskrivningav ett neuronnatverks oscillerande aktivitetsamt samband som tidigare tagits fram foruppkomsten av denna.

3.1 Fysiologisk beskrivning

Kroppens nervsystem bestar av 100 miljar-der nervceller[6], kallade neuroner, som an-svarar for hela kroppens interna kommuni-kation. For att kunna modellera ett natverkav neuroner behovs forstaelse for hela nerv-systemet och hur signaler overfors mellanenskilda neuroner.

3.1.1 Neuronen

Neuroner ar specialiserade celler vars hu-vudsakliga uppgift ar att ta emot, leda ochskicka vidare signaler. En neuron omslutsav ett cellmembran som har olika jonkon-centration pa insida och utsida vilket le-der till en potentialskillnad over membra-net, kallad membranpotentialen. Signalernai och mellan neuroner skickas genom en po-tentialandring av membranpotentialen somastadkoms genom att jonkanaler pa mem-branet aktiveras och deaktiveras. En neu-ron bestar forenklat av en cellkropp meddendriter och ett axon med axontermina-ler. I cellkroppen finns cellkarnan och denomsluts av tunna utskott som kallas dend-riter dar signaler fran andra neuroner kantas upp. Signalen kan sedan skickas vida-re genom ett axon som kan vara fran 1 mmtill 1 m langt och leda signaler fran cellkrop-pen genom neuronen till axonterminaler darsignaler kan overforas till manga mottagar-neuroner samtidigt. De kortare dendriternasticker ut fran cellkroppen likt antenner, vil-ket ger en storre yta for att ta emot signalerfran andra neuroner, se figur 1. Det finnsflera typer av neuroner som ar olika langaoch har dendriter och axon som forgrenarsig olika. Exempel pa neurontyper ar inter-neuroner som kopplar till narliggande neu-roner, och pyramidalneuroner som kopplartill neuroner i andra delar av hjarnan.[7]

3.1.2 Nervsystemet

Nervsystemet svarar for kommunikationenmellan kroppens olika delar. Manniskansnervsystem indelas i det centrala nervsy-stemet och det perifera nervsystemet. Detforstnamnda bestar av hjarnan och rygg-

2

100 µm

AxonDendritAxonterminal

Figur 1: Figur over en neuron och dess delar.Utifran cellkroppen med cellkarna (lila) gar ettaxon med axonterminal som skickar signaler,och dendriter som tar emot signaler. Det finnsflera typer av neuroner som ar olika langa ochhar dendriter och axon som forgrenar sig olika.

margen och det senare bestar av kanseloch muskelnerver. Nervsystemets byggste-nar ar neuroner, som kommunicerar ge-nom sekvenser av spanningspulser, kalladeaktionspotentialer.[7] Figur 2 nedan visarhur en signal transporteras genom ett nat-verk av neuroner.

Det finns flera typer av nervceller som harolika uppgifter och ar placerade i olika de-lar av kroppen. Sinnesnervcellerna tillhordet perifera nervsystemet och tar emot in-formation fran omvarlden och deras signa-ler skickas sedan till det centrala nervsyste-met. I det centrala nervsystemet kan fle-ra sammankopplade neuroner tillsammansbehandla och tolka informationen i sig-nalerna. Nya signaler kan darefter skickassom information till andra delar av cen-trala nervsystemet eller som instruktionertill motorala neuroner. De motorala neuro-nerna tillhor det perifera nervsystemet ochtar da emot signaler som instruktioner tillmuskelrorelser.[8]

100 µm

100 nm

Figur 2: Figur over hur neuroner kopplar tillvarandra. I axonet skickas signaler som ak-tionspotentialer genom neuronen till axonter-minalen. Signalen skickas vidare till mottagar-neuronernas dendriter via synapser, som ar ettisolerande gap mellan axonterminal och dend-rit, genom vilket signalen skickas, se forstoring.Signalen propagerar genom att signalsubstan-ser (rod) frigors av den presynaptiska neuronenoch oppnar jonkanaler hos den postsynaptiskaneuronen. Jonflodet (gron) andrar potentialenoch signalen skickas vidare langs dendriten.

3.1.3 Signaloverforing och synapser

Hur signaloverforingen sker mellan neu-roner ar mycket viktigt for att forsta hurnervsystemet fungerar. Da neuronernainte ar i direkt kontakt med varandra skeroverforingen kemiskt med hjalp av kemiskasubstanser. Dessa substanser, kallade neu-rotransmittorer, skickas fran en neuronsaxonterminal till en mottagarneuron ochbinder har till receptorer som aktiverarmottagande neuroners jonkanaler. Dessakanaler bestammer hur joner strommar inoch ut ur cellen och neuronen svarar dar-med pa signalen genom en potentialandringover cellmembranet.

3

Signaloverforingen sker vid specialise-rade kontaktomraden som kallas synapser,se forstoring i figur 2. Synapserna bestarav hela kontaktomradet mellan de presy-naptiska och postsynaptiska neuronerna.Axonterminalen pa den presynaptiskaneuronen skickar ut signalen i synapsgapetsom isolerar cellerna fran varandra ochsignalerna tas sedan emot av receptorer pamottagande neuroners dendriter.

Denna signaloverforing inleds genomatt det i axonterminalen finns sma mem-branblasor kallade vesiklar som innehallersignalsubstanser, neurotransmittorer, varsuppgift ar att sanda signalen vidare tillandra neuroner. Receptorer for dessasignalsubstanser kan vara bade exciterandeeller inhiberande vilket beskriver vilkenverkan de har pa neuronens membran-potential. En exciterande receptor styrjonflodet sa att potentialen i neuronenhojs, medan inhiberande receptorer styrjonflodet sa att potentialen istallet sanks.Exempel pa sadana receptorer ar deninhiberande receptorn GABA, den snabbtexciterande receptorn AMPA, och denlangsamt exciterande receptorn NMDA.Transporten av neurotransmittorer ar enaktiv transport som kallas exocytos ochdenna kan ske genom att spanningskansligajonkanaler i axonterminalen oppnas tillfoljd av en potentialhojning i den presynap-tiska cellen. Da dessa jonkanaler oppnasstrommar Ca2+-joner in och paverkar cell-membranet sa att vesiklarna slas sammanmed membranet och mojliggor transportenav neurotransmittorer till den mottagandecellen. Neurotransmittorerna diffunderarsnabbt over det synaptiska gapet till den

mottagande neuronen dar de binder tillreceptorer intill selektiva jonkanaler som arplacerade pa neuronens dendriter.

Synapsens dynamik ar helt avgorandefor den mottagande neuronens beteende.Da den mottagande cellen binder neuro-transmittorerna oppnas jonkanaler vilketleder till att den postsynaptiska neuronensvarar med en hojning eller sankning avmembranpotentialen. Denna signaloverfo-ring sker inte omedelbart utan har en vissdynamik. Den mottagande neuronen svararpa en utskickad neurotransmittor med enviss fordrojning. Hur snabbt overforingenav signalen sedan sker och avtar ar enannan viktig del av synapsens dynamikoch kallas synapsens stigtid respektivefalltid. Om potentialen hojs eller sanksberor pa om neurotransmittorns verkan pareceptorerna ar exciterande eller inhibe-rande. Exciterande receptorverkan oppnarjonkanaler for inflode av Na+-joner vilketminskar spanningen over cellmembranetmedan inhiberande verkan pa receptorernaantingen oppnar kanaler for inflode av Cl−

eller utflode av K+, vilket istallet okarspanningen over membranet.[7]

3.1.4 Aktionspotential

Den kemiska signaloverforingen mellan denpresynaptiska och den postsynaptiska neu-ronen inleds saledes genom att potentialensnabbt hojs i den presynaptiska neuronensaxonterminal. Denna potentialhojning skersom svar pa spanningspulser, kallade ak-tionspotentialer som propagerat langs axo-net pa den presynaptiska neuronen, se fi-gur 3. Hjarnan kommunicerar med hjalpav sekvenser av dessa pulser och enskilda

4

aktionspotentialer bygger darmed upp helasignalsystemet.[8]

V

0

ms

V

t

50

Na+ K+

21 3 4

mmax

VthVr

Figur 3: Plot over Aktionspotential. Inkom-mande strom okar spanningen fran vilopoten-tialen, Vr. Da oppnas Na+ kanaler (ljusgront).Nar membranpotentialen nar troskelpotentia-len ,Vth, inleds aktionspotentialen. Da oppnasfler Na+ kanaler (gront) och membranets po-tential okar kraftigt. Nar membranpotentialenhar natt sitt maxvarde, Vmax, vid jamviktspo-tentialen for Na+, stangs Na+-kanalerna ochK+-kanaler oppnas (blatt). Da sjunker mem-branpotentialen snabbt till en potential, Vreset,och atergar efter en liten aterhamtningstid tillvilopotentialen.

Dessa spanningspulser avfyras till foljd avytte stimulans. All den elektriska stimu-lans som kommer till neuronens cellkropplagras i membranpotentialen, Vm. Nar den-na upplagring hojt membranpotentialen tillett visst troskelvarde, Vth, inleds aktions-potentialen. Denna inledande potentialok-ning oppnar kanaler for Na+, vars flode yt-terligare okar potentialen och leder till enseriereaktion av fler jonkanaler som opp-nas. Detta gor att potentialen snabbt okarfran sitt vilovarde, Vr, pa omkring -70 mVtill jamviktspotentialen for Na+ pa unge-far +50 mV. Nar Na+ har natt jamvikt

stangs Na+-kanalerna och instromning avK+ gor sedan att potentialen sjunker igen.Potentialen sjunker da till en niva, Vreset,dar den paborjar en aterhamtningsperiodfor att sedan langsamt aterga mot jam-vikt till dess vilopotential. Potentialskillna-den till foljd av koncentrationsgradientenav joner sprider sig sedan via axonet tillcellens axonterminal, dar signaloverforing-en mellan neuronen och den mottagandeneuronen kan paborjas.[9] Aktionspotenti-alerna ar i stort satt identiska och infor-mationen som skickas mellan neuroner lig-ger endast i aktionspotentialernas ankomst-tid till synapsen. Detta gor att aktionspo-tentialens form ar ovasentlig for dess in-formationsbarande och kan approximerastill Dirac-deltafunktioner. Signaloverforing-en kan darfor beskrivas med sekvenser avsadana deltafunktioner, kallade spiktag.[10]

3.2 Oscillationer i avfyrnings-frekvens

I ett natverk av neuroner kan de enskildaneuronerna avfyra dessa aktionspotentialerolika ofta. Ju mer stimulans som natverketmottar, desto oftare kommer enskildaneuroner att avfyra. Hur ofta nagon neuroni natverket avfyrar kallas hela natverketsavfyrningsfrekvens.

Det finns ibland samband mellan hurde enskilda neuronerna avfyrar och un-der vissa forutsattningar kan neuronersavfyrande direkt paverka andra neuronersavfyrande. Da kan hela natverkets av-fyrningsfrekvens variera periodiskt. Mansager da att natverket oscillerar och attpopulationen ar synkroniserad, se figur

5

4c. Denna oscillation kan uppkomma utanatt de enskilda neuronerna avfyrar meddenna oscillationsfrekvens och beteendetkallas att neuronerna avfyrar sparse, sefigur 4c. For oscillerande natverk som inteavfyrar sparse har alla neuroner sammaavfyrningsfrekvens, vilket inte ar nagonegenskap som ar av intresse, se figur 4a.Om neuronerna avfyrar helt oregelbundetkommer neuronpopulationen som helhetinte att ha nagon periodicitet, se figur4b.[10]

185 190 195 200 205 210 215 220Tid [ms]

2400

2600

2800

3000

3200

3400

3600

3800

Neu

ron

Avfyrningstid exciterande neuroner

(a) Nastan alla neuro-ner avfyrar samtidigtoch synkroniserat ochoscillationer uppkom-mer.

185 190 195 200 205 210 215 220Tid [ms]

2400

2600

2800

3000

3200

3400

3600

3800

Neu

ron

Avfyrningstid exciterande neuroner

(b) Fa neuroner avfy-rar samtidigt och ing-en periodicitet fram-trader.

185 190 195 200 205 210 215 220Tid [ms]

2400

2600

2800

3000

3200

3400

3600

3800

Neu

ron

Avfyrningstid exciterande neuroner

(c) Fa neuroner avfyrar samtidigt men en pe-riodicitet kan ses och oscillationer uppkommer.

Figur 4: Figurerna visar rasterdiagram for huravfyrningen hos ett natverk i olika tillstand kanse ut.

3.3 Local Field Potential

Da individuella neuroner ofta har en ore-gelbunden avfyrningsaktivitet anvands i ex-perimentella sammanhang en signal kallad

Local Field Potential, LFP, for att under-soka natverkets avfyrningsfrekvens. En sig-nal uppmats genom att placera elektroderpa sma omraden av hjarnan for att sedanmata potentialen i en liten omgivning tillmatelektroden. Denna signal innehaller delsaktionspotentialer fran narliggande neuro-ner samt medelaktiviteten fran ett storreomrade. Anledningen till att medelaktivi-teten och inte aktionspotentialer ses ar atthjarnvavnaden fungerar som ett lagpassfil-ter. LFP tas fram experimentellt genom attdarefter lagpassfiltrera den uppmatta sig-nalen. Genom att hogpassfiltrera kan manaven ta ut aktiviteten fran narliggande neu-roner, se figur 5. Denna information kan an-vandas for att studera hur enskilda neuro-ner avfyrar i olika situationer.[13]

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

−2

0

2

V [m

V]

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50−2

−1

0

1

Spi

kes

[mV

]

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50−2

0

2

LFP

[mV

]

t [ms]

Figur 5: Skiss over en hypotetisk uppmatt sig-nal som visar LFP:s huvudsakliga karaktar.Uppmatt signal har tva komponenter; Aktions-potentialer fran narliggande neuroner och av-fyringsfrekvens fran neuroner i ett storre om-rade, kallat LFP. Genom att hog- respektivelagpassfiltrera kan man dela upp aktionspoten-tialer och LFP.

6

3.4 Neuronmodell

Leaky integrate and fire, LIF, ar en neu-ronmodell som approximativt beskriver enneuron som en elektrisk RC-krets, se figur6. Jonkoncentrationen ar olika pa insidanoch utsidan av en neuron, vilket leder tillen potentialskillnad over cellmembranet,som gor att membranet kan liknas vid enkondensator med kapacitans, Cm.

RmCm

I

mV

+

--

Figur 6: En LIF-neuron kan ses som en elekt-risk krets. Strommen fran andra neuroner lad-dar upp membranet, vilket kan ses som en kon-densator. Membranet laddas sedan ur under entid, τm = CmRm, dar Cm och Rm ar membra-nets kapacitans respektive resistans. Nar mem-branpotentialen, Vm, nar troskelvardet, Vth,skickar den ut en puls som en deltafunktiontill efterkommande neuroner.

Membranpotentialen andras till foljdav jonfloden och neuronens inkommandestimulans beskrivs av en jonstrom, I(t),som skapas da neurotransmittorer aktiverarjonkanaler i cellmembranet. Enligt avsnitt3.1.4 sa stimulerar inkommande strommarjonkanaler som gor att membranpoten-tialen hojs och om potentialen inte narett visst troskelvarde, Vth, avfyras ingenaktionspotential. Genom diffusion kommerda jonkoncentrationerna i cellen att ga

mot jamvikt och darmed gar membranetmot sin vilopotential, Vr. Denna processkan ses som att membranet lacker, vilketgor att membranet urladdas, pa sammasatt som en RC-krets. Diffusionen av jonertas hansyn till genom att i ekvationen formembranpotentialen dra ifran en sa kalladlackterm, se −Vm i hogerledet i ekvationen(1) nedan.[11]

Neuronens totala membranpotentialandras genom att potentialandringen franalla de signaler som neuronen utsatts forsummeras och den totala spanningsfor-andringen over membranet beskrivs sedanenligt

τmdVmdt

= −Vm(t) +RmI(t), (1)

dar τm=RmCm ar membrantidskonstanten,Rm membranets resistans, Cm dess kapaci-tans, Vm membranpotentialen och I(t) arstrommen fran inkommande joner.[11]

Da en neuron utsatts for en signalsvarar den alltsa genom att den elektriskapotentialen forandras och da potentialennar ett visst troskelvarde, Vth, kommernervcellen sjalv att utsanda en aktions-potential. Efter att denna puls skickatsut befinner sig neuronen i sitt passivatillstand och det drojer en aterhamtingstid,refractory period, innan neuronen svarar panya signaler.[11]

3.5 Tidigare studier

En del tidigare studier har gjorts kring upp-komsten av periodicitet i avfyrningsfrekven-sen. I en artikel av Nicolas Brunel och Xiao-

7

Jing Wang fran 2003[5] studeras uppkoms-ten av hogfrekventa oscillationer i olika nat-verk av neuroner. Bade natverk av endastinhiberande neuroner och blandade natverkav exciterande och inhiberande neuronerundersoks. Enligt Brunel[5] kan inhiberan-de aterkoppling ge upphov till oscillationerunder ratt forutsattningar. Specifikt visarstudien att tidskonstanterna fordrojning, τl,stigtid, τr, och falltid, τd, i synapsmodellenhar betydelse for uppkomsten av periodici-tet samt oscillationsfrekvensen i natverk avneuroner. Pa grund av NMDA-receptornslangsamma exciterande verkan forsummasdenna i dessa studier. I studien harleds ettteoretiskt samband for fasvilkoret, Φ, viduppkomst av oscillationer som beraknas en-ligt

Φ = ωτl + arctanωτr + arctanωτd. (2)

Fasforskjutningen beskriver fordrojningen isynapsen som vinkel i oscillationen, sin(ωt+Φ). For natverk av endast inhiberande neu-roner ar sambandet for fasforskjutningen,ΦGABA = π och for natverk med bade inhi-berande och exciterande neuroner ar sam-bandet istallet

π = ΦAMPA + ΦGABA. (3)

Detta samband galler dock endast for nat-verk dar de excitatoriska och inhibitoris-ka neuronerna inte kopplar till neuroner avsamma typ utan enbart kopplar mellan oli-ka typer av neuroner.For natverk dar deexcitatoriska respektive inhibitoriska neuro-nerna aven kopplar till neuroner av sammatyp tas inget explicit uttryck fram. Uttryc-ket ovan kan dock ses som en fingervisningtill att hitta oscillationer aven for dessa nat-verk och anvands darfor som ett verktyg for

att hitta de sokta oscillationerna och ana-lysera resultatet.[5]

4 Metod

Som namnt i avsnitt 1 visar studien franLund[1] att hjarnaktivitet av 80 Hz arkarakteristiskt for det dyskinetiska tillstan-det som kan uppkomma i samband medParkinsons sjukdom. Det som uppmattsexperimentellt i studien ar LFP. Det raderdock en del oklarheter kring vad det ar manegentligen ser i LFP och for att undersokaoscillationer i natverket simuleras darforframst avfyrningsfrekvensen hos populatio-nen och tar fram dess frekvensspektrum.

I detta stycke beskrivs hur ett neu-ronnatverk modelleras samt hur data tasfram for att se hur olika faktorer paverkarsystemet. Natverket satts upp med stod avartikeln[5] och simuleras i Python genomatt anvanda en enkel matematisk modellsamt olika objekt ur ett programbiblioteket,kallat Brian, speciellt framtaget for neu-ronsimuleringar. Avsnittet beskriver ocksahur programmet anvands for att ta framdata som beskriver neuronpopulationensaktivitet.

4.1 Neuronmodellering

For att kunna modellera ett natverk av neu-roner behovs en matematisk beskrivningsom sedan implementeras i datorn. I det haravsnittet kommer det att forklaras hur enenskild neuron kan beskrivas matematisktoch hur ett natverk sedan kan byggas uppav ett stort antal neuroner.

8

4.1.1 Matematisk modell

En neurons svar pa inkommande strommarmodelleras med hjalp av membranekvatio-nen, som satts upp enligt LIF-modellen, seekvation (1). De inkommande strommarnaar summan av strommar i alla neuronens sy-napser. Strommarna uppkommer som svarpa en presynaptisk aktionspotential och kanmodelleras med hjalp av synapsens konduk-tans samt potentialskillnaden over synaps-gapet enligt

Isyn = g(t)(Vm − Vsyn), (4)

dar Vm ar membranpotentialen, Vsyn ar enjamviktspotential for receptorn i synapsenoch g(t) ar den synaptiska konduktansensom beskriver synapsens dynamik. De sy-naptiska konduktanserna har en amplitud,specifik for synapsen och en tidsutveck-ling som kan modelleras pa flera olika satt.Strommen modelleras nastan alltid som ex-ponentiellt avtagande, men pulsens hojningkan modelleras olika. I det enklaste falletantas konduktansen hojas direkt som ettsteg, och beskrivs endast med en falltid,τd, decay. Nagot mer realistisk blir det omkonduktansen inte antas hojas oandligt fort,utan att hojningen istallet sker under enstigtid, τr, rise. Konduktansen kan i sa fallbeskrivas som en differens mellan tva ex-ponentialfunktioner som karakteriseras avstigtiden, τr, samt falltiden, τd. Hur helaneuronen modelleras illustreras genom denelektriska kretsen i figur 7.

Aktionspotentialen approximeras som endeltafunktion vilket gor att synapsens dy-namik enklast kan beskrivas med hjalp avdess greensfunktion enligt

g(t) = gmaxc(e− t−τl

τd − e−t−τlτr )Θ(t− τl), (5)

f(t)

RmCm

τl

I

τrτd

ggmax

t

f(t)

Synaps Cellkropp

0

mV

+

--

0tδ( )

Figur 7: Synapser och neuroner kan model-leras som en elektrisk krets. Strommen franandra neuroner kommer i korta pulser somkan ses som deltafunktioner. De passerar sy-napsen som har en overforingsfunktion, f(t).Overforingsfunktionen beskrivs av en fordroj-ning, τl, en stigtid, τr och en falltid, τd. Strom-men fran synapsen laddar sedan upp membra-net som kan ses som en kondensator. Mem-branet laddas sedan ur med dess tidskonstant,τm = CmRm, dar Cm och Rm ar membranetskapacitans respektive resistans. Nar membran-potentialen, Vm, nar troskelvardet Vth skickarden ut en puls som en deltafunktion till mot-tagande neuroner.

dar gmax ar konduktansens amplitud, se ta-bell 1 och c ar en dimensionslos normerings-faktor som ges av

c =τd

τd − τr

(τdτr

) τrτd−τr

. Tidskonstanten τl beskriver fordrojning-en mellan synapsens signal och den mot-tagande neuronens svar. Tidskonstanternahar olika varden beroende pa vilken typ avsynaps som modelleras.[12] Synapskonduk-tansens tidsberoende kan sedan ekvivalentbeskrivas genom ett kopplat system av dif-ferentialekvationer enligt de tva sista rader-

9

na nedandVmdt

= −Vm−Vrτm

+∑k

(Vm−Vk)gk(t)Cm

dgkdt

= − gkτk,d

+ hkdhkdt

= − hkτk,r

+ h0,kδ(t− τl)

. (6)

Genom att satta in synapsstrommarnafran ekvation (4) i ekvation (1) implemen-teras modellen for membranpotentialenoch synapsstrommar enligt forsta raden iekvation (6). Tillsammans med differentia-lekvationerna for synapsen far vi darmedhela neuronens differentialekvationsystem.

Deltafunktionen representerar har enpresynaptisk aktionspotential, k ar indexfor vilken typ av synaps som avses (AMPAeller GABA), hk(t) ar en hjalpvariabeloch hk,0 ar en vikt som beskriver styrkan isynapsen enligt

h0 =gk,max

τr

(τdτr

) τrτd−τr

.

I fallet da stigtid och falltid ar desammafas en losning pa formen t

τe−t/τ . Detta

representerar dock i allmanhet inte ettfysiologiskt realistiskt tillstand, da det forde flesta synapser gar snabbare for neuro-transmittorerna att binda till en receptoran det tar att frigoras ifran den.[12]

Pa detta satt beskrivs potentialand-ringen hos en neuron. For att modelleraen population av neuroner kopplas ettstorre antal av sadana neuroner ihop tillett natverk. Detta natverk av neuronerhar olika egenskaper beroende pa hurkopplingarna mellan neuronerna sker.

4.1.2 Programimplementering

Natverket som simuleras bestar av 1000inhiberande och 4000 exciterande neuroner.De inhiberande neuronerna ar interneuro-ner och de exciterande pyramidalneuroner.Inkommande stimulans beskrivs som obe-roende handelser och modelleras darforsom poissonfordelade spiktag. Dessa skarepresentera stimulans fran ett yttre nat-verk och kopplar slumpmassigt till 800 avneuronerna i natverket. Interneuronernaskickar inhiberande signaler till sig sjalvaoch till pyramidalneuronerna. Pyramidal-neuronerna skickar exciterande signaler tillsig sjalva och interneuronerna. Varje neu-ron i natverket kopplar till alla de ovrigamed en sannolikhet pa 20 %. I figur 8 visasen oversikt over hela natverket och hur deolika neurontyperna kopplar till varandra.Den inkommande, poissonfordelade stimu-lansen representerar en extern populationav neuroner med en avfyrningsfrekvens pa7 kHz.De tva synapstyperna i natverket, inhi-

berande, GABA, och exciterande, AMPA,modelleras med olika synaptiska jam-viktspotentialer, Vk i ekvation (6). Vardetpa jamviktspotentialen ar 0 mV for AMPAoch -70 mV for GABA. Neurotransmitto-rerna paverkar mottagande neuroner olikamycket, vilket modelleras genom styrkanpa synapskonduktansen. Amplituden forsynapsernas konduktanser som anvandsges av tabell 1 med utgangspunkt franartikel [5]. Aven de referensvarden somanvants for att beskriva konduktansenstidsberoende hittas i tabell 2 och ar tagnaur denna artikel.

For att implementera modellen for enneuron i Brian satts tva ekvationer upp

10

1000 st4000 st

_ +_

+

PyramidalneuronerInterneuroner

++

800 st

Spiktåg

Figur 8: Natverket som simuleras bestar av800 inkommande exciterande spiktag, 1000 in-terneuroner och 4000 pyramidalneuroner. Deyttre exciterande spiktagen exciterar bada neu-rontyperna. Interneuronerna skickar inhiberan-de signaler (-) till sig sjalva och till pyramidal-neuronerna. Pyramidalneuronerna skickar ex-citerande signaler (+) till sig sjalva och inter-neuronerna. Varje neuron kopplar slumpmas-sigt till endast 20 % av natverket.

enligt (6), en ekvation for de inhiberandeoch en for de exciterande neuronerna. Detsom skiljer dessa at ar deras respektivemembrankonstant, τm. For att implemen-tera den presynaptiska aktionspotentialen,h0,kδ(t− τl), i Python anvands inte denna idifferentialekvationen explicit. Ett natverkav neuroner konstrueras i Python genomatt koppla ihop grupper av olika sortersneuroner. Detta astadkoms forst genomatt definiera ett objekt i Brian kallatNeuronGroup. Detta objekt innehalleralla de parametrar som behovs for attbeskriva neuronens avfyrningsbeteende.Parametrarna ar antal neuroner av respek-tive sort, vilken matematisk modell somska anvandas for att beskriva potentialen(6), troskelpotentialen som kravs for attneuronen ska avfyra, Vth, vad potentialenska aterstallas till efter en avfyrning, Vreset,

gmax [nS] Inter. Pyramidal.AMPA 0,3 0,19GABA 4,0 2,5AMPA∗ 0,325 0,25

Tabell 1: Tabell over de konduktanser, g, somanvants vid synapserna for olika signalsubstan-ser och receptorer pa mottagarneuroner. Sig-nalsubstansernas paverkan ar exciterande forAMPA-receptorer, respektive inhiberande forGABA-receptorer. AMPA∗ anger konduktan-sen for det yttre spiktaget

[ms] AMPA GABAτr 0,5 0,5τd 2,0 5,0τl 1,0 1,0

Tabell 2: Tabell over referensvarden pa desynaptiska tidskonstanterna. Dessa tidskon-stanter beskriver inte nodvandigtvis det dy-skinetiska tillstandet.

vilken spanning som membranpotentialenkonvergerar mot, Vr, samt aterhamt-ningstid efter avfyrning τrefr. Natverketssammansattning och de parametrar somsatts fixerade vid implementering ar tagnaur artikeln av Brunel [5] och ar definieradesom Vth = −52 mV, Vreset = −59 mV,Vr = −70 mV samt τrefr = 1 s.

For att modellera den presynaptiskaaktionspotentialen i ett natverk av neu-roner, anvands ett objekt i Brian kallatConnection som skapar kopplingar mellanneurongrupper som en kopplingsmatris.

Kopplingsmatrisens element ar endastnollskilda dar koppling mellan neuroneruppkommer och storleken pa dessa ar den

11

synaptiska vikten som ar olika beroendepa vilka typer av neuroner som kopplingensker mellan. Kopplingsmatrisen ger en bildav hur kopplingarna i det totala natverketser ut. Egenvardena for denna matrisger ett matt pa hur starkt den totalakopplingen i natverket ar och egenvektornbeskriver vilka neuroner som ar starkastkopplade.

I objektet Connection ska det angesvilken tillstandsvariabel som ska hojas hosden postsynaptiska gruppen och med vilkenvikt, h0 , samt fordrojningen τl och sanno-likheten for att koppling ska ske. Objektetgor att da en aktionspotential avfyras iden presynaptiska gruppen, sa kommervissa neuroner i mottagargruppen att fa ettvarde adderat till vald tillstandsvariabel.Genom att valja hjalpvariabeln h(t) somtillstandsvariabel fas addition av termenh0δ(t − τl) till differentialekvationen enligtneuronmodellen (6).

4.1.3 Forenklingar

Natverket antas endast besta av tva typerav neuroner, interneuroner och pyramidal-neuroner. Kopplingarna mellan neuronernaantas vara lika starka oberoende av var inatverket neuronerna befinner sig och varjeneuron antas ha lika stor sannolikhet attkoppla till alla andra i natverket.

Da NMDA-receptorn har en betydligtlangsammare verkan an AMPA-receptornantas verkan av NMDA vara forsumbar, daAMPA tas hansyn.[5] Detta gor att farretidkonstanter behover tas hansyn till vidsimuleringarna.

4.2 Datahantering

Den egenskap hos experimentella mat-ningar som rekonstrueras ar oscillationervid 80 Hz. Detta astadkoms genom attundersoka hur natverket avfyrar for olikasynapstidskonstanter. Avfyrandet hos en-skilda neuroner fas med hjalp av ett objekti Brian som kallas SpikeMonitor. Dettaobjekt haller reda pa nar varje avfyrningsker. Antal avfyrande neuroner per tidsstegtas fram med hjalp av ett annat objekti Brian kallat PopulationRateMonitor,som raknar totala antalet neuroner somavfyrar i ett litet tidsintervall kring varjetidpunkt vid simulering. Denna avfyrningfouriertransformeras diskret for att hittafrekvensspektrum for populationsaktivi-teten. For att se om en viss kombinationtidsparametrar ger upphov till oscillationertas avfyrningsfrekvens och dess frekvens-spektrum fram for den totala populationen.Detta gors aven for de exciterande re-spektive inhiberande grupperna, dar ocksaavfyrandet over tid for samtliga neuroner igruppen visualiseras i form av ett rasterdi-agram. Rasterdiagrammen visar avfyrandetfor varje neuron och ar viktig for att visa paatt avfyrningen ar sparse, enligt avsnitt 3.2.Den tydligaste frekvensen i frekvensspekt-rat tas fram, samt amplituden av dennarelativt medelamplituden for ett specifiktintervall. De kombinationer som ger enfrekvenstopp med hog relativ amplitud i ettintervall omkring 80 Hz sparas i en datafiloch undersoks darefter mer noggrant.

Varje simulering bestar av tva delar. Iden forsta delen tilldelas alla neuroner enslumpmassigt vald membranpotential mel-lan vilopotentialen och troskelpotentialen.

12

Varje simulering stabiliseras forst genomatt simulera ett natverk i 200 ms for attge rimliga startvarden pa synapsstrom-marna till neuronerna. Darefter simulerasnatverket i 1 s och all datainsamling sombeskrivs ovan sker. Denna simuleringstidger tillrackligt stor upplosning i frekvensfor att kunna karakterisera oscillationerna.

4.2.1 Korrelation

Ett alternativ for att pavisa oscillatio-ner ar att titta pa korrelationen mellanavfyrningen hos olika neuroner. For attfa en uppfattning om hur olika neuronerpaverkar varandra vid avfyrning undersokskorrelationen mellan olika neuroner iett sa kallat korrelogram, vilket visar engenomsnittlig aktivitet for olika tidpunkterfore och efter en avfyrning. For att fatillrackligt mycket data att analysera valjsatt titta pa neuroner som avfyrat fler an 10ganger under en simulering.

For att berakna korrelationen mellantva neuroner undersoks deras respektivespiktag. Genom att anvanda spiktagenfran SpikeMonitor som argument tillBrians funktion Correlogram beraknas ochvisualiseras korrelationen. For att se omdet finns ett tydligt monster mellan olikaneuroners avfyrning och periodisk aktivitettas korrelationen fram mellan nagra neu-roner tillhorande natverk med periodiskrespektive ickeperiodisk aktivitet. For enneuron undersoks dels korrelationen medsig sjalv, men ocksa hur korrelerad den armed en annan neuron som uppfyller sammakriterie for ett minsta antal avfyrningar.

4.2.2 Local Field Potential

Da studien fran Lund[1] tydligt visar pa attLFP kan oscillera vid 80 Hz for det dyskine-tiska tillstandet ar det intressant att jamfo-ra de experimentella resultaten genom attocksa berakna LFP for simuleringarna. En-ligt en studie[13] bor detta goras genom atttitta pa de inkommande synapsstrommar-na till neuronen. Om det finns en perio-dicitet i populationens avfyrning ska det-ta da ocksa synas i LFP genom att densvanger periodiskt med samma frekvens.Det ar framst exciterande pyramidalneuro-nerna som bidrar till LFP, och darfor tasden fram endast for den exciterande neu-rongruppen. LFP beraknas som summan avabsolutbeloppen av spanningsbidragen franinstrommarna enligt

∆VAMPA = gAMPAτmVm − VAMPA

Cm

∆VGABA = gGABAτmVm − VGABA

Cm

LFP = |∆VAMPA|+ |∆VGABA|.

5 Resultat

De resultat som har presenteras byg-ger framforallt pa neuronpopulationensaktivitet vid olika uppsattningar av sy-napstidskonstanter. Oscillationer i hurmanga neuroner som avfyrar vid varjetidpunkt kan ses i frekvensspektrat foraktiviteten och rasterdiagram over neuro-nernas avfyrning visar om oscillationer arsparse.

Manga olika parameterkonfigurationerger upphov till oscillationer, enstaka medfrekvensen nara 80 Hz. I detta avsnitt

13

redovisas ett urval av oscillationer somuppkommit med dessa parameterkonfigura-tioner. Oscillationsfrekvensens beroende avinkommande spiktags frekvens undersoksoch dessutom hur totala antalet neuroneroch antalet aktiva neruoner i populationerpaverkar frekvenstoppen.

Avsnittet behandlar ocksa hur en neu-ron korrelerar till sig sjalv respektive andraneuroner, vilket anvands for att beskrivaoscillationen pa neuronniva. Den teoretiskafasforsjkutningen for kopplingar mellanexciterande och inhiberande neuroner an-vands samtidigt for att fa en oversikt samtstudera hur resultatet stammer overensmed teorin for andra typer av natverk.

5.1 Oscillationer vid 80 Hz

Tidskonstanter som undersoks i narhetenav referensvarden i tabell 2 gav for mo-dellen flera oscillationer med frekvenseri intervallet 50-110 Hz. Amplituden pafrekvenstoppen for oscillation varierademycket mellan olika uppsattningar avparametrar. Oscillationsfrekvensen ochfrekvensens amplitud varierade dessutommellan olika simuleringar for samma upp-sattning. Den data som tagits fram gerett antal resultat for frekvenser omkring80 Hz och ett urval av de uppsattningar avtidskonstanter som visar detta resultat kanhittas i tabell 3.

AMPA GABAτr τd τl τr τd τl f ∆f

0,25 2 1 0,2 4 1 84, 5,10,5 2 1 0,5 4 0,8 82* 3,20,5 2 1 0,5 5 0,8 75* 5,40,5 2,5 1 0,5 5 1 75* 5,70,2 2 1 0,3 5 1 76* 4,40,15 2,5 1 0,5 5 1 78* 8,40.5 2 1 0,5 3,6 1 84 7,3

Tabell 3: Parametervarden som gett medelfre-kvens f och standardavvikelse ∆f . * indikeraren relativt lag amplitud pa frekvensen. Noteraatt inget enkelt samband mellan tidsparamet-rarna finns.

I figur 9 visas olika kombinationer avtidsparametrar som varierats och gettoscillationer omkring 80 Hz. I dessa resultatvar det en liten del av populationen somavfyrade mer frekvent och som stod formajoriteten av populationsaktiviteten.

1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8

1.6

1.8

2

Φ(80 Hz) AMPA

Φ(8

0 H

z) G

AB

A

Faser till oscillationer 75−85 Hz

1234567

Figur 9: Matningar som ger oscillation medfrekvenser i intervallet 77-83 Hz. Farg och formvisar vilker parameterkonfiguration fran tabell3 som visas och pa axlarna finnes fasforskjut-ningen for respektive signalsubstans. Forand-ringar i tidskonstanter paverkar respektive fas-forskjutning, men inget tydligt samband synsmellan nagon av faserna.

14

Narmare undersokningar av resultatenvisar att hur tydliga frekvenstopparnaar i det onskade intervallet varierar. Enav de uppsattningar som visar en tydligfrekvenstopp finns pa rad 7 i tabell 3. Somfigur 10 visar avfyrar populationen perio-diskt omkring 80 Hz for denna uppsattningtidskonstanter.

Figur 10: Den ovre bilden visar frekvensspekt-rat for neuronaktiviteten i natverket. Den tyd-ligaste frekvensen vid 87 Hz har en relativt hogamplitud och tyder pa periodisk avfyrning inatverket. Bilden i mitten visar en lag menperiodisk neuronaktivitet for natverket undersimuleringen. I den undre plotten visar ettrasterdiagram att oscillationen i avfyrningsfre-kvens ar sparse.

Ett frekvensspektra pa Local field potentialbekraftar resultatet da LFP svanger medsamma frekvens som populationen somavfyrar periodiskt i figur 11.

I de flesta fall skiljde sig simuleringar

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2tid [s]

2

4

6

8

10

12

14

16

18

[mV

]

0 200 400 600 800 1000Frekvens [Hz]

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Figur 11: Bilden visar LFP och dess frekvens-spektrum for 90 stycken av de 4000 exciteran-de neuronerna vid svangningar i populationensfrekvens vid 81 Hz. Notera att frekvenstoppenpa 81 Hz bibehalls men att bruset ar betydligtmindre. De 90 neuronerna ska forestalla en li-ten omgivning till en elektrod.

med samma parameterar endast nag-ra Hz, se figur 12, medan for enstakakombinationer av tidskonstanter, sa somsma τl for AMPA, varierade resultatetover hela intervallet 50-110 Hz se figur21. Histogrammet i figur 12 visar hurfrekvenstoppen varierar for en rad simule-ringar med samma parameterupsattning.Vantevardet for frekvenstoppen ar 84 Hzmed en standardavvikelse pa 7,3 Hz.

I tabell 4 visas hur manga av de inhi-berande och exciterande neuronerna somavfyrar mer an 10 ganger per simulering forett urval av parameteruppsattningar. Detkan ses att antalet inhiberande neuronerpaverkar frekvenstoppens lage och atttydligheten hos frekvenstoppen mojligenhar nagot att gora med hur stor andelinhiberande neuroner som avfyrar relativtantalet exciterande.

15

50 60 70 80 90 100 1100

1

2

3

4

5

f [Hz]

#

Figur 12: Histogrammet visar fordelning avfrekvenstoppar for 30 st simuleringar med enidentisk parameteruppsattning enligt rad 7 itabell 3. Frekvenstoppens vantevarde ar 84 Hzoch standardavvikelsen ar 7,3 Hz. Notera attfrekvensen varierar mellan simuleringar, menhaller sig inom ett intervall.

NI NENI

NEf [Hz] τtabell 3

153 600 0,255 84 7164 662 0,248 83 7140 625 0,224 76 7152 685 0,222 84 1104 582 0,179 75* 1128 618 0,207 77* 1141 576 0,245 74 1

Tabell 4: Tabell over neuronaktivitet. Siff-rorna visar hur manga inhiberande respektiveexciterande neuroner som avfyrar mer an 10ganger per simulering. Kolumnen τ visar vil-ken uppsattning tidsparametrar som aktivite-ten avser och anges med hjalp av radnummeri tabell 3. Otydliga frekvenstoppar markerasmed *. Se hur fa inhiberande neuroner ledertill lag frekvens.

Ickeperiodisk avfyrning Manga avsimuleringarna gav inte upphov till oscilla-tion. Exempel pa ett sadant resultat hittasi figur 13. Den tydligaste frekvensen vid105 Hz har en lag amplitud och har ingen

framtradande periodicitet i natverketsavfyrningar, vilket ocksa syns i rasterdia-grammet.

Figur 13: Bilden i mitten visar neuronaktivi-tet i natverket och den oversta bilden visar dessfrekvensspektra. Notera att frekvenstoppen vid105 Hz har en lag amplitud och natverkets av-fyrningar har ingen framtradande periodicitet.Rasterdiagrammet bekraftar avsaknaden i pe-riodicitet.

16

5.2 Korrelation

Enligt avsnitt 4.2.1 beraknas korrelationenmellan neuroner for att se hur avfyrningsbe-teendet hos en neuron kan paverka en an-nan vid periodisk respektive ickeperiodiskaktivitet. I figur 14 ses korrelationen mel-lan tva neuroner i ett natverk som vid si-muleringen gav det oscillerande resultatetenligt figur 10. I korrelogrammet visar denbla kurvan hur en neuron ar korrelerad medsig sjalv. Vid tiden t = 0 i korrelogrammetavfyrar neuronen vilket tydligt ses i figu-ren da sannolikheten att neuronen avfyrarar 1 vid denna tidpunkt. Ovriga toppar ikorrelogrammet har ungefar samma ampli-tud och en nast intill konstant periodtid pa11-13 ms, vilket ger en frekvens pa ungefar80 Hz. Korrelationens periodicitet ger neu-ronens avfyrningsmonster som foljd av denforsta avfyrningen. Da en avfyrning sker sakommer sannolikheteten oka for en ny av-fyrning en periodtid senare. Den maxima-la sannolikheten for en avfyrning ar ocksadensamma for dessa tider relativt forsta av-fyrningen. Detta beteende ar karakteristisktfor neuroner som avfyrar sparse. Den svar-ta kurvan visar en tydlig korrelation mellande tva neuronerna. Topparna i korrelogram-met sammanfaller aven val med sjalvkorre-lationen for den avfyrande neuronen. Detkarakteristiska beteendet for att natveketavfyrar sparse ar samma sorts korrelationmellan neuroner, vilket kan ses i korrelatio-nen mellan neuronerna. Korrelogrammet ifigur 15 ar beraknat vid samma simuleringsom figur 13 och uppvisar inte nagon tydligoscillationsfrekvens. Varken sjalvkorrelatio-nen eller korrelationen uppvisar nagot tyd-ligt avfyrningsmonster.

Figur 14: Figuren visar sjalvkorrelationen(bla) for en neuron samt korrelationen (svart)mellan neuronen och en annan neuron dar ba-da avfyrar fler an 10 ganger per simulering.12.5 ms efter en avfyrning okar sannolikhetenfor en annan avfyrning. De bada neuroner-na avfyrar synkroniserat da kurvornas topparsammanfaller.

Figur 15: Figuren visar sjalvkorrelationen(bla) och korrelationen (svart) mellan tva neu-roner som bada avfyrar mer an 10 ganger persimulering. Varken sjalvkorrelationen eller kor-relationen uppvisar nagot tydligt avfyrnings-monster, utan avfyrningen sker vid helt slump-massiga tider.

17

5.3 Frekvensens beroende paenskilda parametrar

Da tidsparametrarna ar det som varierasfor att hitta oscillation, ar det av intresseatt se hur dessa enskilt paverkar resultatet.Pa grund av att kopplingarna mellan neu-rongrupper i natverket sker slumpmassigtvarierar resutatet mellan simuleringar.Darfor beraknas ett medelvarde av fre-kvenstoppen for ett antal simuleringar.Tidkonstanternas paverkan askadliggorssedan grafiskt tillsammans med standar-davvikelsen i ett diagram enligt figur 16.

Figuren, 16, visar hur variationen avenskilda tidskonstanter for de inhiberandeoch de exciterande synapserna kan pa-verka oscillationsfrekvensen. Intervalletfor tidskontanterna begransas till ettomrade omkring en paramteruppsattningsom ger oscillation vid 80 Hz i tabell 3. Ifiguren markerar punkterna medelvardetav frekvenstopparna och staplarna standar-davvikelsen beraknat for tio simuleringar.

Andring av tidskonstanter i detta in-tervall visar en del samband gallande hurfrekvenstoppen paverkas av tidskonstanter-na. Generellt visar figur 16 att en okningav tidskonstanterna for GABA har enavtagande effekt pa frekvensen for allatidsparametrar, medan tidskonstanternafor AMPA inte visar pa nagon allmantrend. Genom att separat jamfora debada synapstypernas tidsparametrar sesocksa att trenden av GABA-parametrarnaseffekt pa frekvensen skiljer sig mot AMPA-parametrarnas.

Tidskonstanten τl for GABA visar pa

0 0.5 1 1.5 240

50

60

70

80

Fre

kven

s [H

z]

τl

AMPA

0 0.5 1 1.5 250

60

70

80

90

Fre

kven

s [H

z]

τl

GABA

0 0.5 1 1.555

60

65

70

75

80

85

Fre

kven

s [H

z]τ

r

AMPA

0 0.5 1 1.555

60

65

70

75

80

85

Fre

kven

s [H

z]

τr

GABA

0 1 2 3 450

55

60

65

70

75

80

85

90

95

Fre

kven

s [H

z]

τd

AMPA

2.5 3 3.5 4 4.5 560

65

70

75

80

85

90

95

100

105

Fre

kven

s [H

z]τ

d

GABA

Figur 16: Figurerna visar medelvardet ochstandardavvikelsen over 10 simuleringar narrespektive tidsparameter varieras kring var-den som ger en tydlig oscillation. Generellt gerstorre varden pa tidsparametrarna for AMPA-och GABA-synapserna en stigande respektiveavtagande trend. Ovriga parametrar som an-vands ar samma som i tabell 3

.

en tydligt avtagande trend da τl okar,medan motsvarande varden for AMPAuppvisar en stigande, men mindre tydligtrend. Standardavvikelsen for AMPA-parametrarna ar stor for τl=0,5, vilket kanforklaras genom att systemet upptraderinstabilt for sma varden pa denna para-meter, vilket kan ses i figur 21. Okning

18

av τr ger en avtagande trend for badeGABA- och AMPA-parametrarna, menhar en nagot snabbare avtagande forGABA-parametrarna. En avtagande trendses aven for GABA da τd okar, till skillnadfran AMPA som visar en stigande trend fordenna tidskonstant.

Om τl,AMPA ar lag kommer alla neuro-ner avfyra mer an 10 ganger per simuleringistallet for att ungefar var tionde gor det.Om τl,GABA ar lag kommer istallet farreneuroner avvfyra och det blir ingen oscilla-tion. Laga τl gor alltsa att signalsubstansenpaverkar systemet mer. En minskning avτl,GABA samtidigt som τl,AMPA okar, gerdaremot att farre neuroner avfyrar ochatt natverket blir mindre synkroniseratmed frekvenstoppen forskjuten mot hogrefrekvenser.

5.3.1 Populationsstorlek och stimu-lans

Da populationssammansattning och andrakonstanter ar fixerade vid simuleringarnaar det av intresse att se hur resultatet serut om exempelvis sammansattningen ochden inkommande stimulansens frekvensandras. Da den inkommande stimulansensfrekvens minskar till 5 kHz sjunker avfyr-ningsfrekvensen hos populationen nagotrelativt da frekvensen ar 7 kHz vilket kanses i figur 17a. Om stimulansen har enfrekvens lagre an 1 kHz uppkommer intenagra tydliga toppar och da den ar mindrean 500 Hz avfyrar inte populationen overhuvudtaget.

Figur 17b visar hur antalet neuronerpaverkar frekvenstoppen. Da neuronan-

(a) Frekvensspektrat for olika frekvenser pa deyttre spiktagen. Notera hur frekvenstoppen en-dast forskjuts lite men att amplituden istalletandras markant gor olika yttre stimulans.

0 200 400 600 800 1000Frekvens

0

10

20

30

40

50Avfyrningsfrekvens

5002500500010000

(b) Frekvensspektrum for neuronpopulationmed olika storlek. Proportionerna mellan neu-rontyper och kopplingsandel ar samma men dettotala antalet varieras. Farre an 5000 neuro-ner ger for lite avfyrningar for oscillation. Fleran 10 000 neuroner ger lagre amplitud pa fre-kvenstoppen.

talet andras relativt ett natverk av 5000neuroner, men proportionerna mellaninhiberande och exciterande neuroner inatverket halls konstant forflyttas fre-kvenstoppen nagot, men uppkommer

19

fortfarande i samma frekvensintervall. Omdet totala neuronantalet i populationenhalveras, sjunker dock amplituden padenna topp. Detta samband syns avenda neuronantalet fordubblas. Om dettotala neuronantalet minskar ytterligareforsvinner de tydliga topparna och mankan dra slutsatsen att for att tydlig perio-dicitet alls ska uppkomma kravs ett minstaneuronantal.

Da forhallandet mellan antalet excita-toriska och inhibitoriska neuroner andraskommer frekvenstoppen forsvinna. Dettagaller aven da antalet neuroner i popula-tionen okar och resultatet visar tydligt hurstor inverkan sammansattningen i natvekethar for att oscillation ska uppkomma.

5.4 Samband mellan fasfor-skjutning och frekvens

For att samtidigt kunna presentera huroscillationsfrekvensen andras for de un-dersokta kombinationerna av de sextidskonstanterna anvands sambanden forfasforskjutningen enligt avnitt 3.5.

I figur 18 nedan visas hur frekvenstop-pen paverkar fasforskjutningen ΦGABA ochΦAMPA i ett intervall mellan 50-110 Hz. Var-je punkt motsvarar medelvardet av fasernafor punkter i ett 10 Hz brett intervall. Omtidskonstanterna for en synaps andras vidsimulering kommer fasforskjutningen di-rekt att paverkas. Detta gor att frekvensenandras, vilket i sin tur paverkar den andrafasforskjutningen enligt ekvation (2) uravsnitt 3.5. Figuren 18 visar att frekvensenoch fasforskjutningarna ΦGABA och ΦAMPA

relaterar till varandra pa olika satt inomintervallet som undersoks. Da frekvensenokar visar bilden att bade ΦAMPA ochΦGABA okar. Detta ger en indikation pa attGABA-parametrarna skulle kunna styra ivilket intervall frekvenstoppen uppkommer.

1.6 1.7 1.8 1.9 2 2.1 2.2 2.3 2.40.9

1

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

1.7

1.8

ΦAMPA

ΦG

AB

A

50−60 Hz60−70 Hz70−80 Hz80−90 Hz90−100 Hz100−110 Hz

ΦAMPA+ΦGABA=π

Figur 18: Fasforskjutningarna for respektivesynapstyp som funktion av frekvensen. Varjepunkt visar medelvardet av faserna for oscil-lationer med frekvenser i 10 Hz-intervall ochden streckade roda linjen visar fasekvationenΦGABA+ΦAMPA = π. Notera hur okad frekvensmedfor storre faser och hur faserna har unge-far samma storleksordning som fassumman fornatverk med endast kopplingar mellan exite-rande och inhiberande neuroner.

Enligt sambandet (3) i avsnitt 3.5 skasumman av fasforskjutningarna, ΦAMPA

och ΦGABA, vara π for att oscillation skauppkomma. Detta samband galler inte detnatverk som simulerats vilket kan ses i figur19 dar summan av faserna inte generelltar π. Trots att detta samband inte gallerfor natverket som simulerats, uppkommerfrekvenstoppar inom samma frekvensin-tervall som sambandet for undersokta

20

2 3 pi 440

50

60

70

80

90

100

110

120

Fas

f [H

z]

Figur 19: Frekvensen ar linjart korrelerad motfasen. Fasen ar inte konstant π (lodrat linje)som det teoretiska sambandet for natverk medkopplingar mellan exciterande och inhiberandeneuroner forutsager (3).

parameteruppsattningar. Skillnaden mellandet simulerade natverket och natverketsom sambandet galler for ar att det simule-rade natverket aven innehaller kopplingarmellan samma typ av neurongrupper. Dafigurerna 19 och 18 visar simuleringarmed hogre frekvens och storre fas vilketligger narmare det teoretiska sambandetΦGABA = π i stycket 3.5 for natverk medbara inhiberande till inhiberande koppling-ar. Den linjara korrelationen mellan fas ochfrekvens ar konsekvent med en overgangfran exciterande-inhiberande natverk tillinhiberande-inhiberande-natverk.

6 Diskussion

De uppsattningar tidskonstanter sompresenterats i resultatavsnittet 5.1 gerett par tydliga frekvenstoppar vid 80 Hz.Resultaten ger varden pa tidskonstanternafor exciterande och inhiberande synapser,vilket saledes skulle kunna ge battre for-

staelse for de olika synapsernas dynamik idet dyskinetiska tillstandet. Ett varde pa τlger exempelvis hur lang fordrojningen ar idenna synaps och genom att jamfora dennafordrojning med fysiologiska egenskaper hossynapsen kan en indikation fas for vilkenegenskap hos synapsen som kan ge upphovtill oscillation i det aktuella frekvensom-radet. Detsamma galler aven for τd och τrsom ar relaterade till hur lang tid neuro-transmittorn tar att binda till och frigorasig fran receptorn. Fysiologiska egenskapersom skulle kunna bidra till okad fordrojningeller paverka dynamiken i receptorn foren synaps skulle darefter kunna undersokas.

I resultatavsnittet beskrivs att laga τlkommer att ge stora variationer i beteendethos neuronnatverket. Vissa av dessa vari-ationer skulle kunna forklaras genom attreflektera over tidskonstanternas faktiskabetydelse. Om summan av stigtiden ochfalltiden ar kortare an fordrojningen forsvaret hos en synaps, kommer avfyrning-arna kunna overlappa varandra och enupplagring fas i potentialen. Detta skullekunna forklara varfor en liten fordrojningi svaret hos AMPA-synapsen resulterade iatt alla neuroner i natverket avfyrar, vilketinte kan anses vara ett helt realistisktbeteende. Detta skulle i princip innebaraatt verkan av de inhiberande neuronernai natverket okar medan de exciterandeneuronernas verkan minskar, vilket da ledertill att hela natverket far ett beteende somskulle kunna liknas mer vid ett natverkav endast inhiberande neuroner. Liknandeeffekt pa overlappet mellan avfyrningarnaborde i teorin darmed ses aven for falltidenoch stigtiden. Forhallandet mellan detinhiberande och exciterande overlappet,

21

skulle darav vara en viktig faktor foroscillation i natverket.

Forhallandet beror av alla sex tidskonstan-ter, vilket kan ges som en delforklaring tillatt de kombinationer som gett upphov tilloscillationer vid 80 Hz ar svara att hitta.En ytterligare svarighet i rekonstruktio-nen ar att veta vilka kombinationer somfaktiskt ar biologiskt applicerbara och enbattre forstaelse for systemet skulle darforunderlatta.

I resultatavsnittet visades att natver-kets storlek paverkar frekvenstoppensamplitud. For bade ett storre och ettmindre natverk minskade periodiciteten ijamforelse med natverket av 5000 neuroner.Orsaken till detta ar nagot oklar, men detskulle kunna ha att gora med antaletkopplingar fran inkommande stimulansoch de olika egenskaperna hos respektiveneurongrupp. Da antalet kopplingar franinkommande stimulans halls konstantandras andelen stimulerade neuroner dapopulationsstorleken andras. Hur storandel av neuronerna i natverket som farstimulans skulle darmed kunna ge en vissforklaring till varfor amplituden sjunker,da andelen avfyrande neuroner i helanatverket minskar. Att periodiciteten ocksasjonk da neuronantalet minskade gjordeistallet att andelen stimulerade neuronerokade vilket gor att samma forklaringinte kan anvandas. I en halften sa storneuronpopulation blir forhallandet mellanantalet kopplingar in till natverket ochantalet neuroner i populationen storre.Detta innebar att for fallet med halftens sastor population bor det vara nagot annatsom ger forklaringen. Da synapskonduktan-

sen ar hogre och membrantidskonstantenlagre for inhiberande neuroner var verkanstorre av de inhiberande neuronerna anav de exciterande. Att mindre periodicitetuppkom i natverket skulle darmed delviskunna forklaras genom att verkan av deinhiberande neuronerna var mer pataglig.

Alla neuroner avfyrar inte lika mycketoch proportionerna mellan aktiva inhi-berande och exciterande neuroner verkarkunna paverka resultatet pa samma sattsom att andra proportioner i natverketsstorlek. Skillnader i antal avfyrningar kanbero pa att tidskontanterna for recep-torerna paverkar signalernas styrka. Ensadan paverkan skulle kunna forklara vadfigurerna 18 och 19 visar. Om de inhibe-rande neuronerna avfyrar mer far de storrerelativ paverkan for natverkets aktivitet.Detta kan forklara varfor lagre frekvenserungefar uppfyller ΦAMPA + ΦGABA = π

for exciterande till inhiberande kopplingaroch vice versa, medan hogre frekvenseruppfyller ΦGABA = π for inhiberandetill inhiberande kopplingar. De hogrefrekvenserna skulle kunna forklaras av attantal avfyrande neuroner var storre forinhiberande neuroner relativt de exciteran-de. Det linjara sambandet mellan fas ochfrekvens skulle darmed kunna uppkommafran att natverket kontinuerligt kan ga franett natverk med mer kopplingar mellanexciterande och inhiberande till ett natverkav mer inhiberande kopplingar.

En viktig faktor i resultatet ar att detfinns variationer mellan simuleringarna ochvissa konfigurationer gav storre variationeran andra. Den mest betydande orsakentill dessa variationer ar den stokastiska

22

egenskap som finns i natverket och spe-cifikt i kopplingarna mellan neuronerna.Natverket kan anses representera endasten liten del av de manga neuroner somfinns i hjarnan och da det inte direkt garatt urskilja varfor nagra av dessa neuronerskulle koppla mer till nagra specifika andra,valdes att gora slumpmassiga kopplingarmellan neuronerna i natverket, for attsimulera ett mer godtyckligt natverk.Natverkets stokastiska egenskap uttrycktesgenom att kopplingarna mellan neuron-grupperna skedde med en viss sannolikhet.Detta innebar att kopplingsmatrisen valdesut slumpmassigt vid varje simulering,vilket gjorde att oscillationsfrekvensen ochsynkroniseringen i natverket paverkades.For att bilda sig en uppfattning om var-for kopplingarna paverkar resultatet kankopplingsmatrisen undersokas. Pa grundav troskelbeteendet hos det simuleradesystemet av LIF-neuroner ar systemetinte linjart, men det kan anda antas attegenvardena till kopplingsmatrisen haren liknande paverkan som for ett linjartsystem. Genom att titta pa egenvardenoch egenvektorer till matrisen kan dettasedan relateras till frekvensen och vilkaneuroner i natverket som avfyrar mest.Antal avfyrningar verkade ha stor betydel-se for oscillationsfrekvensen och de olikakopplingarnas inverkan pa systemet ochskulle darmed gora att tidskonstanternaspaverkan pa frekvensen blir komplicerad.

Det ar svart att forsta enskilda neuro-ners roll i ett natverk, framst i verklighetenmen aven i simuleringar. Ett forsok att faen battre forstaelse for detta var att ta framkorrelationen mellan tva neuroner, men pagrund av slumpmassigheten i kopplingarna

gick det inte att saga nagot direkt om deenskilda neuronernas roll i natverket. Enmer kontrollerad kopplingsmatris skullege en battre forstaelse for om neuronernakopplar direkt till varandra eller om deavfyrar indirekt synkroniserat pa grund avstimulans fran andra neuroner.

Eftersom natverksdynamiken var saslumpmassig behovdes statistik fran mangasimuleringar for att analysera datan pa ettkorrekt satt. Varje simulering tog dock langtid och det var manga tidskonstanter ochkombinationer som varierades. En avvag-ning var darfor tvungen att goras mellanatt testa manga parametervariationer ochfa fram statistiskt tydliga resultat. Flerkombinationer av tidsparametrar skullekunna hittas genom att under hela simule-ringsprocessen ta fram statistiska matt forett storre antal simuleringar. Detta skulleformodligen gjort det enklare att hittarelevanta parameterkombinationer, menda simuleringarna som namnts tog langtid och forstaelsen for systemet var nagotbristfallig kravdes istallet enskilda simule-ringar for att fa en tydligare uppfattningav systemets beteende.

6.1 Fortsatta studier

Da forstaelsen for systemet som simule-rades var begransad baserades natverketsegenskaper pa varden som presenterats iartikeln av Brunel [5]. Vid fortsatta studierskulle detta kunna undersokas narmare dadet kan finnas andra parametrar som ar avintresse vid sjukdomstillstandet.

Det var som tidigare namnt svart atthitta tydliga frekvenstoppar i den data som

23

togs fram. Genom att undersoka fasfor-skjutningen och ta fram nya matematiskauttryck for detta skulle eventuellt flerkombinationer av tidsparametrar kunnatas fram for frekvenstoppar i aktuelltfrekvensintervall. Da det varierade hurtydliga frekvenstopparna var vid simule-ringarna skulle amplituden pa dessa kunnaundersokas pa ett mer systematiskt sattfor att eventuellt ta fram ett matematisktsamband for amplitudens betydelse. Kopp-lingsmatrisens betydelse for aktivitetenskulle ocksa kunna undersokas vidare ge-nom att exempelvis berakna egenvardernatill matrisen for att studera om de harnagot samband med frekvensen. Genomatt utveckla metoden pa dessa satt skulledet formodligen blir lattare att hitta flerkombinationer av tidskonstanter som paett tydligt satt rekonstruerar aktivitetenvid 80 Hz.

Leaky integrate and fire-modellen aren mycket forenklad modell och ger inteden mest realistiska beskrivningen av mem-branpotentialen, men den ar tillracklig foratt beskriva det karakteristiska forloppethos en avfyrande neuron. Det finns merkomplicerade modeller som ger en merverklighetstrogen beskrivning, men dessakraver ocksa fler parametrar vilket kangora modellen mindre overskadlig.

6.2 Slutsats

Projektet behandlar ett komplicerat amneoch pa grund av systemets komplexi-tet ar resultaten svara att satta i sittsammanhang. Syftet var att hitta oscil-lationer i avfyrningsfrekvens vid 80 Hzfor att rekonstruera aktivitet observerad

vid dyskinesi.[1] Detta syfte uppnaddes,men det aterstar att se om resultatet arbiologiskt applicerbart.

Under projektets gang har bilden for-tydligats om hur systemets olika delarrelaterar till varandra och hur de bidrartill uppkomsten av oscillation i natverkav neuroner. Slutsatsen ar att de olikadelarna inte gar att separera, da de arstarkt beroende av varandra. Tidskonstan-terna som undersokts paverkar beteendethos neuronnatverket pa flera olika sattoch det ar darfor mycket svart att goranagra direkta analyser av deras respektiveinverkan pa oscillationerna som hittats.

24

A Resultat

40 50 60 70 80 90 100 110 12040

50

60

70

80

90

100

110

120

f [Hz] E−I fasvilkor

f [H

z] R

esul

tat

Figur 20: Uppmatt frekvens mot fre-kvens som uppfyller fasvilkoret for excitation-inhibitionsloopar. Frekvnserna har sammastorleksordningen med det finns inget linjartsamband.

0240 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6

50

60

70

80

90

100

110

τl [ms]τr [ms]

f [H

z]

Figur 21: Frekvens som funktion av τl AMPAfor flera olika τr AMPA. For sma varden pa τlAMPA blir frekvensen kaotisk.

25

Referenser

[1] Halje P, Tamte M, Richter U, Mo-hammed M, Cenci MA, Petersson PLevodopa-Induced Dyskinesia Is StronglyAssociated with Resonant Cortical Oscil-lations The Journal of Neuroscience,2012; Volym 32: s. 16541–16551

[2] The Human Brain Project The HumanBrain Project - A Report to the EuropeanCommission. Lausanne: The HBP-PSConsortium,; 2012 april. 107 s.https://www.humanbrainproject.

eu/documents/10180/17648/

TheHBPReport_LR.pdf/

18e5747e-10af-4bec-9806-d03aead57655

[3] Rang H P, Dale M M. Pharmacology 7.uppl. Elsevier Inc. 2012 s. 463-466

[4] Davie C. A. A review of Parkinson’sdisease. British Medical Bulletin, 2008;86(1), s. 109-127.http://bmb.oxfordjournals.org/

content/86/1/109.long

[5] Brunel N, Wang XJ Synaptic Dynamicsand Excitation-Inhibition Balance Oscil-lations With Irregular Neural Dischar-ges? I. What Determines the Frequencyof Fast Network. Journal of Neurophysi-ol 2003; volym 90: s.415-430

[6] Drachman D. Do we have brain to spa-re?. Neurology volym 64 ; 2004.

[7] Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M,Roberts K, Walter P Molecular Biolo-gy of The Cell 5. uppl. Garland science,Taylor & Francis Group, LLC, 2008

[8] Reike F, Warland D, de Ruyter von Ste-veninck R, Bialek W Spikes - The neuralcode Massetuchets: MIT press; 1999. Ka-pitel 1, Introduction; s.1-18

[9] Bialek W Biophysics - searching forprinciples. Princton university press;2012.

[10] Reike F, Warland D, de Ruyter vonSteveninck R, Bialek W Spikes - The neu-ral code Massetuchets: MIT press; 1999.

[11] Tuckwell H Introduction to Theoreti-cal Neurobiology. Cambridge UnivertsityPress; 1988.

[12] Roth A, van Rossum M. kap 6 Mode-ling Synapses. I: de Schutter E, Redak-tor. Computational Modeling Methods forNeuroscientists. MIT press; 2010.

[13] Mazzoni A, Panzeri S, Logothetis NK,Brunel N Encoding of Naturalistic Sti-muli by Local Field Potential Spectra inNetworks of Excitatory and InhibitoryNeurons s. PLoS Compututational Bio-logy 2008; 4(12)

[14] Rade L, Westergren B. MathematicsHandbook : for Science and Engineering.5. uppl. Lund: Studentlitteratur; 2003

26