НЕКОММЕРЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ «АССОЦИАЦИЯ МОСКОВСКИХ ВУЗОВ»

РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

НАУЧНО-ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА: СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Москва 2011 г.

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение…………………………………………………………………3 стр.

Патогенез бронхиальной астмы……………………………………….7 стр.

Факторы, влияющие на развитие бронхиальной астмы…………...30 стр.

Терапия бронхиальной астмы………………………………………..36 стр.

Экономические и социальные аспекты………………………………52 стр.

Профилактика бронхиальной астмы……………………………….. 57 стр.

Терапия обострений бронхиальной астмы………………………… 78 стр.

Показания к использованию небулайзеров при астме………….… 87 стр.

Неотложная терапия тяжелой бронхиальной астмы у детей……… 109 стр.

Бронхиальная астма и вакцинация…………………………………. 117 стр.

Литература…………………………………………………………… 123 стр.

3

Введение

Бронхиальная астма – это заболевание, в основе которого лежит

хроническое воспаление дыхательных путей, сопровождающееся бронхиальной

обструкцией, обратимой путем применения лекарственных средств, а также

гиперчувствительностью дыхательных путей. Эта патология человека является

проблемой мирового масштаба, охватившей все континенты. От этого

серьезного заболевания, которое может быть достаточно тяжелым, а иногда

смертельным, страдают люди всех возрастов во всех странах мира.

Эпидемиология бронхиальной астмы

Бронхиальная астма является одним из самых распространенных

хронических заболеваний, и частота ее продолжает расти. Резкий рост

заболеваемости наблюдался во II половине ХХ века, когда произошло 7-10 -

кратное увеличение ее распространенности. За последние 15-20 лет

заболеваемость бронхиальной астмой среди населения Российской Федерации

выросла более чем в 3 раза и составила 902,8 на 100000 населения (2007 г.), при

диапазоне показателей от 98,7 на 100000 населения (Чеченская республика) до

1444,5 (Ярославская область), что обусловлено различными климато-

географическими и социально-экономическими условиями внешней среды. По

статистическим данным Министерства здравоохранения РФ число больных

бронхиальной астмой ежегодно увеличивается в среднем на 7%.

Количество официально зарегистрированных больных бронхиальной

астмой на территории Российской Федерации составляет 1283921 (2007 г.) или

0,9%. Однако эти показатели не отражают истинного уровня

распространенности данной патологии в России, так как статистическая оценка

заболеваемости базируется на показателях, определенных на основе

обращаемости населения за медицинской помощью.

Эпидемиологическая оценка распространенности бронхиальной астмы,

основанная на стандартизированных методах изучения по данным экспертов

Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) свидетельствует о более

высоком уровне заболеваемости в различных регионах мира: от 1 до 18%, в том

4

числе, в США – 4,0 %, в Испании – 5,7%, Австрии – 5,8%, Бельгии – 6,0%,

Канаде – 14,1%, Австралии – 14,7%, Великобритании – 18,4%. Различия в

частоте заболевания между различными странами достигают 7-11 - кратных

значений. При этом динамика распространенности бронхиальной астмы в

разных странах имеет различные тенденции: в некоторых странах продолжает

увеличиваться, в других рост стабилизировался, в третьих – наблюдается

снижение уровней заболеваемости.

Данные распространенности астмы у детей схожи с таковыми во взрослой

популяции. Так на протяжении последних лет болезни органов дыхания в

детском возрасте стабильно занимают первое место в структуре заболеваемости

в РФ и составляют почти 60% у детей и 50% у подростков (Зелинская Д.И.,

Вельтищев Ю.Е., 1995 г.).

В последние 3-4 десятилетия по данным официальной статистики в

детской популяции по распространенности и темпам роста лидирует

бронхиальная астма (Мизерницкий Ю.Л., 1992 г.). Эпидемиологические

исследования свидетельствуют о том, что от 4 до 8% людей страдают данным

заболеванием. У детей этот процент повышается до 5-10% (Балаболкин И.И.,

Каганов С.Ю., 1997 г.), при этом болезнь учитывается у 1 из 4-5 больных

(Чучалин А.Г., 2001 г.).

В 80% случаев бронхиальная астма у детей формируется в раннем

возрасте, причем нередко уже на первом году жизни (Мизерницкий Ю.Л., 1991

г.). Длительное время, скрываясь за диагнозами: обструктивный синдром,

астматический бронхит и т.д., заболевание своевременно не распознается.

Только среди часто болеющих детей 20-40% страдают бронхиальной астмой

(Мизерницкий Ю.Л., 1992 г., Огородова Л.М., 2001 г.).

Несоответствие данных официальной медицинской статистики с

общемировыми стандартами распространенности бронхиальной астмы

обусловлено низким уровнем выявляемости в учреждениях здравоохранения

заболевания с легким течением и постановкой на учет преимущественно

больных с тяжелой инвалидизирующей формой болезни по причине позднего,

5

несвоевременного обращения за медицинской помощью, либо вследствие

проблем диагностики методического характера. Одной из причин

гиподиагностики является недооценка легких и редких эпизодов заболевания,

что приводит к поздней диагностике, когда имеет место уже среднетяжелая или

тяжелая степень болезни. Это заключение подтверждается статистическим

анализом распределения больных по степени тяжести: если при

эпидемиологическом скрининге в структуре больных бронхиальной астмой

преобладают больные с легкой степенью тяжести (78,6%), то среди пациентов,

состоящих на учете в лечебно-профилактических учреждениях – большую часть

(90,2%) составляют больные со средним и тяжелым течением заболевания.

Критерии тяжести функциональных нарушений при бронхиальной астме

базируются на данных спирограмм (легкая степень обструкции: ОФВ1>70% от

должного объема, средняя степень: ОФВ1=50-69%, тяжелая степень:

ОФВ1≤50%), которые в амбулаторно-поликлинических условиях используются

редко (отсутствие соответствующего оборудования и подготовленных

специалистов). Истинную распространенность бронхиальной астмы позволяют

оценить эпидемиологические исследования, проводимые по унифицированной

методологии, основанной на рекомендациях Европейского респираторного

общества и ВОЗ. Наиболее надежные и сравнимые данные по

распространенности симптомов бронхиальной астмы во многих странах мира за

последние годы были получены в связи с внедрением программ ISAAC

(International Study of Asthma and Allergy in Childhood).

Данные о распространенности бронхиальной астмы в России, полученные

с использованием программы ISAAC, на порядок отличаются от официальной

статистики и приближаются как в отношении распространенности симптомов

астмы, так и в оценке структуры болезни по тяжести, к полученным в других

странах: эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о

том, что бронхиальной астмой страдают от 4 до 8% населения России; в детской

популяции этот показатель повышается до 5-10%, во взрослой – находится в

пределах 5%. Основываясь на этих наиболее доверительных данных, можно

6

утверждать, что проблема бронхиальной астмы для России так же актуальна, как

и в других странах мира, а общее число больных бронхиальной астмой в стране

приближается к 7 млн. человек, из числа которых около 1 млн. больных имеют

тяжелую форму заболевания (в официальную статистику в первую очередь

поступают сведения о тяжелых больных, которые неоднократно вызывают

скорую помощь и по несколько раз в год проходят длительные курсы

стационарного лечения) (Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Шмелев Е.И., 2005).

Однако научно обоснованные и стандартизованные эпидемиологические

исследования в России имеют локальный, периодический характер и не

охватывают всю популяцию.

Во многих странах, включая и Россию, частота симптомов текущей

бронхиальной астмы в 1,5-6 раз выше, чем «когда-либо диагностируемая астма»,

что свидетельствует о гиподиагностике заболевания, особенно на ранних

стадиях его развития (понятие «текущая» или «имеющаяся» астма предполагает

наличие комплекса симптомов болезни, ассоциированного с

гиперреактивностью дыхательных путей, выявленных с помощью специальных

проб). Это подтверждает и то обстоятельство, что почти в половине случаев

(48%) диагноз бронхиальной астмы при эпидемиологическом исследовании

определяется впервые, а у 3 из 5 больных диагноз установлен на поздних

стадиях развития болезни.

Распространение основных симптомов бронхиальной астмы по данным

эпидемиологических исследований в России составляет от 5,6% до 7,3%, что

согласуется с международными данными. Знание распространенности

заболевания среди популяции позволяет определить потребность в медицинских

ресурсах, рационально планировать использование лекарственных средств,

провести экономическое обоснование затрат.

Проблемы с диагностикой приводят к отсутствию или позднему началу

лечебных и профилактических мероприятий (неадекватная диагностика ведет к

неадекватному лечению). Плохая первичная диагностика заболевания

обусловлена недостаточной осведомленностью врачей первичного звена

7

здравоохранения о критериях диагностики и стандартах лечения, недостаточной

материально-технической базой ЛПУ. В этой связи рекомендации ВОЗ

предусматривают исследование функции внешнего дыхания как наиболее

прогностически значимого критерия выявления скрытой или начинающей

манифестировать астмы, аллергологическое обследование на атопию (61,1-90,5%

больных бронхиальной астмой имеют положительный тест на повышенный

уровень специфического иммуноглобулина E (IgE), внедрение диагностических

алгоритмов для своевременного выявления заболевания в практику участкового

врача.

Бронхиальная астма принадлежит к числу распространенных

аллергических заболеваний и может развиваться в любом возрасте, однако почти

у половины больных она начинается в детском возрасте и еще у 30% – в возрасте

до 40 лет. По данным современных эпидемиологических исследований

распространенность болезни среди детей и подростков в городах Новосибирск и

Москва превысила 9%. Чаще бронхиальной астмой болеют лица женского пола.

Патогенез бронхиальной астмы

На протяжении двух последних десятилетий были сделаны научные

открытия, которые расширили представления о патогенезе бронхиальной астмы

Бронхиальная астма, как известно, характеризуется наличием двух

основных патогенетических составляющих — это персистирующее хроническое

воспаление в бронхах и бронхиальная гиперреактивность (БГР) к различным

неспецифическим триггерам.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ:

• Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание

респираторного тракта, протекающее с рецидивирующими обострениями.

• Хроническое воспаление дыхательных путей неизменно связано с

повреждением и восстановлением бронхиального эпителия, что приводит к

8

структурным и функциональным изменениям, известным как ремоделирование

дыхательных путей.

• В основе рецидивирующих обострений бронхиальной астмы лежат

воспаление бронхов, их ремоделирование и нарушенный нейрогенный контроль.

• Основным функциональным нарушением при бронхиальной астме

является развитие выраженной обструкции бронхов.

• Обструкция бронхов обусловлена нарушением тонуса гладкой

мускулатуры, а также отеком бронхиальной стенки, эластичностью паренхимы и

секрецией слизи в просвет бронхов.

• Обострение БА связано с усилением воспаления дыхательных путей и

у чувствительных лиц может быть индуцировано респираторной инфекцией,

воздействием аллергенов или профессиональных сенсибилизирующих факторов.

• Дыхательная недостаточность при бронхиальной астме развивается

вследствие бронхиальной обструкции, нарушения вентиляционно-перфузионных

соотношений и истощения дыхательной мускулатуры.

Атопическое воспаление

Независимо от степени тяжести заболевания в основе всех проявлений БА

лежит хронический воспалительный процесс, который приводит к

гиперреактивности бронхов и развитию клинических симптомов, а также

сопровождается изменениями уровней биомаркеров воспаления в легких и (при

системном воспалительном процессе) в сыворотке крови.

Персистирующее воспаление даже при легком течении БА или при

отсутствии клинических проявлений запускает механизмы тканевого и

клеточного ремоделирования стенок бронхов, что ведет к необратимым

структурным изменениям. Даже в отсутствие клинических симптомов и при

нормальных функциональных показателях существует феномен минимального

воспаления, постоянная персистенция которого может привести к потере

контроля БА и вследствие этого к внезапным тяжелым обострениям. Именно

поэтому столь актуальны проблемы адекватного контроля воспаления в

9

дыхательных путях и объективной оценки эффективности проводимой

фармакотерапии БА.

Иммунная система осуществляет свои функции через антитело-

опосредованные (гуморальный иммунитет) и клеточно-опосредованные

(клеточный иммунитет) реакции. При гуморальных реакциях образующиеся из

В-лимфоцитов плазматические клетки вырабатывают и секретируют

специфические антитела, в то время как в реакции клеточного иммунитета

вовлечены Т-лимфоциты. Кроме этого Т-клетки контролируют функции В-

лимфоцитов и также участвуют в воспалительных реакциях, реализуя

цитотоксическую активность и вырабатывая цитокины.

Методы оценки воспаления, которое лежит в основе всех клинических

проявлений БА, не входят в рутинные схемы контроля эффективности

проводимой терапии. Правильный подбор объема терапии и длительности курса

лечения у подавляющего большинства пациентов приводит к достижению

хорошего уровня клинико-функционального контроля, однако при этом не

оценивается собственно воспалительный процесс, что влечет за собой

несвоевременный пересмотр текущей противовоспалительной терапии БА и, как

следствие, потерю контроля над заболеванием.

Механизм развития хронического воспаления в дыхательных путях при БА

заключается в патологической продукции аллерген–специфических IgE,

фиксации их в тканях слизистой оболочки дыхательных путей и индукции там

иммунного воспаления с участием тучных клеток и эозинофилов,

поддерживаемого так долго, как продолжается поступление в дыхательные пути

специфического аллергена (Хаитов Р.М., 2007).

На основе профиля выработки цитокинов охарактеризовано две различные

субпопуляции Т-хелпера (Th),- относящиеся к CD4+ лимфоцитам. Обе

субпопуляции Т-лимфоцитов вырабатывают IL-3 и GM-CSF, однако ТМ-

хелперы вырабатывает предпочтительно IL-2, стимулирующий пролиферацию

Т-лимфоцитов, а также интерферон-у (IFN-y), ингибирующий активацию В-

лимфоцитов и синтез IgE, и фактор некроза опухоли (TNF-3). Тh2-хелперы,

10

активно вовлеченные в патогенез бронхиальной астмы, вырабатывают цитокины

IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Тh2-цитокины ответственны за развитие

классической реакции гиперчувствительности замедленного типа. Центральным

цитокином аллергического ответа является IL-4, направляющий

дифференцировку Т-клеток в Тh2-хелперы и способствующий переключению

изотипа В-клеток на синтез IgE. Основным звеном в индукции иммунного ответа

является активация Т-лимфоцитов антигенами, представляемыми

вспомогательными клетками. Процесс развивается с участием молекул

основного комплекса гистосовместимости (МНС): молекулы МНС II класса на

CD4+ Т-клетках и молекулы МНС I класса – на СD8+Т-клетках). Антиген-

представляющую функцию в дыхательных путях выполняют дендритические

клетки. Они формируют расположенную под эпителиальным слоем бронхов

широкую сеть связанных между собой клеточных отростков. Отсюда под

влиянием гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора

(GM-CSF), высвобождаемого активированными клетками, они мигрируют в

местные лимфоузлы. После поглощения антигена, дендритические клетки

мигрируют в области высокой концентрацией лимфоцитов. Там они созревают

до полноценных антигенпредставляющих клеток. Дендритические клетки также

могут стимулировать поляризацию недифференцированных Т-хелперов (ThO) в

Тh2-подтип. Важным моментом в патогенезе бронхиальной астмы является

взаимодействие Т-лимфоцитов и эозинофилов, что также подтверждает и

выявление в биоптатах бронхов больных атопической бронхиальной астмы

клеток, экспрессирующих IL-5. IL-5 - цитокин, играющий ведущую роль в

регуляции функциональной активности эозинофилов. Таким образом, уровень

цитокинов может служить маркером выраженности воспалительной реакции,

определяющей тяжесть течения и прогноз заболевания, и может оказаться

важным критерием при назначении адекватной терапии.

Острое воспаление

Ингаляционная провокация аллергеном у сенсибилизированных больных

бронхиальной астмой приводит к развитию немедленной (ранней) реакции

11

бронхов, у части пациентов впоследствии развивается и отсроченная (поздняя)

реакция. Ранний ответ связан с активацией клеток, несущих на мембране

связанные с рецепторами аллергенспецифические IgE-AT, прежде всего тучных

клеток и макрофагов. Перекрестное связывание аллергеном двух соседних

молекул, фиксированных на мембране IgE, активирует клетку и приводит к

нецитотоксической секреции депонированных в гранулах медиаторов (гистамин,

протеолитические и гликолитические ферменты, гепарин), а также запускает

процесс выработки и секреции вновь образуемых медиаторов, включая

простагландин PGD2, лейкотриен С4, аденозин и реактивные метаболиты

кислорода. Все эти медиаторы индуцируют сокращение гладкой мускулатуры,

стимулируют центростремительные нервы, гиперсекрецию слизи,

вазодилатацию и выход жидкости из капилляров.

В ходе поздней фазы, как и при естественной экспозиции аллергена,

высвобождаемые находящимися в бронхах активированными клетками

воспаления цитокины и хемокины попадают в кровоток и стимулируют выход

лейкоцитов, прежде всего эозинофилов и их предшественников, из костного

мозга в кровеносное русло.

Миграция клеток воспаления в дыхательные пути

Клетки периферической крови, включая эозинофилы, базофилы,

лимфоциты и моноциты, мигрируют в воспаленные бронхи. Этот процесс

начинается с повышенной экспрессии молекул эндотелиальной адгезии под

действием воспалительных медиаторов. Важная роль в этом принадлежит

вырабатываемым различными клетками хемокинам, которые, взаимодействуя с

рецепторами на лейкоцитах и кооперируясь с IL-5 и GM-CSR способствуют

адгезии, миграции, а также стимулируют лейкоциты к усиленной секреции

медиаторов.

Локализация воспаления при бронхиальной астме

Воспаление при бронхиальной астме развивается в ткани бронхов, хотя

при ночной астме может затрагивать также перибронхиальные ткани и альвеолы.

12

В воспалительный процесс вовлекаются и центральные, и периферические

бронхи, причем как изнутри, так и снаружи гладкомышечного слоя.

Эпителиальные клетки являются источником цитокинов и хемокинов,

способных поддерживать эозинофильное воспаление и секрецию факторов роста

тучных клеток. Усиленное взаимодействие между активированными

эпителиальными клетками и мезенхимальными клетками подслизистого слоя

также способствует высвобождению большого количества цитокинов,

способствующих развитию эозинофилии и стимулирующих тучные клетки.

Оценка нарушения работы эпителия дает возможность объяснить патогенез

бронхиальной астмы, не связанной с IgE-опосредованными механизмами, такой

как эндогенная бронхиальная астма, бронхиальная астма, связанная с

непереносимостью аспирина, и профессиональная бронхиальная астма.

Клетки воспаления

Эозинофилы. В биоптатах бронхов больных бронхиальной астмой

обнаруживают повышенное число активированных эозинофилов, наиболее часто

локализованных под базальной мембраной. У большинства пациентов с

бронхиальной астмой в бронхах присутствуют эозинофилы, причем выявляется

значимая, хотя и вариабельная связь между активацией эозинофилов, тяжестью

течения бронхиальной астмы и гиперреактивностью дыхательных путей.

Эозинофилы обладают широким спектром биологической активности,

включая способность высвобождать токсические гранулопротеины, активные

радикалы кислорода, эйкозаниды, тромбоцит-активирующий фактор, цитокины

Тh2 и факторы роста. Эозинофилы могут вызывать сокращение гладкой

мускулатуры бронхов человека, увеличивать проницаемость капилляров и

вызывать гиперреактивность дыхательных путей.

Тучные клетки. Тучные клетки встречаются в бронхах как здоровых

людей, так и больных бронхиальной астмой. У больных бронхиальной астмой

они часто находятся в дегранулированном состоянии. Наряду с высвобождением

аутакоидных медиаторов, тучные клетки бронхов являются важным источником

нейтральных протеаз, прежде всего триптазы, обладающей широким спектром

13

действия на субстраты протеинов, рецепторы, активируемые протеазами.

Нейтрофилы. Полиморфонуклеарные нейтрофилы долгое время

рассматривались как выполняющие при воспалении только пассивную

эффекторную роль фагоцитоза и высвобождения преформированных ферментов

и цитотоксических веществ. Оказалось, однако, что нейтрофилы могут

высвобождать широкий спектр ферментов, включая разновидности реактивного

кислорода, цитокины и хемокины. Количество нейтрофилов в дыхательных

путях больных с хроническими и тяжелыми формами бронхиальной астмы

возрастает во время обострений респираторной вирусной инфекции или после

воздействия аэрополлютантов.

Макрофаги. Тканевые макрофаги обладают способностью секретировать

широкий спектр продуктов, многие из которых играют важную роль в процессе

повреждения и восстановления. Макрофаги могут также быть вовлечены в

процесс ремоделирования дыхательных путей, секретируя факторы роста, такие

как фактор роста тромбоцитов, основной фактор роста фибробластов.

Ремоделирование дыхательных путей при бронхиальной астме

Ремоделирование дыхательных путей - это гетерогенный процесс,

приводящий к изменениям в соединительной ткани и нарушению структуры

дыхательных путей вследствие динамического процесса дедифференцировки,

миграции, развития и созревания структурных клеток. В ремоделирование

дыхательных путей при бронхиальной астме вовлечены несколько структурных

образований.

Субэпителиальная базальная мембрана бронхов часто нормальной

толщины, но уже на ранних стадиях заболевания происходит утолщение и

увеличение плотности laminareticularis. Такое утолщение вызвано сетевидным

отложением интерстициальных коллагенов и фибропектина, вырабатываемых

активированными миофибробластами.

У больных бронхиальной астмой, особенно при тяжелом хроническом

течении заболевания, развивается гиперплазия гладкой мускулатуры

дыхательных путей, бокаловидных клеток и подслизистых желез. Все

14

структурные изменения, происходящие в дыхательных путях больных

бронхиальной астмой, приводят к увеличению толщины бронхиальной стенки. В

последние десятилетия бронхиальная астма рассматривают как состояние,

характеризующееся обратимой обструкцией бронхов. Однако у многих

пациентов с бронхиальной астмой после лечения ингаляционными

глюкокортикостероидами (ГКС) выявляют остаточную обструкцию, что,

очевидно, является следствием ремоделирования дыхательных путей.

Ремоделирование дыхательных путей играет важную роль в патогенезе

неспецифической гиперреактивности дыхательных путей, особенно тех ее

компонентов, разрешение которых происходит медленно (более 1-2 лет) либо

даже не полностью после приема ингаляционных ГКС.

Обструкция дыхательных путей

Воспалительный процесс в бронхах больных бронхиальной астмой

приводит к основному функциональному нарушению: обструкции дыхательных

путей, вызывающей уменьшение воздушного потока. Эти функциональные

изменения вызывают симптомы бронхиальной астмы: кашель, чувство стеснения

грудной клетки и свистящие хрипы. Кашель, вероятно, вызывается

раздражением чувствительных нервных окончаний в дыхательных путях

воспалительными медиаторами, и постоянно повторяющиеся приступы кашля

могут быть единственными симптомами бронхиальной астмы, особенно у детей

(«кашлевой вариант бронхиальной астмы»). Медиаторы воспаления могут

вызывать чувство затруднения дыхания, влияя на центростремительные нервы.

Сужение просвета бронхов при бронхиальной астме - результат воздействия

многочисленных факторов. Основной причиной является сокращение гладкой

мускулатуры бронхов, вызванное действием агонистов, высвободившихся из

воспалительных клеток. Эти агонисты включают гистамин, триптазу,

простагландин D2 и лейкотриен С4 из тучных клеток; нейропептиды из

локальных центростремительных нервов; ацетилхолин из постганглионарных

центробежных нервов. Последствия сокращения гладкой мускулатуры

дыхательных путей усиливаются вследствие утолщения стенки бронхов из-за

15

острого отека, клеточной инфильтрации и ремоделирования дыхательных путей

- хронической гиперплазии гладкой мускулатуры, сосудов и секреторных клеток

и отложения матрикса в стенке бронхов. Обструкцию усугубляет плотный,

вязкий секрет, вырабатываемый бокаловидными клетками и подслизистыми

железами, в состав которого входят также вышедшие из бронхиальных

микрососудов белки плазмы и клеточный детрит.

Все функциональные нарушения при бронхиальной астме вызваны

обструкцией максимально выраженной в мелких бронхах диаметром от 2 до 5

мм. Суженные периферические бронхи закрывают большую часть легких,

приводя к значительному увеличению остаточного объема. Эти изменения

значительно усиливают работу дыхания: работа по преодолению сопротивления

дыхательных путей возрастает вследствие их сужения, а работа по

сопротивлению эластичности возрастает из-за увеличения сопротивления легких

и грудной клетки вследствие увеличения объема легких. Гиперинфляция

перемещает диафрагму и межреберные мышцы в невыгодное для совершения

механической работы положение таким образом, что они вынуждены

функционировать при превышении субоптимальных границ кривой

растяжение/сила сокращения. Увеличение работы мышц и снижение их

эффективности приводит к утомлению дыхательной мускулатуры и развитию

дыхательной недостаточности.

Гладкая мускулатура дыхательных путей

Проведенные исследования изотонического сокращения гладкой

мускулатуры дыхательных путей у больных бронхиальной астмой

демонстрируют ее увеличение. Эти изменения могут быть результатом

нарушений в контрактильном аппарате, в эластичности ткани гладкой

мускулатуры или в экстрацеллюлярной матрице. Повышенная сократимость

гладких мышц при бронхиальной астме, вероятно, связана с увеличением

скорости сокращения. Воспалительные медиаторы, высвобождающиеся из

тучных клеток, также обладают способностью усиливать контрактильный ответ

16

гладкой мускулатуры на другие воспалительные медиаторы, в частности

гистамин.

Гиперсекреция слизи

Хроническая гиперсекреция слизи, являющаяся определяющим симптомом

хронического бронхита, характерна и для пациентов с бронхиальной астмой. В

биоптатах бронхов больных бронхиальной астмой постоянно обнаруживают

гиперплазию бокаловидных клеток и клеток подслизистых желез, являющуюся

характерным для бронхиальной астмы признаком ремоделирования

дыхательных путей. Распространенная обструкция дыхательных путей

слизистыми пробками является, вероятно, важной причиной обструкции

дыхательных путей, которая обычно сохраняется, несмотря на интенсивную

бронхолитическую терапию.

У больных бронхиальной астмой не просто увеличивается объем секреции

в бронхах; вырабатываемый секрет отличается также по вязкости, эластичности

и реологическим свойствам. Патологическое повышение вязкости и

«ригидность» этого секрета происходит не просто из-за повышенной выработки

муцина, но и из-за скопления эпителиальных клеток, альбумина, основных

белков, выделенных из эозинофилов, и ДНК клеток воспаления. В мокроте эти

изменения проявляются в виде слизистых сгустков (спирали Куршмана).

Гиперсекреция слизистой при бронхиальной астме отражает два

отдельных типа патофизиологических механизмов: ответственный за

метаплазию и гиперплазию секреторных клеток и ответственный за

дегрануляцию секреторных клеток. Важными медиаторами метаплазии и

гиперплазии бокаловидных клеток являются высвободившиеся в

воспалительном каскаде вещества, которые включают эпидермальные и другие

факторы роста, IL-4, IL-9 и IL-13.

Бронхиальная гиперреактивность

Известно, что бронхи любого индивидуума способны реагировать на

неспецифические раздражители. При попадании их в дыхательные пути

17

возникает бронхоконстрикция, клиническим проявлением которой является

кашель. Бронхоконстрикция в этом случае является физиологическим защитным

механизмом, который позволяет предотвратить попадание различных агентов в

нижние дыхательные пути. Этот физиологический защитный механизм, по

мнению многих исследователей, и лежит в основе формирования БГР.

В последнее время бронхиальной гиперреактивности уделяется все

большее внимание, как в отечественной, так и зарубежной литературе.

Неспецифическая бронхиальная гиперреактивность — одна из ключевых

особенностей БА, однако механизмы, лежащие в основе развития

гиперреактивности бронхов, и факторы, участвующие в ее формировании, все

еще мало изучены и до конца не раскрыты, несмотря на большое количество

исследований, посвященных этой проблеме.

Определение

Гиперреактивность дыхательных путей является комплексным

нарушением, которое обусловлено гетерогенностью механизмов при астме. БГР

— это выраженная реакция бронхов на различные химические, физические или

фармакологические раздражители, когда бронхоспазм развивается в ответ на

воздействие, не вызывающее такой реакции у большинства здоровых лиц. Как

известно, бронхиальная гиперреактивность представлена максимальной

степенью чувствительности бронхов к неспецифическим раздражителям, таким

как метахолин, гистамин, лейкотриены, нейрокинины, физическая нагрузка,

холодный воздух и т.д.

Распространенность БГР

Данные как отечественной, так и зарубежной литературы свидетельствуют

о том, что БГР встречается не только у больных БА, но и у лиц, не страдающих

этим заболеванием. Также отмечено, что БГР определяется у пациентов при

аллергическом рините, атопическом дерматите и заболеваниях органов дыхания

инфекционной природы. Очевидным является то, что при наличии БА

практически всегда определяется БГР, а наличие БГР далеко не всегда может

свидетельствовать о БА.

18

Распространенность БГР в популяции весьма широка, показатели ее

неоднородны и имеют большой разброс. По данным литературы, частота

выявления БГР у здоровых людей составляет от 4 до 48%. По результатам,

которые были получены при проведении эпидемиологического исследования,

уровень распространенности БГР у здоровых детей при проведении

провокационной пробы с гистамином составил в среднем 11,2%.

Распространенность гиперреактивности в детской популяции России (при

проведении различных тестов на выявление БГР) колеблется в пределах от 4 до

11%. Такой разброс в показателях можно объяснить использованием

исследователями разных методов проведения теста и подходов к оценке его

результатов.

Основы патогенеза

Большое количество факторов эндо- и экзогенной природы, таких как

наследственность, факторы внешней среды, половая принадлежность, курение,

респираторные инфекции, влияют на формирование повышенной реактивности

дыхательных путей.

БГР полифакториальна, и в ее формировании большая роль отводится

персистирующему воспалению дыхательных путей, атопии, нарушению ней-

рорегуляции бронхиального тонуса, структурным изменениям бронхов

(ремоделирование), гиперплазии гладкой мускулатуры.

БГР и воспаление

Большая роль в формировании БГР отводится повышению сосудистой

проницаемости, отеку стенки бронхов при воспалении, медиаторам

эффекторных клеток. Многие медиаторы воспаления при астме, такие как

гистамин, брадикинин, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (ФАТ),

приводят к повышению сосудистой проницаемости в бронхах. Некоторыми

исследователями отмечено, что возникновение и поддержание персистирующего

воспаления в дыхательных путях вследствие нарушения микроциркуляции,

вероятно, оказывает некоторое влияние на формирование повышенной

реактивности бронхов.

19

Исследования in vitro на модели аллергического воспаления бронхов

показали, что повышение гиперреактивности коррелирует с эозинофильной и

нейтрофильной инфильтрацией. Доказано, что предотвращение миграции клеток

воспаления из сосудов в бронхиальную стенку значительно снижает активность

аллергензависимого воспаления бронхов и неспецифической БГР.

Известно, что при БА в бронхах отмечается эозинофильная инфильтрация.

Эозинофилы являются ключевым фактором в возникновении повреждения

эпителия бронхов, что приводит к более облегченному доступу различных

веществ, способных приводить к развитию бронхообструкции, к клеткам

подслизистого слоя и, вероятно, может вносить вклад в формирование

неспецифической БГР. Эозинофилы высвобождают большое количество

медиаторов воспаления, такие как тромбоксан А2, кислородные радикалы, ФАТ,

лейкотриен С4, которые способны вызывать бронхоконстрикцию и повышение

проницаемости сосудов, что, вероятно, способствует формированию БГР.

Помимо этого, эозинофилы, взаимодействуя с нервными окончаниями, приводят

к увеличению секреции ацетилхолина (АХ) парасимпатической нервной

системы. Активированные эозинофилы выделяют большой основной протеин

(БОП), эозинофильный катионный протеин (ЭКП) и эозинофильную

пероксидазу (ЭПО), которые являются мощными антагонистами

пресинаптических М2 рецепторов. В норме выделение ацетилхолина в бронхах

происходит по принципу обратной связи. При повышении его уровня

происходит активация М2 рецепторов и прекращается выделение АХ. У

пациентов, больных БА, при наличии эозинофильной инфильтрации этого не

происходит вследствие того, что эозинофилы секретируют антагонисты М2

рецепторов. В том случае, когда рецепторы М2 блокированы, секреция

ацетилхолина резко увеличивается: он взаимодействует с М1 и М3

мускариновыми рецепторами, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры

бронхов и, соответственно, проявляется бронхоспазмом, что, возможно, в случае

постоянной блокады М2 рецепторов продуктами секреции эозинофилов может

приводить к формированию БГР.

20

Активация M2 рецепторов парасимпатической нервной системы приводит

к уменьшению секреции ацетилхолина. Доказано, что при разрушении

продуктов секреции эозинофилов (БОП, ЭКП, ЭПО) уровень БГР резко

снижается или не определяется вообще.

Атопическое воспаление при БА сопровождается миграцией в слизистую

бронхов большого количества нейтрофилов. Нейтрофилы являются источником

цитокинов, которые усиливают нейтрофильную инфильтрацию и служат

хемотаксическим фактором для лимфоцитов и эозинофилов. Все это приводит к

усилению существующего воспалительного процесса в бронхах и его

поддержанию, роль которого в формировании БГР, вероятно, является наиболее

значимой.

Также в патогенезе бронхиальной гиперреактивности, возможно,

некоторое значение имеют макрофаги, активированные IgE-зависимыми

механизмами по средствам участия их в формировании воспалительного

процесса (выработка медиаторов воспаления, таких как тромбоксан,

простагландины и ФАТ) при бронхиальной астме.

Из литературных источников известно, что на поддержание

воспалительного процесса при БА большое влияние оказывают лимфоциты. Т-

лимфоциты, как известно, выделяют ИЛ-2, 3, 4, 5, ГМКСФ, а также у-

интерферон. Все эти продукты являются высокозначимыми для поддержания

хронического воспаления в дыхательных путях, которое, вероятно, является

основным фактором, приводящим к формированию БГР.

Некоторую роль в развитии БГР играет повреждение эпителия бронхов.

Долгое время эпителий дыхательных путей рассматривался только как

механический барьер, защищающий от неблагоприятных факторов окружающей

среды. В настоящее время существуют доказательства, что он, как и эндотелий

сосудов, является метаболически активной тканью, которая наряду с продукцией

слизи регулирует функцию гладких мышц дыхательных путей через выработку и

утилизацию субстанций релаксирующего и констрикторного действия.

Интактный эпителий вырабатывает вещества, расслабляющие гладкую

21

мускулатуру бронхов (оксид азота, простогландин Е2), и в то же время

разрушает естественные бронхоконстрикторы, образованные эффекторными

клетками. При нарушении целостности эпителия дыхательных путей

увеличивается проницаемость для аллергенов, а также усиливается раздражение

нервных окончаний различными медиаторами воспаления, что при отсутствии

естественных бронходилатирующих факторов приводит к развитию

бронхоспазма. Таким образом, альтерация эпителия в зоне аллергического

воспаления, вероятно, создает некоторые условия для формирования БГР, а

неповрежденный эпителий, в свою очередь, предупреждает ее развитие.

Однако нельзя объяснить БГР только повреждением эпителия,

облегченным доступом аллергенов, наличием эозинофильной и нейтро- фильной

инфильтрации при воспалении.

БГР и атопия

Возможно, что формирование БГР некоторым образом связано с IgE, а

также цитокинами, имеющими место при атопии. Доказано, что

распространенность бронхиальной астмы и БГР (для определения использовался

тест с гистамином) имеет четкую корреляционную связь с уровнем IgE в

сыворотке крови у исследуемых пациентов. Отмечено, что уровень БГР тем

выше, чем выше уровень IgE, и наоборот. Кроме того, некоторые исследователи

высказывают предположение, что IgE рецепторы, вероятно, также могут играть

некоторую роль в формировании БГР.

Характеристика лимфоцитов, инфильтрирующих слизистую бронхов у

пациентов при БА и пациентов, не имеющих данного заболевания, различна.

Так, например, в биоптатах и бронхоальвеолярной жидкости у пациентов,

больных БА, отмечено более высокое содержание лимфоцитов, секретирующих

цитокины Т^2 профиля (по сравнению с группой контроля, у которых нет БА),

учитывая то, что количество лимфоцитов, секретирующих цитокины профиля,

было одинаково в обеих группах. Известно, что Th-2 лимфоциты способны к

продукции таких цитокинов, как IL-4 и IL-5 (уровень IL-4 и IL-5 имеет

некоторую взаимосвязь с уровнем БГР как in vivo, так и in vitro), которые, в свою

22

очередь, стимулируют синтез IgE, а также рост и активацию эозинофилов, что,

возможно, оказывает некое влияние на формирование БГР.

БГР и нарушение нейрорегуляции

Бронхи имеют обилие нервных окончаний в подслизистом слое, которые

играют большую роль в регуляции бронхомоторного тонуса. Полагают, что в

формировании БГР определенное значение имеет нарушение нейрорегуляции. В

зависимости от функционального состояния нервных окончаний возможно

возникновение бронхоспазма или же, наоборот, дилатации бронхов. Давно

установлено, что при астме быстро происходят изменения в тонусе гладкой

мускулатуры бронхиального дерева. Это позволило предположить, что при БА

имеет место расстройство регуляции вегетативной нервной системы,

проявляющееся дисбалансом между возбуждающим и тормозящим влиянием,

приводящее к чрезмерной «судорожности» дыхательных путей.

Нейрональная регуляция дыхательных путей человека весьма сложна, и

роль нейрогенных механизмов в патогенезе бронхиальной гиперреактивности

все еще остается неясной. В дополнение к классическим адренергическим и

холинергическим механизмам существуют неадренергические и

нехолинергические (НАНХ). Однако сложно судить, первичны нарушения

функционирования вегетативной нервной системы или вторичны по отношению

к заболеванию и его терапии. Предполагают, что существует некоторое

взаимодействие между нейрогенными и воспалительными механизмами, что

является предпосылкой для концепции нейрогенного воспаления дыхательных

путей. Так как холинергические нервы приводят к бронхоконстрикции у

человека, предполагается, что в основе этого лежит нарушение

функционирования мускариновых холинорецепторов. Поскольку

адренергические агонисты оказывают значительное влияние на астматическую

бронхоконстрикцию, облегчая ее, возможно, что при бронхиальной астме

существует нарушение адренергической регуляции.

До сих пор остается неясной роль НАНХ- нервов. Нарушение

функционирования может возникнуть при повреждении этих нервов (что

23

представляется маловероятным) или быть результатом повышенного разрушения

медиатора (которым может быть вазоактивный интестинальный пептид —

ВИП). ВИП, как известно, у больных бронхиальной астмой приводит к развитию

бронходилатации и оказывает протективное действие на бронхоконстрикторные

раздражители. Воспалительные клетки высвобождают ряд пептидаз, которые

могут привести к быстрому разрушению ВИП в дыхательных путях при астме,

что, в свою очередь, может привести к повышенной бронхоконстрикции. Однако

наиболее вероятным нарушением является повышение активности

возбуждающих НАНХ-нервов. Полагают, что НАНХ-бронхоконстрикция

является следствием высвобождения нейропептидов из сенсорных нервных

окончаний, таких как субстанция P и нейрокинин А. В результате воздействия на

эпителиальные клетки и высвобождения таких медиаторов, как брадикинин,

активируются сенсорные нервные окончания, что может привести к активации

аксон-рефлекса, что, в свою очередь, будет сопровождаться

бронхоконстрикцией. Так как эпителиальные клетки, возможно, играют важную

роль в разрушении тахикининов, то любое повреждение целостности эпителия

будет сопровождаться усилением эффекта нейротрансмиттеров,

высвобождаемых из сенсорных нервных окончаний при астме. Также сенсорные

нервы могут приводить к местной рефлекторной бронхоконстрикции, передавая

сигнал в холинергические ганглии дыхательных путей. Таким образом, можно

предположить, что нейрогенное воспаление играет некоторую роль в

формировании БГР при БА.

БГР и ремоделирование бронхов

Как известно, персистирующее воспаление в бронхах приводит к

нарушению целостности эпителия дыхательных путей, а также к структурным

изменениям в них, что, вероятно, играет некоторую роль в формировании БГР.

Однако остается неизвестным, какие из многочисленных структурных

изменений, происходящих в стенке бронхиального дерева при БА, и каким

образом влияют на изменение ФВД и приводят к формированию БГР.

24

В биоптатах бронхов у пациентов с БА практически всегда отмечаются

признаки структурной перестройки, но не всегда обнаруженные признаки

ремоделирования бронхов проявляют себя клинически.

Отмечено, что структурные изменения бронхов, имеющиеся при

ремоделинге, встречаются и у пациентов, не страдающих БА при наличии у них

БГР.

Известно, что ремоделирование бронхов приводит к увеличению толщины

стенки бронхиального дерева, утолщению гладких мышц бронхов, что, вероятно,

играет некоторую роль в формировании БГР. Отмечено, что в биоптатах бронхов

у детей младшего возраста, у которых в последующем формируется БГР (еще до

манифестации бронхиальной астмы), происходит развитие субэпителиального

фиброза. Однако, с другой стороны, процесс ремоделирования может приводить

к снижению БГР за счет развития соединительной ткани и утолщения стенки

бронхов, что сопровождается увеличением их ригидности.

Некоторая роль в формировании БГР и обструкции отводится изменениям

в гладкой мускулатуре бронхов. В биоптатах бронхов как у детей, так и у

взрослых, страдающих БА, отмечено увеличение количества гладкомышечных

клеток. Некоторые исследователи полагают, что именно это является

патофизиологической основой формирования бронхиальной гиперреактивности.

На сегодняшний день доказано, что увеличение количества гладкомышечных

клеток бронхов приводит к формированию выраженной обструкции.

В классическом представлении именно гладкомышечные клетки

реагируют на воздействие неспецифических триггеров с последующим

сокращением или расслаблением бронхов.

Следует отметить, что при БА имеют место как гипертрофия, так и

гиперплазия мышечных клеток. Также известно, что гладкомышечные клетки

при определенных условиях микроокружения способны к продукции некоторых

провоспалительных цитокинов. Эти данные уводят от классического

представления о том, что гладкомышечные клетки являются лишь тканью,

способной воспринимать неспецифические раздражители, и показывают их

25

важную роль в формировании и поддержании персистирующего воспаления в

бронхах при БА, которое способствует формированию БГР.

Другие факторы, участвующие в формировании БГР

Следует отметить большое значение факторов окружающей среды, таких

как инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей,

подверженность профессиональным факторам, аллергенам, которые могут

увеличивать гиперреактивность бронхов.

В некоторых литературных источниках высказывается предположение, что

предрасположенность к БГР имеет генетическую обусловленность, а внешние

факторы лишь способствуют ее проявлению, т.е. играют роль пусковых

триггеров. Так, например, у большинства пациентов, больных БА, отмечено

нарушение функции М2 мускариновых рецепторов бронхов, что генетически

детерминировано.

Известно, что БГР часто наблюдается у пациентов с острыми

респираторными заболеваниями, при которых также наблюдается воспаление в

бронхах. Транзиторное повышение БГР может сохраняться после вирусных

инфекций в течение нескольких недель и даже лет, проявляя себя периодами

навязчивого кашля и диспноэ.

Некоторыми исследователями отмечено, что курение, в том числе

пассивное, также способствует повышению реактивности бронхов. Вдыхаемый

табачный дым приводит к повреждению эпителия бронхов, нарушает

мукоцилиарный клиренс. Длительное систематическое курение приводит к

формированию воспаления дыхательных путей и, следовательно, развитию БГР.

Кроме этого, известно, что курение при наличии атопии тесно взаимосвязано с

формированием БГР, что доказано статистически во многих исследованиях

наличием тесной корреляционной связи.

Таким образом, следует отметить, что БГР при БА взаимосвязана с

несколькими факторами — это персистирующее воспаление в стенке бронхов,

высокий уровень IgE в сыворотке крови, изменение функции гладкой

мускулатуры бронхов, наличие других структурных изменений стенки

26

бронхиального дерева, характерных для ремоделинга, а также нарушение

нейрорегуляции бронхомоторного тонуса.

Методы определения БГР

На сегодняшний день методики бронхопровокационных тестов с

гистамином и метахолином, а также тесты с дозированной физической нагрузкой

и холодным воздухом хорошо изучены и стандартизированы. Следует отметить,

что нефармакологические раздражители обладают большей специфичностью, а

фармакологические — большей чувствительностью.

Мерой гиперреактивности (в случае проведения фармакологических

тестов) принято считать концентрацию (PC20) или кумулятивную дозу

бронхоконстрикторного агента (PD20), которая способна привести к

уменьшению величины ОФВ1 на 20% по сравнению с исходной. В случае

проведения нефармакологических тестов оценка проводится по времени падения

ОФВ1 после проведения провокации.

Наиболее широко для определения БГР сегодня используется тест с

метахолином. Выделяют две разновидности такого теста — двухминутный и

пятивдоховый. Результаты, получаемые при их использовании равнозначны.

Двухминутный тест проводится с использованием компрессионного

небулайзера. После измерения исходного уровня ОФВ1 пациент получает

ингаляцию бронхоконстрикторного агента (в восходящих концентрациях обычно

от 0,0625 до 16 мг/мл). Ингаляция каждой концентрации проводится в течение

двух минут при спокойном дыхании, затем вновь проводится измерение ОФВ1

до того момента, пока этот показатель не снизится на 20 или более процентов от

исходного уровня. Показатель РС20 рассчитывается с использованием кривой

«доза — ответ». Проведение пятивдохового теста возможно при наличии

специализированного оборудования (обычно APS-дозатор фирмы JAEGER,

Германия), которое позволяет рассчитать РС20 и PD20 автоматически. При

ингаляции каждой концентрации бронхоконстрикторного агента пациент делает

пять глубоких вдохов и выдохов (перед вдохом и после выдоха производится

кратковременная задержка дыхания). После каждой ингаляции проводится

27

измерение показателя ОФВ1 до момента снижения его на 20 или более

процентов от исходного значения. Тест считается положительным, если РС20 < 8

мг/мл. Случаи, когда РС20 > 8 мг/мл, считаются вариантами нормы.

Также большое распространение получил тест на определение БГР с

дозированной физической нагрузкой. Тест проводится с использованием

велоэргометрии. Вначале определяют исходный уровень ОФВ1, затем

определяют уровень физической нагрузки (у детей до 18 лет — 2 Вт/кг массы

тела, у взрослых — 1,5 Вт/кг массы тела). После достижения субмаксимальной

частоты сердечных сокращений у пациента — велоэргометрия проводится в

течение 5 мин, после чего измеряют ОФВ1 на 1, 5, 10, 15, 30, 45 и 60 мин. Тест

считается положительным при падении ОФВ1 на 15 или более процентов от

исходного значения до 30 мин.

Помимо этого, для определения БГР часто используют ингаляционный

холодовый тест (ИХТ), который проводится методом изокапнической

гипервентиляции сухим холодным воздухом (температура -12 градусов) с

помощью специализированного оборудования (в основном система RHES

фирмы JAEGER, Германия) по ступенчато возрастающей схеме: 15, 30, 60 л/м,

после чего пациент выполняет тест на максимальную вентиляцию легких (МВЛ).

Продолжительность вентиляции холодным воздухом на каждой ступени должна

составлять не более трех минут. До ИХТ и после каждой ступени через 30 с, 3, 5

мин проводится регистрация ОФВ1. Провокационный тест прекращется при

достижении 20%-го снижения от исходных показателей либо при выполнении

пациентом теста на МВЛ. Снижение ОФВ1 менее чем на 10% оценивается как

отрицательный ИХТ, снижение в пределах 10—19% — как слабо

положительный, а изменение ОФВ1 на 20 или более процентов — как

положительный тест.

Следует отметить, что для получения достоверных результатов при

проведении тестов на определение БГР необходимо соблюдение следующих

требований:

— отсутствие ОРВИ в течение не менее 4 недель;

28

— пациент проинструктирован о прекращении пробы при появлении

беспокоящих его симптомов;

— пациент не должен применять изопреналин, орципреналин,

сальбутамол, тербуталин, фенотерол — 8 ч, ипратропиума бромид — 24 ч,

сальметерол, формотерол — 48 ч, окситропиум - 7 дней, эуфиллин — 24 ч,

теофиллины длительного действия — 48 ч, пероральные р- агонисты — 12 ч,

пероральные р-агонисты длительного действия — 24 ч, кромогликат натрия — 8

ч, недокромил натрия — 48 ч, гидроксозин и цитиризин — 3 дня,

антилейкотриеновые препараты — 24 ч. Также в день исследования необходимо

воздержаться от употребления кофе, чая, напитков на основе колы, шоколада;

— рекомендуемое время проведения пробы - через 10ч после приема

вечерних лекарственных средств, до приема препаратов в утренние часы на

голодный желудок или после легкого завтрака.

— не допускается проведение других бронхопровокационных тестов в

течение данных суток.

Показания и противопоказания для проведения бронхопровокационных

тестов

Показанием для проведения теста на определение БГР является

необходимость для врача оценки уровня неспецифической бронхиальной

гиперреактивности у данного пациента.

Существующие противопоказания для проведения теста на определение

БГР относительны. К ним относятся: низкий уровень ПСВ или ОФВ1 (< 70% от

долженствующего значения), наличие у пациента артериальной гипертензии,

аневризмы аорты, эпилепсии, требующей медикаментозного лечения,

беременность.

Клиническое значение БГР

Симптомы астмы могут быть различными. Так, например, БА может

проявляться дистанционными хрипами, кашлем, диспноэ, а не только

классическими приступами удушья. Диагностика БА не всегда является простой

задачей, так как иногда бывает сложно поставить диагноз на основании

29

анамнеза, физикальных и параклинических данных, а наличие бронхиальной

обструкции при проведении спирометрии можно не обнаружить вследствие ее

обратимости.

Несмотря на то, что наличие гиперреактивности далеко не всегда может

свидетельствовать о БА, диагностическая ценность определения БГР весьма

высока, особенно в сомнительных, диагностически сложных случаях. Также на

сегодняшний день доказано, что использование теста на определение БГР в

динамике позволяет судить об эффективности проводимой терапии и степени

тяжести заболевания (увеличение показателя РС20% при повторных

исследованиях).

Помимо этого, встречаются данные, указывающие на то, что достижение

контроля астмы тем возможнее, чем ниже уровень БГР. Также использование

теста на наличие БГР в динамике позволяет скорректировать терапию

ингаляционными кортикостероидами (ИКС) (так называемая титруемая доза

ИКС по уровню БГР). Следует отметить, что дозы ИКС, позволяющие

контролировать БГР, более высокие, чем те, которые необходимы для контроля

симптомов БА.

Влияние фармакотерапии на уровень БГР

Как известно, при БА принято выделять два вида терапии:

симптоматическую и базисную противовоспалительную.

В качестве симптоматической терапии наиболее широко используются β2-

агонисты, которые позволяют достаточно быстро купировать бронхоспазм.

Однако известно, что они не способны предотвратить позднюю астматическую

реакцию и последующее развитие бронхиальной гиперреактивности. Помимо

этого, имеются данные, что при систематическом приеме препаратов этой

группы возможно даже увеличение уровня БГР и ухудшение контроля БА.

Многие авторы связывают это с тем, что за счет быстрого купирования

клинических проявлений астмы β2-агонисты могут маскировать лежащий в

основе воспалительный процесс. Однако β2- агонисты пролонгированного

действия, такие как сальметерол и формотерол, способны подавлять как

30

раннюю, так и позднюю астматические реакции и, возможно, предотвращать

последующее развитие бронхиальной гиперреактивности.

В настоящее время основными средствами базисной терапии являются

ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Эти препараты, как известно, не

оказывают прямого бронходилатирующего эффекта, но эффективно блокируют

раннюю и позднюю астматические реакции и снижают степень бронхиальной

гиперреактивности. Но даже высокие дозы ИКС при длительном

систематическом использовании могут не оказать существенного влияния на

степень БГР у больных бронхиальной астмой, что является, по-видимому,

следствием необратимых структурных изменений в бронхах. Следовательно,

чтобы предотвратить развитие необратимых структурных изменений

дыхательных путей у пациентов, страдающих БА, необходима более ранняя

фармакологическая интервенция противовоспалительными препаратами.

Таким образом, на формирование БГР может оказывать влияние большое

количество факторов.

Факторы, влияющие на развитие бронхиальной астмы

Причины развития бронхиальной астмы являются сложными и

взаимозависимыми. Бронхиальная астма – мультифакторная болезнь, на её

распространение и тяжесть течения влияют генетические факторы,

микроокружение, климат, уровень развития общества, социальная и расовая

принадлежность.

В настоящее время выделяют 3 основные группы факторов, оказывающих

влияние на формирование и развитие бронхиальной астмы:

– предрасполагающие факторы (обусловливающие склонность

индивидуума к болезни): атопия (склонность продуцировать повышенное

количество иммуноглобулина Е в ответ на контакт с аллергенами окружающей

среды);

– причинные факторы (сенсибилизируют дыхательные пути): бытовые

аллергены, профессиональные сенситизаторы;

31

– усугубляющие факторы (факторы, повышающие риск развития болезни

при воздействии причинных факторов): курение, загрязнение воздуха, внешние

поллютанты, вирусные инфекции, недоношенность, питание.

Внешние факторы риска

Среди причинных факторов развития бронхиальной астмы следует

обратить внимание на целый ряд различных аллергенов. Начало заболевания

тесно связано с воздействием причинно-значимого аллергена, а улучшение

течения болезни наступает после его удаления. Роль различных аллергенов в

формировании бронхиальной астмы у детей неодинакова. У детей до 1 года это

обычно лекарственная и пищевая аллергия. У детей от 1 года до 5 лет развитие

бронхиальной астмы обусловлено бытовыми, эпидермальными и грибковыми

аллергенами. У детей, проживающих в загрязненных промышленных районах,

отмечается повышенная чувствительность к химическим веществам. В

последнее время наблюдается рост количества заболевших в результате

повышенной чувствительности организма ребенка одновременно к различным

аллергенам.

Среди бытовых аллергенов ведущую роль отводят клещам домашней

пыли, основными видами которых являются клещи-дерматофагоиды. Аллергены

клещей содержатся в их теле, секретах и выделениях. Много клещей находится в

коврах, драпировочных тканях, постельных принадлежностях, мягких игрушках,

мягкой мебели, домашней обуви, под плинтусами. По данным аллергического

обследования, повышенная чувствительность к дерматофагоидам выявлена у 70–

90% детей с бронхиальной астмой. В этих случаях заболевание характеризуется

неоднократным возникновением обострений в течение года, особенно в весенне-

осенний период, причем приступы преобладают ночью, когда наблюдается

наибольшая экспозиция клещей.

Основными источниками эпидермальных аллергенов могут быть

разнообразные животные, их шерсть, пух, перо, перхоть, экскременты, слюна, а

также насекомые (в первую очередь – тараканы). Часто причиной появления

32

бронхиальной астмы у детей является сухой корм (дафнии) для аквариумных

рыб. Высокий уровень аллергенов в доме, даже после удаления животных,

сохраняется в течение продолжительного времени. Плохая вентиляция и

многонаселенность квартир способствуют накоплению аллергенов домашних

животных в таких помещениях.

Причиной развития пыльцевой бронхиальной астмы служат аллергены

трех основных групп растений:

• деревьев и кустарников (береза, ольха, лещина, орешник, ива, дуб,

каштан, тополь, ясень, вяз и др.);

• злаковых трав (тимофеевка, райграс, овсяница, лисохвост, мятлик,

костер, пырей, рожь, греча, пшеница и др.);

• сорных трав (лебеда, амброзия, одуванчик, конопля, крапива, полынь,

лютик и др.).

Соответственно в климатических условиях средней полосы России

отмечается три пика обострения болезни: весенний (апрель–май),

обусловленный пыльцой деревьев и кустарников; летний (июнь–август),

связанный с цветением злаковых растений; осенний (август–октябрь),

вызванный опылением сорных трав. Пыльцевая аллергия нередко сочетается с

аллергическим конъюнктивитом и насморком.

У детей приступы удушья могут быть связаны с лекарственными

препаратами. Среди них ведущее место занимают аспирин и другие

нестероидные противовоспалительные лекарства, сульфаниламиды,

антибиотики, витамины.

Ряд химических веществ (с достаточно высокой молекулярной массой)

обладает аллергенными свойствами. Развитию бронхиальной астмы у детей

способствует влияние хрома, никеля, марганца, формальдегида. Под действием

техногенного загрязнения атмосферного воздуха может повышаться аллергенное

воздействие и других природных факторов.

От 10 до 15% случаев бронхиальной астмы связаны с профессиональной

деятельностью. Профессиональная астма – это преходящая обструкция

33

дыхательных путей, обусловленная их гиперчувствительностью к

специфическим агентам, присутствующим на рабочем месте (аллергены, пыль,

токсические вещества). В структуре профессиональной патологии

профессиональная астма занимает от 12,5 до 15,7%.

Такие факторы окружающей среды, как промышленные загрязнители,

особенно диоксид серы и озон, непосредственно повреждают слизистую

оболочку дыхательных путей. В экологически неблагоприятных районах

бронхиальная астма развивается в довольно раннем возрасте и протекает

наиболее тяжело.

Неблагоприятное влияние на детей оказывает загрязнение воздушной

среды квартир химическими соединениями. Содержание загрязнителей воздуха в

домах в 3–4 раза выше, чем в атмосферном воздухе.

Одной из основных причин, повышающих риск развития заболеваний

респираторной системы, в том числе бронхиальной астмы, является табачный

дым. Табакокурение способствует развитию и более тяжелому течению

заболевания и преждевременной смертности. К сожалению, Россия в настоящее

время относится к странам с самой высокой распространенностью

табакокурения (мужчины – 60,4%, женщины – 25,2%). По данным Всемирного

банка развития оценка государственных и негосударственных расходов

здравоохранения, связанных с лечением заболеваний, риск которых

увеличивается при табакокурении составляет для болезней органов дыхания

13,1% суммарных затрат на здравоохранение.

Табачный дым содержит около 4500 веществ, среди которых более 30

оказывают токсическое действие на слизистую оболочку дыхательных путей.

Для ребенка или подростка опасность представляет как активное, так и

пассивное курение. Пассивные курильщики поглощают из прокуренной

атмосферы помещения столько же никотина и других токсических компонентов

табачного дыма, сколько и курящий. Из общего числа детей с бронхиальной

астмой две трети – пассивные курильщики.

34

Тесно связаны между собой бронхиальная астма и питание. Доказана

защитная роль грудного вскармливания младенцев как фактора,

препятствующего развитию пищевой аллергии. Обычно наиболее ранним и

частым проявлением атопии является атопический дерматит. У 30% детей с

признаками такого состояния развивается бронхиальная астма.

10-летнее исследование ECRHS в 10 странах Евросоюза показало, что

моющие средства для пола и чистящие аэрозоли содержат вещества,

провоцирующие астму у взрослых; с применением этих средств связывают

около 18% новых случаев.

Обнаружение и контроль триггеров (факторов риска, вызывающих

обострение астмы) очень важно для успешного лечения астмы. Исключение

факторов риска, вызывающих обострения астмы, из окружения больного

способствует профилактике появления симптомов заболевания и предотвращает

возникновение необходимости госпитализации, а также уменьшает потребность

использовании лекарств. Среди аллергенов, рассматриваемых как триггеры,

наиболее распространенными являются домашний пылевой клещ, табачный

дым, шерсть животных, аллергены тараканов, пыльца, а также дым от сгорания

дров. К другим частым триггерам относят вирусную инфекцию и физическую

нагрузку.

Методы борьбы с перечисленными факторами риска следующие:

- так как домашний пылевой клещ - наиболее важный компонент

домашней пыли, то постельное белье и одеяла следует регулярно (раз в неделю)

стирать в горячей воде (более 55°С) или просушивать на солнце. Матрасы и

подушки должны иметь воздухонепроницаемые покрытия, не позволяющие

клещу проникать через них.

- необходимо убрать ковры, особенно из спален, а также обитую тканью

мебель. Занавеси и мягкие игрушки ребенка необходимо периодически стирать.

- использовать пылесос со встроенным HEPA-фильтром и пылесборниками

с толстыми стенками. HEPA представляет собой пылевой воздушный фильтр

35

высокой эффективности, гарантирующий удержание 99,97% частиц пыли,

цветочной пыльцы и аллергенов размером до 0,3 микрона;

- удалить животных из дома или хотя бы из спальни. Если животное живет

в доме и его нельзя удалить, то может помочь еженедельное его мытье.

- табачный дым является фактором риска, если больной курит или

вдыхает табачный дым от окружающих. Родители больных астмой детей не

должны курить, по крайне мере в комнате ребенка. Нельзя брать ребенка в

общественные места, где курят.

- при высокой концентрации пыльцы и спор в воздухе необходимо закрыть

окна и двери и находиться в помещении. Эти меры уменьшают контакт, хотя

полностью избежать контакта с пыльцой и плесенью невозможно. Может

помочь использование кондиционера, если своевременно очищать его

внутренние и наружные части.

- хорошо проветривать комнаты; избегать использования бытовых

аэрозолей, в том числе для полировки.

Респираторные вирусные инфекции могут вызывать обострения

бронхиальной астмы, особенно у детей. Поэтому желательно обеспечить

ежегодную противогриппозную вакцинацию больных астмой в средне-тяжелой и

тяжелой форме.

Физическая активность является частым триггером у большинства

больных бронхиальной астмой. Методы борьбы: при правильно подобранном

лечении большинство больных бронхиальной астмой могут в полной мере

переносить физические нагрузки, включая бег и другие спортивные упражнения.

Разминки и тренировки также способствуют уменьшению симптомов астмы. В

отличие от других триггеров физической активности избегать не следует.

Существует взаимосвязь между развитием астмы и социально-

экономическим статусом человека, которая отражает различия в образе и

условиях жизни и профессиональной деятельности.

36

Контроль над заболеванием

Нельзя не отметить, что за последние годы уменьшилось количество

тяжелых обострений БА, приводящих к развитию астматического статуса и

гибели больного. Однако в настоящее время мы уже вышли за рамки лечения

астмы, ограничивающегося только клиническим улучшением течения

заболевания. Сегодня основной целью лечения астмы должно стать достижение

оптимального (полного или хорошего) контроля заболевания.

Насколько реально сегодня говорить о возможности адекватного контроля

над астмой? Проведенные в мире исследования (например, исследование AIR,

включало 10939 больных БА из 29 стран) показали, что научные достижения в

области изучения факторов риска и патогенеза БА, обоснование рациональной

фармакотерапии и появление целого ряда современных лекарственных средств

до настоящего времени не отразились существенно на реальной клинической

практике – добиться полного контроля заболевания удается не более чем у 5%

больных астмой. Исследование AIR показало также, что тяжесть заболевания

недооценивается, а степень существующего контроля принимается за должную,

хотя она не соответствует рекомендациям Глобальной стратегии и

национальным рекомендациям.

В то же время достижением последних лет являются результаты

многоцентровых международных исследований, которые показали значимость и,

что еще более важно, возможность достижения оптимального контроля астмы.

Так, крупное международное исследование GOAL, в котором приняли участие

3416 больных БА из 44 стран показало, что при адекватной базисной терапии

полный или хороший контроль астмы может быть достигнут у более чем 80%

пациентов независимо от степени тяжести заболевания.

Терапия бронхиальной астмы

Благодаря научным достижениям современное понимание бронхиальной

астмы улучшилось, и стало возможным её эффективное лечение. В последние

37

годы в мире и в нашей стране в клиническую практику внедрены

высокоактивные, эффективные и патогенетически обоснованные препараты и

средства их введения, которые в значительной степени позволяют решать задачу

контролирования течения бронхиальной астмы и поддержания качества жизни

больных на достаточно высоком уровне.

Лекарственные препараты для лечения астмы делят на препараты,

контролирующие течение заболевания (поддерживающая терапия), и препараты

неотложной помощи для облегчения симптомов. Препараты для

поддерживающей терапии принимают ежедневно и длительно, так как благодаря

противовоспалительному действию они обеспечивают контроль над

клиническими проявлениями болезни. Препараты для облегчения симптомов

принимают по потребности. Эти лекарственные средства действуют быстро,

устраняя бронхоспазм и купируя его симптомы. При этом растущее

использование, особенно ежедневное, препаратов неотложной помощи

указывает на ухудшение контроля астмы и потребность в коррекции терапии.

Ингаляционные кортикостероиды

Терапию глюкокортикостероидами (ГКС) у больных с тяжелой астмой

широко применяли в нашей стране с начала 60-х годов. Эта терапия нередко

спасала жизнь больным, но длительное применение системных ГКС ограничено

их нежелательными эффектами (НЭ) (угнетением функции коры надпочечников,

изменениями в костной ткани, коже, задержкой роста у детей и др.). Высокая

эффективность терапии ГКС, с одной стороны, и риск возникновения системных

НЭ, с другой стороны, стимулировали разработку ингаляционных ГКС (ИГКС) с

целенаправленным местным действием в дыхательных путях.

Первым препаратом, примененным ингаляционно, был дексаметазон. Этот

опыт оказался неудовлетворительным, так как местная противовоспалительная

активность дексаметазона оказалась недостаточной. В последующие годы были

созданы и внедрены в практику ИГКС с высоким терапевтическим индексом -

беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказон и другие.

38

В настоящее время накоплен большой опыт применения этих препаратов у

больных с бронхиальной астмой, отработаны дозы и схемы назначения ИГКС в

различных клинических ситуациях, в комплексной терапии с другими

препаратами, в том числе и системными ГКС. В настоящее время трудно себе

представить эффективное лечение больных БА без применения (постоянного или

периодического) ИГКС. Как показали многочисленные клинические испытания,

ИГКС оказывают выраженный клинический эффект, который коррелирует с

нормализацией всех параметров функции внешнего дыхания у больных БА.

В начале внедрения в клиническую практику ИГКС применяли в основном

с целью замены пероральной терапии ГКС (это и сейчас весьма актуально) на

местную, но в последующем роль ИГКС значительно расширилась, и сейчас в

большинстве рекомендательных документов, включая «Всемирную инициативу

по астме», ИГКС отводится существенная роль в лечении БА.

Сегодня эффективность ИГКС совершенно очевидна и не требует

обсуждения. Сложнее ситуация с безопасностью ИГКС. Хотя ИГКС обладают

намного менее выраженной способностью вызывать системные НЭ по

сравнению с пероральными ГКС, потенциальный риск системных эффектов при

длительном применении высоких доз ИГКС беспокоит клиницистов. Сведения,

появляющиеся в печати, противоречивы: от утверждений о полном отсутствии

НЭ, до сообщений о выраженных НЭ (особенно у детей).

Увеличивающееся количество ИГКС (действующих веществ,

коммерческих названий и устройств для ингаляции) ставит перед врачом

вопросы: «Какой препарат выбрать?», «Всегда ли новый препарат лучше

применявшихся ранее?», «Какой способ доставки препарата предпочесть в

конкретной клинической ситуации?», «Всегда ли высокая стоимость препарата

соответствует его высокому терапевтическому индексу?»

К сожалению, в имеющихся публикациях результаты разноречивы ввиду

несопоставимости критериев оценки эффективности и безопасности того или

иного ИГКС. Однозначных ответов на поставленные выше вопросы нет. Тем не

менее, сведения о фармакокинетике, фармакодинамике и способах доставки

39

ИГКС в дыхательные пути позволяют врачам применять их с большей пользой

для пациентов, учитывая и экономическую целесообразность этой терапии.

ИГКС в клинической практике различаются величиной терапевтического

индекса, представляющего собой соотношение выраженности клинических

(желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов. Идеальный

ИГКС должен обладать низкой системной биодоступностью, высоким

системным клиренсом, высокой местной противовоспалительной активностью.

Наиболее детально изучены и нашли широкое клиническое применение

следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), беклометазона 17-

монопропионат (17-БМП), будесонид, флютиказона пропионат (ФП).

Механизмы действия и фармакокинетика ГКС

Действие ГКС многофакторное. Многочисленные исследования,

посвященные контролю ГКС клеточных функций в аллергическом и

воспалительном ответе, доказывают полифункциональность и универсальность

их воздействия.

ГКС пассивной диффузией проникают через клеточную мембрану в

цитоплазму клетки, где связываются с рецептором ГКС. Рецептор ГКС только

после связи с ГКС может проникнуть в клеточное ядро, где он связывается с

определенными участками ДНК и инициирует специфическую модуляцию

клеточных эффектов.

Эффективность и безопасность ИГКС во многом зависит от свойств самой

молекулы препарата. Одним из таких свойств, явившимся предметом дискуссии

во многих научных изданиях, является липофильность молекулы ГКС. Высокая

липофильность ИГКС обусловливает сродство и время связи молекулы ГКС с

рецептором, более длительную задержку ИГКС в слизистой оболочке

дыхательных путей, способность проникать и задерживаться в тканях

экстрапульмональной локализации. Экспериментальные данные

свидетельствуют о том, что аффинность ИГКС определяет силу его местного

противовоспалительного эффекта. Степень корреляции местной активности и

клинической эффективности ИГКС окончательно не установлена.

40

Из применяемых в настоящее время ИГКС самую высокую аффинность

имеет ФП, затем следуют БДП, будесонид , триамцинолона ацетонид (ТАА)и

флунизолид .

Биодоступность. Около 20% ингалируемой дозы препарата попадает в

дыхательные пути. Ингаляционная доза, доставленная непосредственно в легкие,

может значительно варьироваться в зависимости от устройства для ингаляции и

техники использования ингалятора пациентами. Эта доза абсорбируется из

легких в активном виде и способна оказывать системные эффекты. Далее

абсорбированная из легких доза подвергается метаболизму в печени, плазме или

других тканях и органах. Около 80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и

проглатывается. Эта доза подвергается полному или частичному метаболизму в

желудочно-кишечном тракте и печени. Таким образом, биодоступность ИГКС

складывается из биодоступности дозы, абсорбированной из ЖКТ, и

биодоступности дозы, абсорбированной из легких. Сравнение ИГКС в плане

риска возникновения системных побочных эффектов по показателю системной

биодоступности, выраженной в процентах от ингаляционной дозы,

представляется не совсем корректным. Прежде всего необходимо сравнивать

абсолютные дозы ГКС, попавших в системное кровообращение, и определять их

системную активность. Например, 10% дозы одного препарата, попавшего в

системное кровообращение, может оказывать системные эффекты,

сопоставимые с эффектами 30% абсорбированной дозы другого препарата.

Препараты, обладающие высоким сродством к ГКС-рецепторам, могут иметь

более выраженное действие на ГКС-рецепторы экстрапульмональной

локализации.

Как снизить биодоступность ИГКС? Доля проглатываемого препарата

может быть снижена использованием спейсеров, полосканием полости рта.

Снизить количество ГКС, поступающего в кровоток из легких, теоретически

можно, если усилить его метаболизм в легких, но при этом снижается и сила его

местного действия. Поэтому контролировать системную биодоступность

легочной фракции ИГКС в настоящее время не представляется возможным.

41

Объем распределения ИГКС указывает на распределение препарата вне

легких. Объем распределения ИГКС в значительной степени зависит от его

липофильности. Так, высоколипофильные препараты имеют большой объем

распределения. Большой объем распределения свидетельствует о том, что

значительная часть препарата распределена в периферических тканях.

Системный клиренс. Все ИГКС имеют быстрый клиренс. Его величина

сравнима с величиной печеночного кровотока, и это один из факторов,

снижающих системное влияние ГКС.

Период полувыведения зависит от объема распределения и скорости

системного клиренса и указывает на изменение концентрации ГКС во времени.

Период полувыведения у ИГКС колеблется от 10 мин у БДП до 8-14 ч у ФП.

Большой период полувыведения ФП может привести к кумуляции препарата при

длительном его применении.

БДП слабо растворим в воде и очень медленно растворяется в

бронхиальном секрете. В легких он трансформируется в беклометазона

монопропионат (БМП), сродство к рецептору которого значительно выше, чем у

БДП. После всасывания в кровь БМП подвергается метаболизму в печени с

образованием неактивных метаболитов.

Будесонид по сродству к рецептору и водной растворимости сходен с

БМП, но быстрее инактивируется в печени. Период полувыведения будесонид из

организма составляет 2,8 ч как при однократном, так и при многократном

приеме. В результате быстрой инактивации препарата в печени его

биодоступность составляет менее 10-15%.

ФП обладает высокой местной активностью, селективностью, низкой

пероральной биодоступностью, связанной с минимальной абсорбцией из ЖКТ

(менее 1%) и почти полной (до 100%) биотрансформацией при прохождении

через печень. ФП имеет длительный период полувыведения (8-14 ч), связанный,

вероятно, с его высокой липофильностью, что повышает риск кумуляции при

повторном многократном применении.

42

Клиническая эффективность различных ИГКС

Многочисленные исследования доказывают высокую эффективность

ИГКС при БА. Наибольший интерес представляют те исследования, в которых

оценивался дозозависимый эффект ИГКС. Несмотря на то что дозозависимое

исследование представляет идеальный план для сравнения различных

препаратов, в настоящее время не существует завершенных сопоставлений по

дозовой зависимости среди различных ИГКС с учетом требований

доказательной медицины. Это связано с отсутствием унифицированных

методических подходов к оценке клинической эффективности ИГКС. Однако в

целом ряде клинических исследований представлены разработки по оценке

эффективности различных доз разных ИГКС.

Сравнение БДП и будесонида

В двойном слепом перекрестном исследовании БДП (200 и 500 мкг в день)

сравнивали с будесонидом (200 и 400 мкг в день). Эффекты от обеих доз этих

препаратов были сопоставимы, зависимости эффекта от дозы для данных

препаратов не выявлено. В других исследованиях сравнивали будесонид и БДП

при понижении дозы, при равнозначных дозах, при дозах «два к одному». Во

всех этих исследованиях не выявлено достоверных различий между данными

препаратами.

Сравнение БДП и ФП

Использовались различные схемы изучения сравнительной эффективности

этих препаратов. При сравнении дозовой зависимости и однократной дозы не

выявлено достоверных отличий в клинической эффективности; по мнению

авторов, 400 мкг БДП эквивалентны 200 мкг ФП.

При сравнении равнозначных доз авторы показали, что БДП в дозе 1600

мкг в день так же эффективен для улучшения контроля над астмой, как ФП в

дозе 2000 мкг в день, при назначении пациентам, которые прежде получали

более низкие дозы ИГКС.

Сравнение будесонида и ФП

43

Сравнение при понижении титра дозы - не останавливаясь на сложном

дизайне данного исследования, приведем результаты: средняя минимальная

эффективная доза составила 198 мкг в день для ФП и 212 мкг в день для

будесонида (Турбухалер). Не было никаких различий в клиническом эффекте

этих двух дозировок.

При сравнении уменьшения дозы в 2 раза в рандомизированном открытом

исследовании авторами установлено, что не наблюдается никакой разницы

между воздействием равных доз будесонида и ФП, а половинная доза давала

возможность переключаться на любой препарат без потери контроля над астмой.

Сравнение равных доз будесонида и ФП: в рандомизированном

параллельном исследовании у 229 детей сравнивали воздействие 400 мкг в день

будесонида и 400 мкг ФП. После 8-недельного курса не выявили никаких

различий между этими препаратами по различным маркерам эффективности.

Несмотря на внушительное число исследований по сопоставлению

различных ИГКС, трудно сделать ясное количественное заключение об их

сравнительной эффективности. Однако можно констатировать, что значительной

разницы в эффективности различных ИГКС нет.

Устройства для ингаляций и клиническая эффективность

глюкокортикостероидов

Ингаляционный способ введения лекарственных препаратов используется

давно. В 50-е годы были разработаны дозированные аэрозольные ингаляторы

(ДАИ) для любых ИГКС. Устройства для ингаляционной терапии оказывают

влияние на относительное и абсолютное количество препарата, осаждающегося

в дыхательных путях и ЖКТ.

Эффективность ингаляционной терапии зависит от адекватного

поступления препарата в бронхи. ИГКС применяют в ДАИ, ингаляторах,

содержащих препарат в виде сухой пудры, - однодозовых (Ротахалер,

Спинхалер) или многодозовых (Турбухалер, Дискхалер, Дискус, Циклохалер). В

последние годы появился ДАИ, активируемый вдохом больного - ингалятор

«Легкое дыхание».

44

Поступление препарата в дыхательные пути в зависимости от

использования различных ингаляторов изучали сцинтиграфическими и

фармакокинетическими методами.

Многочисленными исследованиями доказано, что поступление препарата в

легкие с использованием ДАИ составляет 7-11% от номинальной дозы, 9-12%

для некоторых ингаляторов, содержащих препарат в виде сухого порошка, таких

как Ротахалер и Дискхалер, и 21-32% для Турбухалера.

Очевидно, что на объем респирабельной фракции ингаляционного

препарата влияют не только характеристики ингаляторов, но и характер самого

препарата или комплекса лекарство-носитель, а также техника ингаляции

пациента.

Основным недостатком ДАИ является необходимость координации

дыхания пациента с активированием баллончика. Еще в ранних работах было

показано, что более чем у 50% больных БА имеются проблемы, связанные с

необходимостью координации дыхания, и у 36% - проблемы с форсированным

вдохом. Проблема координации дыхания в момент ингаляции может привести к

недостаточной эффективности препарата. Особенно это характерно для детей и

пожилых пациентов. Несмотря на то, что многие больные имеют сложности с

использованием ДАИ, они до настоящего времени остаются наиболее

популярными среди пациентов с БА.

Порошковые ингаляторы, активизируясь вдохом больного, исключают

проблему координации во время ингаляции. Однако эффективность порошковых

ингаляторов зависит от скорости вдоха, а нарушения вентиляционной

способности легких приводит к ее снижению. При сравнении ДАИ с

порошковыми ингаляторами показано, что эффективность порошкового

ингалятора Турбухалер зависит от усилия пациентов во время вдоха. Более чем

50% пациентов с БА, участвовавших в другом исследовании, при ингаляции с

помощью Турбухалера не смогли достичь скорости вдоха >40 л/мин.

45

Таким образом, выбор подходящего устройства для ингаляции зависит от

скорости вдоха у больного с БА, и в ряде работ рекомендуют измерять этот

показатель вне зависимости от степени тяжести БА.

В последние годы на нашем фармацевтическом рынке появился ДАИ,

активируемый вдохом - ингалятор «Легкое дыхание». Этот ингалятор не требует

от пациента координации вдоха с активированием баллончика. Ингалятор

«Легкое дыхание» активируется при скорости вдоха 20 л/мин. Было показано,

что данная скорость вдоха может быть достигнута большинством пациентов с

БА даже при тяжелом течении.

Несмотря на простоту применения данного ингалятора, некоторые

пациенты предпочитают обычные ДАИ, так как не отмечают привычного

ощущения лекарственного вещества при ингаляции.

Таким образом, сравнивая различные способы доставки ингалируемого

вещества, следует отметить, что каждый из способов имеет свои преимущества и

недостатки, но ни один из них не имеет значительных преимуществ перед

другими.

Нежелательные эффекты ИГКС

Современные ИГКС относятся к препаратам с очень высоким

терапевтическим индексом и имеют высокий профиль безопасности, если они

используются (даже длительно) в средних терапевтических дозах.

НЭ при применении ИГКС разделяются на системные и местные.

Системные НЭ могут стать клинически очевидными при использовании ИГКС в

высоких дозах и длительно. Исследования по системным НЭ ИГКС, в основном,

проводятся по следующим направлениям:

• угнетение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой

системы (ГГНС);

• оценка состояния костной ткани;

• мониторинг скорости роста у детей.

Кроме общеизвестных системных нежелательных эффектов, ИГКС могут

вызывать развитие НЭ, связанных с ингаляционным путем введения. К наиболее

46

часто описываемым относят кандидоз полости рта, дисфункцию и охриплость

голоса, раздражение слизистой, кашель. Частота орофарингеального кандидоза,

по данным литературы, колеблется от 5 до 45%. Столь разноречивые сведения,

вероятно, обусловлены использованием разных критериев для установления

диагноза. Имеющиеся к на-стоящему времени данные о частоте местных

нежелательных эффектов при применении различных ИГКС трудно

сопоставимы по вышеуказанным причинам, и вопрос нуждается в дальнейшем

изучении. Убедительных данных, свидетельствующих о значительных различиях

в частоте возникновения местных нежелательных эффектов при применении

различных ИГКС или ингаляционных устройств, автор в доступной ей

литературе не нашла.

Параметры функции ГГНС являются чувствительными маркерами при

оценке системных эффектов ИГКС. Снижение уровня кортизола в крови

наиболее часто используется для определения функции надпочечников.

Небольшое снижение уровня кортизола, как правило, не имеет клинического

значения; более того, некоторое снижение кортизола скорее отражает

нормальную реакцию контрольных механизмов ГГНС на экзогенные стероиды.

В настоящее время опубликовано очень много данных о влиянии ИГКС на

функцию ГГНС, однако большинство из них противоречивы и несопоставимы.

Подробный анализ большого количества сравнительных исследований по

оценке системных эффектов ИГКС (БДП и будесонид, будесонид и ФП, ФП и

БДП) провел Pedersen et al. Авторы считают, что изучение функции ГГНС скорее

связано с потребностью сопоставить системные воздействия, присущие

различным ИГКС (и ингаляторам), а не обусловлено интересом к риску

угнетения надпочечников у больных, получающих ИГКС. В данной работе

авторы делают важный вывод о том, что все доступные в настоящее время ИГКС

способны подавлять функцию ГГНС и этот эффект является дозозависимым.

Однако очень важно подчеркнуть, что обширный научно-практический

опыт последних 20 лет говорит о том, что терапия ИГКС при астме безопасна.

При относительно малых изменениях функции ГГНС осуществляется

47

нормальная работа механизмов обратной связи, и формирование клинических

нарушений при этих изменениях не обязательно.

Системные эффекты ИГКС зависят от сродства препаратов к рецептору,

липофильности, объема распределения, периода полувыведения,

биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных НЭ для всех

доступных в настоящее время ИГКС коррелирует с желательными эффектами на

дыхательные пути.

Все ИГКС могут воздействовать на маркеры обмена в костной ткани, но до

сих пор нет исследований, говорящих о дозах и длительности терапии ИГКС,

которые могут привести к изменениям в костной ткани.

Применение ИГКС в среднетерапевтических дозах снижает риск

возникновения системных НЭ. Все современные ИГКС, имея некоторые отличия

в фармакокинетике и фармакодинамике, обладают высоким терапевтическим

индексом (в целом сравнимым для всех препаратов). Для врача мотивацией к

назначению того или иного ИГКС (особенно в нашей стране) служит, как

правило, экономическая целесообразность его применения, снижение расходов

на лечение без ущерба качеству лечения.

Контроль эффективности комбинированной терапии

Наиболее эффективными препаратами для контроля БА бесспорно

являются ингаляционные глюкокортикостероиды. При этом согласно

результатам многочисленных международных исследований преимуществом по

клинической эффективности перед монотерапией ИГКС обладают

комбинированные препараты ИГКС + β 2-агонист длительного действия (ДД).

Это обусловлено не только дополнительным регулярным использованием

бронхорасширяющего препарата, но и доказанным синергичным действием этих

двух компонентов при приеме в виде фиксированной комбинации. Тем не менее

в ряде исследований доказана высокая эффективность и монотерапии ИГКС.

Терапия комбинированными препаратами ИГКС/ β 2-агонист ДД может

проводиться или в традиционном режиме стабильного дозирования, когда объем

48

терапии пересматривается регулярно согласно уровню контроля БА, или в

режиме SMART, когда ингалятор, содержащий комбинацию будесонида и

формотерола, используется и для поддерживающей терапии, и для купирования

симптомов БА (доза самостоятельно изменяется пациентом в зависимости от

симптомов).

В большинстве крупных рандомизированных исследований, в которых

сравнивалась эффективность достижения контроля БА при использовании

различных режимов комбинированной терапии, конечными точками служили

время до первого тяжелого обострения, частота обострений и некоторые

клинико-функциональные показатели. Однако, по мнению E.D. Bateman et al.,

противовоспалительная терапия в адекватных дозах должна назначаться на тот

период, пока не будут улучшены все показатели контроля БА, включая

биомаркеры воспаления. Наивно было бы предполагать, что при достижении

успеха в отношении одного из параметров можно говорить о контролируемом

течении заболевания в целом и использовать его как ориентир для коррекции

терапии. Исследования с включением маркеров воспаления носят единичный

характер. Это объясняется рядом ограничений, присущих методам оценки

воспаления, что особенно актуально при тяжелых формах заболевания, а также

при необходимости неоднократного повторения анализов.

Наиболее показательным было длительное (3 года) исследование B.

Lundback et al. В нем было продемонстрировано, что значимое снижение

бронхиальной гиперреактивности по результатам провокационного теста с

метахолином происходит лишь через 12 мес терапии, и она продолжает

снижаться в течение 3 лет на фоне лечения адекватными дозами

салметерола/флутиказона пропионата или флутиказона пропионата в

монотерапии. Таким образом, для коррекции бронхиальной гиперреактивности,

лежащей в основе клинических проявлений БА, требуется более длительный

период противовоспалительной терапии в адекватных дозах, нежели для

улучшения клинико-функциональных показателей. Бронхиальная

гиперреактивность является неотъемлемым компонентом патогенеза БА, а ее

49

оценка по результатам бронхоконстрикторных тестов в динамике позволяет

судить об эффективности проводимой терапии и степени тяжести заболевания.

При этом для контроля бронхиальной гиперреактивности необходимы более

высокие дозы ИГКС, чем те, которые позволяют контролировать симптомы БА.

В проведенном I.D. Pavord et al. исследовании, максимально

приближенном к повседневной клинической практике, еще раз было

подчеркнуто, что клинические симптомы, функциональные показатели и число

обострений недостаточно объективно характеризуют уровень контроля БА и не

всегда соответствуют контролю воспаления. В 52-недельном

рандомизированном двойном слепом международном исследовании в

параллельных группах комплексно сравнивалась эффективность лечения

высокими фиксированными дозами будесонида/формотерола и этим же

препаратом в режиме поддерживающей терапии и по потребности (режим

SMART). В схему оценки эффективности проводимой терапии наряду с

клинико-функциональными показателями входило изучение показателей

воспаления. Несмотря на отсутствие различий между группами по вторичным

конечным точкам (частота тяжелых обострений, динамика объема

форсированного выдоха за 1-ю секунду, потребность в симптоматической

терапии), обнаружились различия в противовоспалительной эффективности этих

режимов. У пациентов, получавших будесонид/формотерол в режиме SMART,

через 1 год терапии отмечался значимый прирост содержания эозинофилов в

бронхиальных биоптатах, что может свидетельствовать об отсутствии контроля

воспаления в дыхательных путях. Напротив, у пациентов, получавших

постоянную поддерживающую терапию высокими фиксированными дозами

препарата, содержание в дыхательных путях эозинофилов и тучных клеток

уменьшилось.

Предметом изучения другого сравнительного исследования было

утолщение базальной мембраны бронхов как результат персистирующего

воспаления. Было установлено, что для положительной динамики этого

показателя ремоделирования бронхов необходим как минимум 3-месячный курс

50

лечения высокими дозами ИГКС, хотя улучшение функциональных показателей

наблюдалось через гораздо меньший временной промежуток. Подчеркивалось,

что современные руководства при титровании дозы ориентируются только на

оценку симптомов и показателей спирометрии, но преждевременное снижение

дозы может привести к тому, что не полностью купированное воспаление будет

и дальше способствовать повышению гиперреактивности бронхов и развитию

процессов ремоделирования.

Малоизученным остается вклад нейтрофильного компонента в воспаление

при БА. Существовавшие длительное время представления о том, что при БА

доминирует эозинофильный биологический фенотип, были пересмотрены и

показано преобладание смешанного фенотипа воспаления, для лечения которого

рекомендуется назначать комбинированную терапию ИГКС и β2-агонистами ДД.

Для понимания эффективности воздействия ИГКС на нейтрофильный

компонент воспаления было проведено исследование динамики уровня

нейтрофильной эластазы в сыворотке крови у больных атопической БА тяжелого

и среднетяжелого течения. Уровень нейтрофильной эластазы свидетельствует не

только об активности нейтрофильного компонента воспаления, но и о его

хронизации. Лечебный период длился 24 нед и включал 3 контрольных визита. В

одной группе больные получали комбинированную терапию

будесонидом/формотеролом (симбикорт Турбухалер) в дозе 160/4,5 мкг по 1 или

2 ингаляции дважды в день и тот же ингалятор по потребности (режим SMART).

В другой группе пациентам назначали салметерол/флутиказона пропионат

(Серетид Мультидиск) в режиме стабильного дозирования по 50/250 мкг или

50/500 мкг по 1 ингаляции дважды в день (в зависимости от тяжести течения БА)

и сальбутамол для купирования приступов. В данном исследовании небыло

выявлено существенных различий в клинико- функциональной эффективности

данных комбинированных препаратов, применяемых с помощью различных

терапевтических режимов у больных среднетяжелой и тяжелой атопической БА.

Однако независимо от улучшения клинико-функциональных показателей

выраженное снижение активности нейтрофильной эластазы было зафиксировано

51

только при использовании противовоспалительной терапии ИГКС в режиме

стабильного дозирования (Серетид Мультидиск), с применением доз, которые

соответствовали тяжести течения заболевания. Следует отметить, что даже при

терапии постоянной дозой салметерола/флутиказона пропионата в течение 6

месяцев уровень активности нейтрофильной эластазы не достиг значений,

характерных для контрольной группы здоровых лиц, что подчеркивает

необходимость дальнейшей терапии в том же режиме для купирования

воспаления. По результатам исследования можно сделать предположение о

большей противовоспалительной эффективности постоянной поддерживающей

терапии стабильными дозами комбинированных препаратов, которую назначают

в соответствии с тяжестью БА. Другой важный вывод касается необходимости

комплексной оценки контроля БА, которая должна включать оценку не только

клинических симптомов, но и маркеров воспаления в дыхательных путях.

Кроме комплексной клинической оценки эффективности

противовоспалительной терапии еще одним перспективным направлением

является использование маркеров воспаления в качестве ориентиров для подбора

терапии и титрования дозы. В исследовании LOMA (Long Term Management of

Asthma) сравнивали эффективность терапии, назначенной согласно

международным руководствам, и терапии, изменявшейся в зависимости от

клеточного состава индуцированной мокроты. При сопоставимой

среднесуточной дозе ИГКС частота тяжелых обострений БА у пациентов второй

группы была значительно ниже, чем в группе, где пациенты получали терапию

согласно клиническим рекомендациям. Более того, тяжесть обострений БА

также снизилась, и большинство обострений было связано с неэозинофильным

воспалением.

Похожие результаты были получены при использовании в качестве

ориентира эффективности терапии неспецифической бронхиальной

гиперреактивности. Применялся ступенчатый подход к назначению терапии.

Пациенты, получавшие лечение согласно уровню бронхиальной

гиперреактивности (косвенного показателя интенсивности воспаления),

52

достигали лучшего клинического контроля БА, чем те, у кого ступенчатый

подход был основан на оценке симптомов.

Также в настоящее время предпринимаются попытки использования и

других маркеров воспаления в оценке эффективности терапии комбинации

ИГКС и β2-агониста длительного действия

.

Экономические и социальные аспекты

Болезни органов дыхания в целом и бронхиальной астмы в частности

играют большую роль в формировании высокого социального и экономического

бремени, что определяет высокую социально-экономическую значимость

проблемы: ущерб от этой болезни, определяемый как для индивидуума, так и для

общества, является весьма значительным и оценивается не всегда адекватно.

Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь лёгких возглавляют

десятку хронических заболеваний, лечение которых требует наибольших затрат.

Экономический ущерб от болезни связан не только с расходами на

оказание медицинской помощи (прямые расходы), но и с временной и стойкой

утратой трудоспособности, преждевременной смертностью (непрямые расходы).

Заболевание оказывает непрямое влияние на экономический статус населения и

накладывает определённые ограничения на род профессиональной деятельности.

Ежегодно астма обусловливает потерю 15 млн. так называемых DALY (Disability

Adjusted Life Year) – «год жизни», потерянный в связи с нетрудоспособностью,

что составляет 11% от всех дней нетрудоспособности (ВОЗ).

По оценке ВОЗ общая стоимость (прямые и непрямые расходы) в связи с

хроническими обструктивными заболеваниями лёгких в Швеции составляют 836

млн. долларов в год, в Великобритании – 843 млн. фунтов стерлингов, в США –

6,4 млрд. долларов, из них прямые расходы составляют соответственно 218 млн.

долларов, 344 млн. фунтов стерлингов и 3,6 млрд. долларов. Проведённые в

России экономические исследования по стоимости лечения больных

бронхиальной астмой показали, что расходы на лечение данного заболевания в

России соотносимы с мировыми показателями, однако особенностями России

53

являются: самые низкие прямые расходы, самые высокие непрямые и, в итоге,

самые высокие общие затраты. Это свидетельствует о затратном механизме

организации медицинской помощи данной категории больных. Экономический

анализ свидетельствует, что только увеличение прямых расходов на

бронхиальную астму позволит добиться снижения общих затрат в связи с этим

заболеванием.

Большая часть прямых расходов и высокий их уровень связан с

необходимостью госпитализации больных бронхиальной астмой, особенно в её

тяжёлой или неконтролируемой форме, с частым поступлением в стационар

(более 3-х раз в год) и длительным нахождением в больнице (23 и более дней).

На группу больных со средней и тяжёлой формой заболевания приходится до

70% общей суммы расходов на медицинское обслуживание (если расходы на

одного пациента при лечении больных лёгкой степени тяжести составляют в год

1681 доллар, средней степени тяжести – 5037, а тяжёлой степени – 10812

долларов, США).

Закономерности в распределении пациентов свидетельствуют, что около

20% в структуре больных приходится соответственно на тяжёлую и среднюю

степени тяжести бронхиальной астмы и около 60% - на лёгкую. Мобилизация

финансовых ресурсов имеет свои закономерности: более 60% средств

приходится на лечение тяжёлых форм заболевания, большая часть из оставшихся

40% требуется для лечения заболеваний средней степени тяжести. Таким

образом больные с лёгким течением заболевания не вовлекаются в лечебно-

профилактические программы, как наиболее эффективные в достижении

высокого качества жизни больного. В этой связи становится понятным важность

выявления болезни на ранних стадиях её развития. Это положение является

одним из центральных в стратегии лечения и профилактики заболевания.

Таким образом, бронхиальная астма является тяжёлым экономическим

бременем (стоимость лечения одного больного в течение года составляет в

зависимости от тяжести заболевания от 1800 до 2500 долларов США) и будет

увеличиваться, если не будут приняты соответствующие меры. Усилий одних

54

только медицинских работников для борьбы с этим недугом недостаточно:

необходимы национальные программы для эффективного решения данной

медико-социальной и социально-экономической проблемы, требующие

согласованных действий и поддержки со стороны государства.

Бронхиальная астма – хроническое заболевание, являющееся причиной

значительного ограничения жизнедеятельности, снижения социальной и

физической активности, качества жизни. Заболевание оказывает огромное

влияние на уровень и характер профессиональной деятельности. Его тяжелые

формы сопровождаются нарушением функций не только органов дыхания, но и

других систем, высокой частотой утраты трудоспособности, требующей

длительного приема лекарственных средств, и приводят к инвалидности. Доля

болезней органов дыхания в структуре причин инвалидности составляет 5-11%.

Инвалидность определяется у 7% из числа официально зарегистрированных

больных бронхиальной астмой детей.

Бронхиальная астма входит в число десяти главных неинфекционных

хронических заболеваний, являющихся основной причиной смерти в среднем и

пожилом возрасте, сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на

6,6 года, женщин – на 13,5 лет (GINA, 2006). При этом продолжительность

жизни лиц, страдающих хроническими респираторными заболеваниями, в

Российской Федерации на 10-15 лет меньше, чем в развитых странах Европы.

Установлено, что в результате бронхиальной астмы в мире ежегодно

умирает 250000 человек. В Великобритании смертность за последние 20 лет

увеличилась в 7 раз, в Европе и США – в 2-3 раза, в России – в 2 раза.

В Российской Федерации в 2007 году от бронхиальной астмы умерло 3333

человека (Росстат), а общий коэффициент смертности составил 2,3 на 100000

населения (в США – 0,4) при диапазоне показателей от 0,4 на 100000

(Владимирская область) до 10,4 (Эвенкийский автономный округ).

Основной причиной наступления неблагоприятного исхода заболевания

является отсутствие адекватного лечения больных, отсутствие систематического

врачебного наблюдения, тяжелое течение заболевания.

55

В последние десятилетия, наряду с неуклонным ростом заболеваемости

бронхиальной астмой, изменяется и клинический облик этого заболевания: все

больший вес приобретают тяжелые, труднокурабельные формы его течения, что

подтверждается увеличением числа госпитализаций и смертельных исходов,

причиной которых является бронхиальная астма. Эти особенности определяют

высокую медико-социальную значимость данной патологии, обусловливают

необходимость дальнейшего изучения её патогенеза, а также поиска

эффективных методов профилактики и лечения.

Несмотря на то, что бронхиальная астма неизлечима, в настоящее время

является доказанным, что адекватное лечение позволяет контролировать

клинические проявления заболевания – симптомы, нарушения сна, ограничения

повседневной активности, нарушения функции лёгких, потребность в препаратах

неотложной помощи. При контролируемой астме возможно не более чем

случайное возобновление симптомов и крайне редкое развитие тяжёлых

обострений заболевания.

Современные подходы к лечению бронхиальной астмы являются

рациональными и эффективными с точки зрения фармэкономики: увеличение

затрат на базисную терапию в амбулаторных условиях должно вести к

снижению затрат на оказание неотложной помощи и расходов на стационарное

лечение. Проведённые исследования в Великобритании, США, Франции и

России (Москва, Екатеринбург, Омск) показали высокую эффективность

применения современных методов лечения и контроля бронхиальной астмы. В

частности, при оказании адекватной базисной терапии количество вызовов

скорой помощи по поводу обострений бронхиальной астмы за 10 лет

сократилось в 2,5 раза, а госпитализация больных – в 1,8 раза; после введения в

практику лечебных программ, предусматривающих использование небулайзеров

для введения лекарственных средств, наряду с улучшением качества

медицинской помощи в 2,1 раза уменьшилась стоимость лечения по сравнению с

традиционными методами.

56

Образовательные программы и качество жизни пациентов

Бронхиальную астму, по оценке экспертов, можно легко контролировать, и

люди способны вести абсолютно нормальный образ жизни при надлежащем

медицинском контроле (в Саратовской области благодаря внедрению программ

по контролю над бронхиальной астмой удалось уменьшить показатели

инвалидности на 61,7%).

Современные технологии лечения и профилактики оказывают

существенное влияние на тренды инвалидности и смертности. Своевременное и

адекватное лечение бронхиальной астмы может значительно улучшить качество

и продолжительность жизни больных. Однако, достижение хороших результатов

возможно только при полноценном обучении пациентов. Несмотря на то, что

формально создано много школ для больных БА, количество обученных

пациентов невелико. В основном свои знания о болезни пациент получает при

визитах к лечащему врачу, что не всегда бывает полноценным из-за недостатка

времени у врача. БА – хроническое заболевание, поэтому больной человек

проходит различные стадии адаптации к своему состоянию. Психологи

отмечают, что выраженность личностно-эмоциональных отклонений при

хронических заболеваниях нарастают с увеличением «стажа» болезни. Важно

обладать возможностями длительного обучения больных БА. Актуальные

вопросы обучения затрагивают вопросы применения лекарственных средств,

самоконтроля функционального состояния вентиляционной функции легких,

физической активности, диеты и т.д. Помимо информации о выбранных

препаратах и дозах не менее важно научить пациента средством доставки,

которым чаще всего является дозированный аэрозольный ингалятор.

Например, в известном исследовании Shim и Williams число медицинских

работников, допускающих ошибки в использовании дозированных аэрозолей,

достигает 69%. Немногим реже ошибаются и больные, и ожидать должного

эффекта при таком использовании самых дорогостоящих препаратов не

приходится.

57

Проведение эффективной базисной терапии бронхиальной астмы требует

формирования активного и осознанного отношения пациентов к лечебному

процессу, воспитания в нём не потребителя медицинских услуг, а партнёра

медицинских работников в борьбе с тяжёлым хроническим заболеванием. Цель

такого сотрудничества – дать возможность пациенту приобретать знания,

навыки и уверенность в важности личного участия в лечении своего

заболевания. Решить эту сложную задачу возможно только путём организации

образовательных программ, которые могут быть реализованы в форме «Астма-

школы». Больные, прошедшие обучение в «Астма-школе» могут осуществлять

адекватный самоконтроль и проводить эффективную базисную терапию: в

результате образовательных программ уровень госпитализации снизился на 35%,

а число обращений к врачу – на 27% (США).

Профилактика бронхиальной астмы

Бронхиальная астма относится к предупреждаемым хроническим

респираторным заболеваниям. Многие факторы риска определены, и

предложены эффективные меры по их предотвращению.

Профилактические мероприятия необходимо сосредоточить на внедрении

эффективных методов диагностики и лечения заболевания, снижении

загрязнения воздуха в атмосфере и помещениях, борьбе с табакокурением.

Необходимо внедрение современных методов работы с населением, используя

средства массовой информации. Реализация образовательных программ среди

населения дает возможность гражданам своевременно распознать симптомы

заболевания и его осложнения, побуждает обратиться за медицинской помощью

и следовать программам лечения.

Программы лечения и профилактики

Для успешного лечения астмы очень важно, чтобы в повседневной

практике врач мог руководствоваться и опереться на четкие алгоритмы

диагностики и лечения БА.

58

В 1993 году Национальный институт сердца, легких и крови (NIHLB,

США) совместно со Всемирной Организацией Здравоохранения (WHO) создал

Рабочую группу «Глобальная инициатива по бронхиальной астме» (Global

Initiative for Asthma, GINA) для развития взаимодействия между врачами,

лечебными учреждениями и официальными инстанциями с целью

распространения информации о подходах к лечению больных астмой, а также

для того, чтобы обеспечить внедрение результатов научных исследований в

стандарты лечения. Результатом деятельности группы стал Доклад –

«Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы», в рамках

которого был представлен всесторонний план лечения астмы, направленный на

снижение количества инвалидов и частоты преждевременных смертей от

болезни. Данные «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной

астмы» регулярно пересматриваются и обновляются.

По инициативе Российского респираторного общества (президент –

академик РАМН, профессор А.Г. Чучалин) и Союза педиатров России

(председатель исполкома Союза – академик РАМН, профессор А.А.Баранов)

создана Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия

лечения и профилактики». Принято классифицировать БА по степени тяжести,

так как именно это определяет тактику лечения, основанную на применении

ступенчатой терапии. Степень тяжести БА определяется по следующим

показателям:

1. Количество ночных симптомов в неделю.

2. Количество дневных симптомов в день и неделю.

3. Частота применения бета-2-агонистов короткого действия.

4. Выраженность нарушений физической активности и сна.

5. Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное

соотношение с должным или наилучшим значением.

6. Суточные колебания ПСВ.

БА легкого интермиттирующего (эпизодического) течения

характеризуется проявлением симптомов астмы реже 1 раза в неделю, причем

59

ночные приступы удушья отмечаются не чаще 2 раз в месяц. Между приступами

БА симптоматика отсутствует и вентиляционная функция легких не нарушена.

Показатели ПСВ более 80% от должного и суточные колебания ПСВ менее 20%.

При таком течении БА, как правило, применяются (1-я ступень лечения) бета-2-

агонисты короткого действия по потребности. Эти же препараты (а также

кромогликат, недокромил и комбинации бронхолитиков с кромонами)

назначаются перед физической нагрузкой или возможным контактом с

аллергеном.

При БА легкого персистирующего течения приступы астмы или их

эквиваленты отмечаются 1 раз и более в неделю, но реже 1 раза в день. Ночные

приступы удушья возникают чаще 2 раз в месяц, причем обострения могут

нарушать активность и сон. ПСВ более 80% от должного, а суточные колебания

ПСВ в пределах 20–30%. При таком течении БА лечебная тактика (2-я ступень)

определяется применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в

дозах 200–500 мкг/сут. Если эти дозы недостаточны, они повышаются до 400–

800 мкг/сут. У части больных лечение начинают с кромогликата натрия или

недокромила. При необходимости назначаются пролонгированные

бронходилататоры (бета-2-агонисты и/или теофиллины). По потребности

используются бета-2-агонисты короткого действия, но не чаще чем 3–4 раза в

сутки.

БА средней тяжести характеризуется ежедневными симптомами, причем

ночные приступы возникают чаще одного раза в неделю. Обострения нарушают

активность и сон. Возникает необходимость систематического дополнения к

плановой терапии ежедневных ингаляций бета-2-агонистов короткого действия.

Показатели ПСВ составляют 60–80% от должного, суточные колебания ПСВ

более 30%. Программа лечения при подобном варианте БА (3-я ступень)

включает ингаляционные ГКС в дозах, эквивалентных 800–2000 мкг/сут

беклометазона дипропионата, желательно с использованием спейсера.

Дополнительно к противовоспалительной терапии назначаются

бронходилатирующие средства различных групп (пролонгированные бета-2-

60

агонисты, теофиллины, холинолитики) в различных комбинациях. Кроме этого,

используются по потребности бета-2-агонисты короткого действия, но не чаще

3–4 раз в сутки.

БА тяжелого течения проявляется постоянными симптомами в течение

дня, частыми ночными приступами, частыми обострениями, ограничением

физической активности. ПСВ менее 60% от должного, суточные колебания ПСВ

более 30%. Используется 4-я ступень лечения с применением ингаляционных

ГКС в увеличенных дозах (800–2000 мкг/сут эквивалента беклометазона

дипропионата). При недостаточном эффекте ингаляционная терапия дополняется

системным (пероральным или внутривенным введением) назначением ГКС

длительным курсом. Применяются пролонгированные бронходилататоры всех

групп (симпатомиметики, теофиллины, холинолитики) раздельно или в

различных сочетаниях. Бета-2-агонисты короткого действия назначаются по

потребности, но не чаще 3–4 раз в сутки.

Изложенные принципы ступенчатой терапии за годы ее применения

вполне себя оправдали. Уменьшилось количество астматических состояний.

Логичная тактика противовоспалительной терапии привела к уменьшению

частоты побочных эффектов ГКС, хотя они стали использоваться в более ранние

сроки болезни и при менее тяжелом течении, чем это было принято ранее.

Принцип ступенчатой терапии подразумевает, что при малом клиническом

эффекте ступень лечения повышается, а когда состояние пациента

стабилизировалось – ступень лечения (соответственно объем лечения и

дозировок) понижается. Кроме клинических показателей тяжести течения и

данных ПСВ (которые, к сожалению, фиксируются не у всех больных)

существенно важно оценивать суточное применение по потребности бета-2-

агонистов короткого действия. На всех ступенях лечения подчеркивается, что

эти препараты не должны использоваться чаще 3–4 раз в сутки. Если больной

использует эти препараты в большем объеме – это может свидетельствовать о

необходимости перехода на более высокую ступень лечения.

61

Все препараты для медикаментозного лечения астмы делятся на два вида:

препараты неотложной помощи и препараты базисной (постоянной) терапии.

К препаратам первой группы относятся быстродействующие b-

адреномиметики (сальбутамол, фенотерол, тербуталин,), ингаляционные

антихолинергические препараты (ипратропиум бромид), комбинированные

препараты ингаляционных b2-адреномиметиков и ипратропиума бромида,

теофиллин короткого действия.

Ко второй группе относятся препараты, обладающие

противовоспалительным действием: ингаляционные и системные

кортикостероиды, кромогликат и недокромил натрия, длительно действующие

b2-агонисты в комбинации с ингаляционными кортикостероидами,

пролонгированные теофиллины, антагонисты лейкотриеновых рецепторов и

антитела к IgE.

Самыми мощными противовоспалительными агентами являются

глюкокортикостероидные (ГКС) препараты, а когда речь идет о лечении

бронхиальной астмы – ингаляционные кортикостероиды (ИГКС), которые

практически не уступая по своей клинической эффективности системным ГКС,

обладают значительно меньшим риском развития побочных эффектов. Группу

ИГКС, представленных на нашем рынке, составляют: беклометазон

дипропионат, будесонид, флутиказон пропионат и мометазон фуроат. ИГКС,

составляющие основу базисной противовоспалительной терапии астмы,

предотвращают развитие симптомов и обострений болезни; улучшают

функциональные показатели легких; уменьшают бронхиальную

гиперреактивность и некоторые компоненты ремоделинга бронхиальной стенки,

в частности утолщение базальной мембраны эпителия и ангиогенез слизистой

оболочки бронхов.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим

действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию

цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез

лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов,

62

предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение

чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают

синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и

снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким

образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают

проницаемость сосудов, улучшают функцию b-рецепторов как путем синтеза

новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС обладают выраженной противовоспалительной активностью. Важно

отметить основные механизмы действия иГКС:

• значительное уменьшение в бронхиальном эпителии и подслизистом слое

бронхов числа тучных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов;

• восстановление бронхиального эпителия;

• обратное развитие бокаловидно-клеточной метаплазии;

• снижение чувствительности дыхательных путей к гистамину, аллергенам,

физической нагрузке, холодному воздуху и другим триггерам;

• уменьшение структурных изменений в стенке бронхов;

• увеличение плотности b2-адренорецепторов на гладкомышечных клетках

дыхательных путей;

• уменьшение гиперсекреции бронхиальной слизи;

• снижение сосудистой проницаемости, экссудации плазмы крови и отека

стенок бронхов.

ИГКС отличаются от системных ГКС своими фармакологическими

свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом

полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является

местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные

эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных

проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет

зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или

отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.

63

Раннее назначение ИГКС может улучшать контроль над астмой и

нормализовать функцию легких, а также предотвратить развитие необратимого

поражения дыхательных путей. Вероятность системных эффектов ИГКС

определяется их активностью и биодоступностью: при применении

дозированных аэрозолей без спейсера около 80% дозы проглатывается и

поступает в желудочно-кишечный тракт. Благодаря активной биотрансформации

в печени ИГКС обладают очень низкой системной биодоступностью

(беклометазон дипропионат – 20%, будесонид – 11%, флутиказона пропионат –

1%), что делает риск развития системных эффектов незначительным.

Беклометазон дипропионат был первым ингаляционным

кортикостероидом, который в 1972 г. совершил революцию в лечении

бронхиальной астмы. Он применяется у пациентов с астмой уже 36 лет и

соответственно представляет собой самую изученную форму ИГКС. Он обладает

всем спектром противовоспалительной активности, присущим этой группе

препаратов. Беклометазон дипропионат превращается в легких в активный

метаболит беклометазон-17 – монопропионат, который собственно и оказывает

клинический эффект, заключающийся в ослаблении и постепенном полном

устранении астматических симптомов, улучшении спирометрических

показателей и пикфлоуметрии, уменьшении бронхиальной гиперреактивности.

Стоит отметить, что все ИГКС без исключения (беклометазон дипропионат,

будесонид, флунизолид и флутиказон) в эквипотентных дозах имеют

одинаковый профиль эффективности и безопасности. Клинический эффект

беклометазона, как и других ИГКС, развивается постепенно, становясь

очевидным с 5–7-го дня лечения.

Беклометазон дипропионат обладает хорошим профилем безопасности: в

суточной дозе, равной 800 мкг, он не вызывает системных побочных эффектов у

взрослых, а в дозе, равной 400 мкг, – и у детей. Что касается местных побочных

эффектов, то они одинаковы для всей группы ИГКС и заключаются в

возможности развития кандидоза полости рта и горла, дисфонии, возникновения

рефлекторного кашля и парадоксального бронхоспазма. Предупредить

64

возникновение этих нежелательных явлений помогают следующие мероприятия:

использование спейсера, полоскание рта после ингаляции ИГКС; снижение

кратности приема препарата, что существенно снижает риск развития кандидоза.

Парадоксальный бронхоспазм необходимо немедленно купировать

ингаляционными b2-агонистами короткого действия. Иногда предварительное

(непосредственно перед ингаляцией ИГКС) применение b2-агонистов

оказывается эффективным способом профилактики рефлекторного кашля и

бронхоспазма и может быть рекомендовано на начальном этапе лечения ИГКС,

особенно при использовании высоких доз ИГКС и выраженной бронхиальной

гиперреактивности.

Будесонид, как и другие ИГКС, является липофильным соединением,

поэтому он быстро проникает в клетки, где связывается с цитозольными ГКС-

рецепторами. Будесонид обладает высокой местной противовоспалительной

активностью. Он подавляет активность лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов,

тучных и эпителиальных клеток, уменьшает сосудистую проницаемость и отек

слизистой оболочки дыхательных путей, тормозит секрецию гликопротеинов

слизи подслизистыми железами. Как и другие ИГКС, будесонид повышает число

активных b2-адренорецепторов, восстанавливает реакцию бронхов на b2-

агонисты. В многочисленных лабораторных и клинических исследованиях

показано высокое соотношение местной и системной активности будесонида,

так как часть препарата, попавшая в желудочно-кишечный тракт, почти

полностью (90%) разрушается, образуя неактивные метаболиты, при «первом

прохождении» через печень. В отличие от других ИГКС будесонид обладает

способностью обратимо связываться внутри клетки с жирными кислотами.

Конъюгированный будесонид не связывается с рецепторами, однако остается

внутри клетки. В дальнейшем, под действием внутриклеточных липаз

будесонид медленно высвобождается и снова может взаимодействовать с ГКС-

рецепторами. Этим свойством молекулы будесонида обеспечивается более

длительный противовоспалительный эффект.

65

Место ИГКС в терапии бронхиальной астмы

Несвоевременная и неадекватная стероидная терапия может привести не

только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих

состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной

стероидной терапии. В свою очередь длительная системная стероидная терапия

даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни.

ИГКС показаны для лечения персистирующей бронхиальной астмы любой

степени тяжести (см. рисунок). Степень выраженности клинических проявлений

астмы и степень нарушения функции легких определяют начальную дозу ИГКС.

У большинства взрослых пациентов эффект достигается при применении

сравнительно низких доз ИГКС, эквивалентных 400 мкг будесонида в сутки.

Эффект ИГКС имеет дозозависимый характер и контроль над астмой может

быть достигнут быстрее при применении более высоких доз. Однако с

повышением доз ИГКС увеличивается риск развития нежелательных побочных

эффектов. Поэтому при отсутствии контроля над астмой, следует либо добавить

к ИГКС препараты другого класса, в первую очередь b2-агонисты длительного

действия, либо повысить дозу ИГКС. ИГКС в низких и средних дозах редко

вызывают нежелательные побочные эффекты и обладают хорошим показателем

«риск/польза». Для достижения контроля над бронхиальной астмой необходим

длительный постоянный прием ИГКС в адекватных для данного конкретного

пациента дозах. После достижения стабильного контроля над астмой

поддерживающая доза ИГКС подбирается индивидуально. Если контроль над

бронхиальной астмой стабильно поддерживается на протяжении 3 мес и больше,

возможно уменьшение дозы ИГКС на 50%. ИГКС позволяют добиться полного

контроля над бронхиальной астмой, однако они не излечивают астму и

прекращение приема ИГКС зачастую приводит к возвращению симптомов

болезни.

Формотерол фумарат выделяется среди препаратов b2-агонистов быстрым

и длительным бронхолитическим действием: его бронхолитический эффект

начинается через 1–3 мин и продолжается 12 ч. Благодаря своим уникальным

66

фармакологическим свойствам формотерол может быть отнесен к группе

длительно действующих b2-агонистов, куда входит и сальметерол, и к группе

препаратов «спасения», оказывающих немедленный бронхолитический эффект.

Быстрое начало действия формотерола обусловлено свойством его молекулы.

Умеренно липофильная молекула препарата способна быстро взаимодействовать

с b2-адренорецептором, одновременно проникая во внутреннюю липофильную

область клеточной мембраны, образуя там депо препарата. Медленно

высвобождаясь из этого депо, формотерол вновь связывается с активным

участком b2-адренорецептора, обусловливая, таким образом, продолжительный

бронхолитический эффект препарата. В многочисленных клинических

исследованиях показано, что формотерол не уступает по эффективности и

быстроте действия короткодействующим b2-агонистам, а продолжительность

его действия составляет 12 ч.

Основными клиническими эффектами формотерола являются:

• купирование острого бронхоспазма

• профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой,

контактом с аллергеном, холодным воздухом

• профилактика ночных приступов удушья

• потенцирование эффектов ингаляционных кортикостероидов

• стимулирование мукоцилиарного клиренса

Особенно следует подчеркнуть способность длительно действующих b2-

агонистов (формотерола и сальметерола) потенцировать эффекты ИГКС.

Проведенные исследования показали, что добавление формотерола к ИГКС

оказывает больший эффект, чем удвоение дозы ИГКС. Синергизм действия

длительно действующих b2-агонистов и кортикостероида обеспечивает высокий

противовоспалительный эффект, а также возможность влияния на

невоспалительный компонент бронхиальной гиперреактивности. Существуют

экспериментальные и отдельные клинические исследования, в которых было

продемонстрировано противовоспалительное действие длительно действующих

b2-агонистов в отношении тучных клеток, эозинофилов и медиаторов

67

эозинофилов, нейтрофилов и некоторых других клеток, принимающих участие в

формировании воспаления в нижних дыхательных путях при астме. Однако в

других исследованиях это свойство препаратов не доказано. Настоящий уровень

знаний и опыт международных клинических исследований не рекомендуют

использование длительно действующих b2-агонистов в качестве

систематической монотерапии при бронхиальной астме, ибо такое лечение

может маскировать хроническое воспаление в нижних дыхательных путях и

увеличивать риск развития тяжелых обострений бронхиальной астмы.

Однако ситуационное использование формотерола при интермиттирующей

астме для профилактики приступов удушья, вызванных ожидаемым контактом с

аллергеном, холодным воздухом, физической нагрузкой или каким-либо еще

триггером, вполне оправдано и имеет определенные преимущества перед

применением короткодействующих b2-агонистов: 12-часовой бронхолитический

эффект и безопасность препарата в обычных терапевтических дозах. Следует

соблюдать осторожность при лечении длительно действующими b2-агонистами

пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости, а также с

удлинением интервала QT (QTC>0,440 с). Системные эффекты формотерола

дозозависимые и влияние на сердечно-сосудистую систему проявляется, как

правило, при использовании более 48 мкг препарата в сутки.

На сегодняшний день существует много клинических исследований,

демонстрирующих высокую эффективность комбинации формотерола с

будесонидом для лечения среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы. Врачи

нашей страны уже имеют достаточно большой опыт применения такой

комбинации в терапии астмы. Однако существует и успешно применяется

комбинация формотерола с беклометазоном дипропионатом. Применение

длительно действующих b2-агонистов в комбинации с ИГКС способствует

уменьшению числа обострений бронхиальной астмы, госпитализаций по поводу

астмы. Такая комбинация положительно влияет на соотношение

эффективность/безопасность, ибо в два раза увеличивает клинический эффект

кортикостероида без увеличения частоты нежелательных побочных явлений.

68

Комплаентность

Одной из составляющей эффективности контроля заболевания является

приверженность пациентов проводимому лечению. В ряде исследований

показано, что эффективность лечения напрямую зависит от соблюдения

пациентом всех врачебных рекомендаций. Отмечено, что их выполняют не более

50% больных. В исследовании, проведенном K.Rabe и соавт. в 2000 г., было

отмечено, что ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) регулярно

использовали лишь 23% больных.

В мире существуют такие понятия, как «комплаентность» (compliance) –

степень готовности пациента следовать врачебным рекомендациям и

«приверженность» (adherence) – приверженность тем или иным лекарственным

препаратам, методикам. Однако понятие «комплаентность», характеризующее

выполнение пациентом тех или иных рекомендаций врача, не подразумевает

анализ желания и возможности больного следовать врачебным назначениям.

Многообразие же причин низкой приверженности тому или иному препарату

подчас не дает ответ на вопрос об истинных причинах выполнения или

невыполнения рекомендаций врача.

В связи с этим в России при изучении приверженности лечению

предлагают использовать понятие «кооперативность» (КП) – комплексное

понятие, включающее помимо степени готовности пациента следовать

врачебным рекомендациям (т.е. compliance) и выполнение/невыполнение

больными рекомендаций врача, как правило, в рамках определенного метода

лечения или лекарственного препарата (adherence – приверженность), мнение

пациента относительно заболевания, характера терапии, ее доступности. Уже

проводился анализ влияния социальных и демографических показателей,

клинических факторов БА и особенностей лечения заболевания на КП

пациентов. Ранее не рассматривали влияние терапии одним комбинированным

ингалятором, содержащим ИГКС и длительно действующий b2-агонист (ДДБА),

на КП и уровень контроля заболевания. В связи с этим особого внимания

69

требует изучение действия на КП пациентов использованного ими одного

комбинированного ингалятора, содержащего ИГКС и ДДБА.

Устройства доставки лекарственных препаратов

Для лечения бронхиальной астмы применяется ингаляционная терапия,

которая позволяет быстро достигать необходимой лечебной концентрации

препарата в трахеобронхиальном дереве при незначительном системном

воздействии. Идеальное устройство для ингаляций должно обеспечивать

стабильную высокую респирабельную фракцию лекарственного препарата,

должно быть безопасным, простым и удобным в использовании, доступным в

ценовом отношении.

В настоящее время существует несколько типов ингаляционных систем

доставки лекарственных препаратов: дозированные аэрозольные ингаляторы

(ДАИ), порошковые ингаляторы (ПИ) и небулайзеры. Первый дозированный

аэрозольный ингалятор – Медихалер был создан в 1956 г. В качестве

пропеллента (газ-носитель) в нем был использован хлорфторуглерод, чаще

называемый фреоном. В последующие годы ДАИ, содержащие фреон, стали

самыми популярными, эффективными и безопасными формами лекарственных

препаратов для лечения бронхиальной астмы, несмотря на некоторые очевидные

недостатки. К последним относится прежде всего необходимость координации

медленного глубокого вдоха с нажатием на клапан ДАИ, т. е. с его активацией.

Несовершенство техники владения ДАИ приводит к неизбежным потерям

лекарственного препарата и соответственно к неполноценному лечению. Кроме

того, струя аэрозоля освобождается из баллончика при нажатии на клапан с

высокой скоростью (около 30 м/с), а частицы лекарственного препарата имеют

большой размер (30 мкм). Это приводит к тому, что только 10–15%

освобожденной за одну актуацию дозы препарата достигает легких, а большая

часть препарата оседает в ротоглотке. Частицы препарата размером менее 5 мкм

достигают легких – это респирабельная фракция аэрозоля. Высокая скорость и

низкая температура (-300С) струи аэрозоля из ДАИ могут вызвать рефлекторную

70

остановку вдоха и кашель при соприкосновении с мягким небом, так

называемый эффект холодного фреона, что также нарушает доставку

лекарственного препарата в нижние дыхательные пути. Между тем более 70%

больных с бронхиальной астмой во всем мире используют ДАИ, считая их

наиболее удобными и эффективными. В последние годы активно

разрабатываются бесфреоновые ДАИ, в которых в качестве пропеллента

используются гидрофторалканы (ГФА). Лекарственные препараты в таких ДАИ

находятся в виде раствора, а не суспензии, как в фреоновых ДАИ. Изменение

пропеллента, а также современные требования к ингаляционным устройствам

доставки лекарственных препаратов определили совершенствование технологий

дозирующих ингаляционных устройств. Одной из последних разработок стала

технология Модулит. Она позволяет моделировать размер частиц генерируемого

аэрозоля, добиваясь стабильного дозирования респирабельной фракции

лекарства. Это достигается с помощью определенной геометрии устья

активатора, добавления этанола в качестве стабилизатора, изменяющего

физические характеристики генерируемого аэрозоля, оптимизации давления

пропеллента и стабилизации отмеренной дозы. В результате ДАИ с технологией

Модулит на основе ГФА генерирует аэрозоль, основная доза которого

приходится на частицы размером 1,1–4,7 мкм. Соответственно все эти частицы

достигают нижних дыхательных путей в отличие от фреоновых ДАИ, большая

часть лекарственного препарата которых оседает в верхних дыхательных путях.

В виде ДАИ с технологией Модулит на российском фармацевтическом

рынке представлены ИГКС – беклометазон дипропионат (Кленил и Кленил с

Джет-системой) и длительно действующий b2-агонист формотерол фуморат

(Атимос).

Нежелательные эффекты ИГКС. Особо следует подчеркнуть, что ИГКС

обладают минимальными побочными эффектами при правильном подборе и

технике ингаляции. Наиболее часто наблюдаются местные нежелательные

проявления: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфония, иногда кашель,

возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей. Однако их

71

зачастую могут предотвратить, если пользоваться устройством со спейсером.

Полоскание рта водой (с последующим сплевыванием) после ингаляции и

использование спейсера может предотвратить развитие кандидоза полости рта и

ротоглотки. Все существующие в настоящее время ИГКС всасываются в легких

и, таким образом, неизбежно некоторая их часть попадает в системный кровоток.

Риск системных нежелательных эффектов ИГКС зависит от дозы и активности

ГКС, а также биодоступности, всасывания в кишечнике, метаболизма при

первом прохождении через печень и периода полувыведения той их части,

которая всосалась в легких и, вероятно, в кишечнике, поэтому системные

эффекты будут различны у разных ИГКС. Риск развития их имеется у пациентов,

длительно получающих ИГКС в суточной дозе более 1500 мкг/сут в пересчете на

беклометазона дипропионат.

У детей и пожилых людей угнетение функции системы гипоталамус–

гипофиз–надпочечники может развиться при регулярном приеме более низких

доз ИГКС. Как уже указывалось выше, БДП был первым синтезированным

ИГКС, успешно примененным в лечении пациентов с БА, до настоящего

времени, несмотря на создание новых высокоэффективных ГКС, он не утратил

своего значения и является одним из наиболее часто используемых препаратов.

Длительное использование БДП подтвердило его безусловную эффективность и

безопасность; препарат разрешен к применению у детей и беременных женщин.

В современных клинических руководствах эквипотентные дозы ИГКС у

взрослых рассчитывают по БДП. Большинству больных для достижения

контроля БА достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС.

Поскольку кривая "доза–эффект" достаточно плоская для таких показателей, как

симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания,

гиперреактивность дыхательных путей, перевод на высокие и сверхвысокие

дозы значительно не улучшает контроль БА, но увеличивает риск развития

побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и

профилактикой тяжелых обострений БА. Следовательно, у ряда больных с

тяжелой астмой предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС,

72

которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных ГКС (или

избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких

доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС.

Бесспорно, пациенты с персистирующей БА должны использовать

адекватные дозы ингаляционных кортикостероидов для достижения

противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и

правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как

ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить

необходимую депозицию препарата в легких. Ингаляционный путь доставки

лекарственных препаратов является одним из самых сложных, так как

неправильная техника ингаляции не только не обеспечит поступление

адекватных доз препарата в легкие, но и может создать местные побочные

эффекты за счет депозиции препарата в ротоглотке и трахее вплоть до развития

тяжелого кандидоза. Врач, назначающий ингаляционные препараты, на каждом

приеме должен проверить правильность выполнения ингаляционного маневра. К

сожалению, не редки случаи, когда при назначении ингаляторов врачи не

объясняют пациентам технику ингаляции и не проверяют правильность ее при

последующих визитах. Наиболее важно правильно использовать технику

ингаляции при применении ИГКС, так как наиболее частые осложнения при

приеме ИГКС связаны с развитием местных реакций в ротоглотке (кандидоз,

осиплость голоса, ирритативный кашель, сухость во рту и др.).

Поэтому способ доставки препарата в бронхи имеет не менее важное

значение, чем назначаемый ИГКС. Неправильное применение ингаляционных

препаратов может самый дешевый и доступный препарат сделать самым

дорогим.

Дозированные ингаляторы представлены дозированными аэрозольными

ингаляторами, активируемыми нажатием на баллончик (ДАИ), дозированными

аэрозольными ингаляторами, активируемыми вдохом пациента, и

активируемыми вдохом порошковыми ингаляторами (ПИ).

73

Появившись в 1956 г., ДАИ сегодня является, пожалуй, самым частым и

популярным средством доставки лекарственного вещества при лечении БА, так

как лекарство непосредственно попадает в легкие (орган-мишень). Однако для

получения оптимального результата требуется точное соблюдение техники

применения ДАИ. Между тем установлено, что 30% взрослых и 70–90% детей

испытывают трудности при использовании ДАИ, связанные с проблемой

синхронизации нажатия на баллончик и дыхательного маневра. Кроме того,

около 80% больных допускают различные ошибки в технике ингаляции, что не

связано с их полом и возрастом.

Рассмотрим наиболее распространенные ошибки при применении ДАИ:

• пациент забывает встряхнуть ингалятор перед применением;

• неправильное положение ингалятора во время ингаляции (баллончик

должен располагаться донышком вверх);

• при проведении ингаляции голова наклонена вперед (рекомендуется

слегка запрокинуть голову назад);

• пациент не задерживает дыхание на высоте вдоха (рекомендуется не

выдыхать в течение 8–10 с после ингаляции, чтобы препарат осел на стенках

бронхов);

• пациент производит два нажатия подряд на донышко ингалятора, после

чего делает вдох препарата (при необходимости двух ингаляций они должны

производиться раздельно с интервалом в 1–2 мин).

Как мы видим, процесс ингаляции для многих пациентов достаточно

труден, но самым сложным и необходимым условием правильного применения

дозированных аэрозолей является синхронизация вдоха и нажатия на баллончик

(маневр "рука – легкие"). Особые трудности с осуществлением данного маневра

испытывают дети и пожилые, а также лица с нарушением памяти и сниженным

интеллектом.

Определенным выходом из положения стали спейсер и ингаляторы,

активируемые вдохом, JET-системы. Спейсером называют объемную камеру,

74

которая соединяет дозированный ингалятор и дыхательные пути больного.

Спейсер присоединяют к обычным ДАИ.

ДАИ, активируемые вдохом, преодолевают проблемы координации вдоха

и активации ингалятора. К таким ингаляторам относятся Autohaler (3M

Pharmaceutical), Easy-Breath (зарегистрирован в России под названием "Легкое

Дыхание", Baker Norton) и Breath-Operated Inhaler (Baker Norton). Их главным

отличием является пружинный механизм, который взводится либо открытием

колпачка (Легкое Дыхание) или поднятием специального рычажка (Autohaler). В

ответ на вдох (средний инспираторный поток 20 и 30 л/мин) в течение 0,2 с

происходит высвобождение дозы препарата. К ингалятору присоединяется

оптимизатор – спейсер небольшого размера, однако он отвечает всем

необходимым характеристикам спейсера.

JET-система – это спейсер небольшого размера, около 10 см в диаметре,

состоящий из двух полипропиленовых полусфер, формирующих округлую

расширенную камеру объемом около 100 мл, диффузного отверстия-сопла,

заключенного между полусферами, и загубника. При активации ингалятора

"облако" аэрозоля направляется по спиральной траектории (форма расширенной

камеры позволяет создавать вихревой поток аэрозоля в камере), это позволяет

частицам аэрозоля более длительное время оставаться во взвешенном состоянии,

что увеличивает время и дистанцию пути аэрозоля от ДАИ до дыхательных

путей пациента, в результате чего в дыхательные пути больного проникают

частицы более малого размера, а более крупные частицы оседают на стенках

камеры. Вихревой поток также способствует испарению пропеллента, что

приводит к уменьшению размеров аэрозоля и более эффективной пенетрации

лекарственного препарата в дистальные бронхи.

Первым порошковым ингалятором был интал, который содержался в

капсулах и активировался вдохом после ее активации специальным

ингаляционным устройством – спинхалером. Затем были созданы ПИ для

ингаляций ИГКС. К ним относятся однодозовые капсульные ПИ (спинхалер,

ротахалер, аэролайзер, хэндихалер), мультидозовые резервуарные (турбухалер,

75

циклохалер и др.) и мультидозовые блистерные (дискхалер, Мультидиск и др.).

Достоинствами ПИ являются отсутствие необходимости синхронизации вдоха и

активации, мультидозность, минимальное содержание добавочных веществ (а в

Пульмикорте Турбухалере – полное их отсутствие), высокая легочная и

минимальная орофарингеальная депозиция препарата. К недостаткам ПИ

следует отнести необходимость достаточно высокой объемной скорости вдоха, в

ряде случаев – высокие требования к соблюдению правил хранения и

возможность ошибок при активации. При всех своих достоинствах ПИ имеют

еще один существенный недостаток – высокую стоимость.

Несмотря на создание современных порошковых ингаляторов, все же

именно ДАИ остаются наиболее распространенным и широко используемым

способом доставки препаратов.

Другая проблема, связанная с применением ДАИ, состоит в наличии газа-

пропеллента. До недавнего времени в качестве пропеллента использовался

фреон (хлорфторуглерод). В связи с выявлением роли фреона в антропогенном

разрушении озонового слоя Земли согласно Монреальскому протоколу (1987 г.)

выпуск фреонсодержащих препаратов должен быть прекращен. Полный переход

на бесфреоновые ДАИ должен быть завершен к 2010 г.

Кроме того, высокая начальная скорость струи аэрозоля и эффект

охлаждения, связанный с наличием фреонового пропеллента, являлись причиной

развития реактивного апноэ в момент контакта препарата с ротоглоткой и

способствовали увеличению орофарингеальной депозиции препарата. Это в

свою очередь повышало риск развития кандидоза, а также парадоксального

бронхоспазма. В настоящее время создан экологически безопасный пропеллент

ГФА, не только не снижающий эффективности лекарственных препаратов,

применяемых с помощью ДАИ, но и обеспечивающий им определенные

преимущества. Меньшая скорость струи аэрозоля и большая температура

аэрозольного облака облегчили проведение ингаляции пациентами. Переход на

новый пропеллент означает не просто механическую замену газа-носителя, а

изменение конструкции аэрозольных баллончиков и свойств некоторых

76

лекарственных препаратов. Размер частиц лекарственного аэрозоля – это

ключевой фактор, определяющий результат терапии. В конце 90-х годов

прошлого века итальянскими исследователями компании CHIESI была

разработана технология "Модулит", допускающая создавать аэрозоли с

заданными свойствами, позволяющими попадать препарату на нужный уровень

дыхательных путей. Эта технология представляет собой сочетание

бесфреонового пропеллента с дополнительным растворителем, позволяющим

изменять размер частиц лекарственного препарата. В России зарегистрировано

два ингалятора беклометазона, созданные с использованием технологии

"Модулит" (Беклоджет и Кленил). Технология "Модулит" обеспечивает высокую

стабильность дозирования и позволяет осуществить переход на бесфреоновые

ДАИ без каких-либо сложностей: нет необходимости пересматривать дозы

препаратов, размер частиц близок к "старым" лекарственным формам

беклометазона, а распределение оптимально для попадания в легкие. Сама по

себе технология "Модулит" уже предполагает облегчение координации вдоха и

активации ингалятора благодаря сравнительно медленной скорости распыления

аэрозольного облака и более длительному времени его существования.

Для решения проблемы координации вдоха и активации ингалятора

предложены еще два принципиальных решения: создание препаратов,

активируемых вдохом, и применение ДАИ со вспомогательным дыхательным

устройством – спейсером – ингаляционной резервуарной камерой. В обоих

случаях устраняется необходимость синхронизации вдоха и активации

ингалятора. Одним из ДАИ, активируемых вдохом, является Легкое Дыхание.

Само название указывает на принципиально облегченное выполнение

ингаляционного маневра. Для активации ингалятора достаточно просто открыть

крышку баллончика и произвести глубокий вдох. Ингалятор Легкое Дыхание

снабжен спейсером малых размеров – оптимизатором. Несмотря на название

“Легкое Дыхание” и действительно облегченную технику ингаляции, пациенты

совершают ошибки при пользовании этим ингалятором. Грубейшей ошибкой

является раскрывание ингалятора и попытка провести механическое нажатие на

77

баллончик. Поэтому следует еще раз обратить внимание на необходимость при

назначении ингалятора пациенту проводить обучение ингаляционной технике и

контролировать правильность использования на каждом приеме.

Помимо устранения необходимости синхронизации вдоха и нажатия,

применение ДАИ со спейсером позволяет решить проблему замедления струи

аэрозоля, а также уменьшить орофарингеальную депозицию препарата за счет

осаждения более крупных частиц на стенках камеры, тогда как частицы

респирабельной фракции остаются во взвешенном состоянии до 30 с.

Использование спейсеров, особенно большого объема, позволяет повысить

эффективность ИГКС и уменьшить нежелательные побочные эффекты (а

зачастую предотвратить их появление). Основным же недостатком спейсеров

является их громоздкость и связанные с этим неудобства использования и

ношения их с собой. Для решения этих проблем лаборатория PROMEDICA-

CHIESI разработала JET-систему.

JET-система представляет собой спейсер небольшого размера, около 10 см

в диаметре, состоящий из двух полипропиленовых полусфер, формирующих

округлую расширенную камеру дисковидной формы объемом около 100 мл,

диффузного отверстия-сопла, заключенного между полусферами, и загубника.

Технологическая новизна системы состоит в том, что форма камеры позволяет

создавать вихревой поток и при активации ингалятора "облако" аэрозоля

направляется по спиральной траектории. Это увеличивает время и дистанцию,

которую проходят частицы аэрозоля, прежде чем достигнут дыхательных путей

пациента. В результате крупные частицы осаждаются на стенках камеры, а

частицы размером 2–5 мкм (респирабельная фракция) остаются во взвешенном

состоянии и глубоко проникают в дыхательные пути пациента. Кроме того,

вихревой поток также способствует испарению пропеллента. При объеме около

90 мл JET-система сопоставима со спейсерами большого объема.

Препарат BECLOJET®250 мкг является сочетанием бесфреонового

аэрозоля БДП в дозе 250 мкг с JET-системой. Оптимизация к более эффективной

пенетрации лекарственного препарата в дистальные бронхи и уменьшению

78

риска развития местных (кандидоз, кашель, осиплость голоса) и системных

побочных эффектов. Таким образом, применение оптимизированной системы

доставки – JET-системы – по вышает как эффективность, так и безопасность

лечения.

В НИИ пульмонологии проведено исследование по влиянию систем

доставки ИГКС на показатели состояния здоровья, качества жизни и

кооперативности больных БА на примере БДП. Результаты исследования

продемонстрировали значительное повышение показателей качества жизни и

кооперативности пациентов при переходе с неоптимизированных способов

доставки на оптимизированные, причем наибольшее повышение этих

показателей наблюдалось при переводе пациентов на JET-систему доставки

БДП.

Терапия обострений бронхиальной астмы

Лечение обострений зависит от больного, опыта медицинского персонала,

от того, какое лечение является наиболее эффективным для конкретного

пациента, от доступности лекарств и оборудования для оказания неотложной

помощи. Основой лечения обострений является многократное назначение

быстродействующего ингаляционного бета-2-агониста короткого действия или

антихолинергического препарата или их комбинации, а также раннее назначение

системных ГКС и оксигенотерапии.

Причиной обострений могут быть контакт с аллергеном, вирусная

инфекция или обострение сопутствующего хронического бронхита, синдром

отмены (или необоснованного снижения дозы) ГКС, тяжелый эмоциональный

стресс. Тяжесть обострения БА может варьировать от легкой до

жизнеугрожающей. Обычно ухудшение прогрессирует в течение нескольких

часов и даже дней, но иногда всего за несколько минут. Обострения и

смертельные исходы чаще всего связаны с недооценкой степени тяжести

обострения, неправильными действиями при его развитии и недостаточным

лечением.

79

В тщательном наблюдении и в немедленной помощи нуждаются больные

из группы высокого риска смерти, к которым относятся:

• Больные, ранее переносившие астматические состояния;

• Больные, у которых в течение последнего года были обострения БА,

требующие госпитализации;

• Больные, получающие пероральные ГКС или недавно прекратившие их

применение;

• Больные, не использующие в настоящее время ингаляционные ГКС;

• Больные, избыточно употребляющие ингаляционные бета-2-агонисты

короткого действия;

• Больные с психиатрическими заболеваниями или психологическими

проблемами в анамнезе.

Для успешного лечения обострения БА необходимо начинать

соответствующее лечение при появлении самых ранних признаков ухудшения.

Это учащение приступов удушья, отсутствие эффекта от ранее купировавших

приступ БА средств, уменьшение продолжительности действия

бронхорасширяющих препаратов и как следствие этого увеличение суточных

дозировок бронходилататоров. Важно оценить, не имеет ли место синдром

отмены, связанный с прекращением приема ГКС (или уменьшением привычных

их доз, или переходом на другой препарат).

Наиболее эффективными и часто используемыми короткодействующими

препаратами для облегчения симптомов бронхиальной обструкции являются

агонисты β -адренорецепторов (сальбутамол, фенотерол и тербуталин).

История создания этих препаратов начинается с 1900 г. с создания

препарата адреналин (эпинефрин). Адреналин обладает α - и β -стимулирующим

действием, т. е. рядом как положительных, так и отрицательных

фармакологических свойств. Так, после введения адреналина происходит не

только уменьшение бронхиальной обструкции, но и возникает ощущение

сердцебиения, тахикардия, тремор, подъем артериального давления, причем эти

80

эффекты достаточно кратковременны и проходят через 1–1,5 ч после введения

препарата. Следует отметить, что адреналин не утратил своего клинического и

фармакологического значения по настоящее время и является препаратом №1 в

неотложной терапии острых аллергических реакций: анафилактического шока,

острой крапивницы, отека Квинке, отека гортани и т.д.

Изучение фармакологических свойств адреналина привело к выделению

рецепторов, на которые он действует. В 1948 г. R.Ahlquist впервые установил,

что адренорецепторы подразделяются на два типа: α -рецепторы (уровень

чувствительности – к адреналину > норадреналину > изопротеренолу) и β -

рецепторы (изопротеренол > адреналин > норадреналин). Стимуляция α -

рецептора вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция β -

рецептора приводит к ее релаксации. Учитывая нежелательные эффекты в виде

возбуждения α -адренорецепторов, привело к необходимости разработки более

селективных препаратов, воздействующих на β -адренорецепторы, первым из

которых был изопротеренол (1940 г.). Он разрушался в печени так же быстро,

как и адреналин (при участии фермента катехол-ометилтрансферазы – КОМТ), и

поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1–1,5 ч), а

образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты

(метоксипреналин) обладали β -адреноблокирующим действием. В то же время

изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих

адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др.

Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению

гетерогенности адренорецепторов. A.Lands в 1967 г. установил, что существуют

два подтипа β -адренорецепторов: β1 и β2 . β1 -рецептор имеет одинаковую

аффинность к адреналину и норадреналину, β2 -рецептор – большую

аффинность к адреналину.

Механизм действия β2 -агонистов

Фармакологические эффекты препаратов этой группы опосредованы через

стимуляцию β 2 -адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко

распространены в гладкой мускулатуре бронхов, на поверхности тучных клеток

81

и эозинофилов Т-лимфоцитов, в скелетной мускулатуре, матке и печени. При

взаимодействии молекулы β 2 агониста и рецептора происходит изменение

коинформации рецептора, что приводит к увеличению внутриклеточной

концентрации цАМФ, активации протеинкиназы А и снижению

внутриклеточной концентрации ионов кальция, и это способствует

расслаблению гладкой мускулатуры бронха. Плотность β 2 -адренорецепторов на

мембранах клеток увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов.

Спектр действия β 2 -агонистов

• Бронходилатирующий эффект (путем воздействия на β -рецепторы

гладкой мускулатуры бронхов).

• Антиаллергический эффект (подавляют высвобождение гистамина,

индуцированного воздействием аллергена, так как в некоторой степени

стабилизируют мембраны тучных клеток).

• Влияние на функцию эпителия бронхов и улучшение мукоцилиарного

клиренса (активизируют функцию мерцательного эпителия, учащая движение

ресничек, что улучшает мукоцилиарный транспорт).

• Уменьшение синтеза лейкотриенов.

• Снижение проницаемости капилляров.

• Особенно следует подчеркнуть потенцирование β 2 -агонистами

длительного действия противовоспалительных эффектов

глюкокортикостероидов.

Однако интенсивная стимуляция β -адренорецепторов приводит к

торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию

рецепторов (снижение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а

в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»-регуляция).

Однако вскоре после прекращения стимуляции β -адренорецепторов происходит

сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. Но в

случае «down»-регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на

поверхности клеток может потребовать нескольких суток. Назначение ГКС

82

позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность β -

адренорецепторов.

Профиль безопасности β 2 -агонистов

Несмотря на то что β 2 -агонисты являются высокоселективными

препаратами и их активность, в основном, связана со стимуляцией β 2

рецепторов бронхов, превышение дозы может иметь отрицательные эффекты со

стороны других органов и систем. Поскольку β 2 -рецепторы можно обнаружить

в различных тканях, например, в левом желудочке, в правом предсердии, где они

составляют 26% всех рецепторов, их повышенная стимуляция может вызвать

тахикардию, ишемию миокарда и даже нарушение ритма вплоть до трепетания

предсердий. Стимуляция β 2 -рецепторов в сосудах также вызывает тахикардию

в ответ на снижение диастолического давления. Метаболические изменения,

такие как гипокалиемия, могут привести к увеличению интервала Q-T , что в

свою очередь предрасполагает к развитию сердечной аритмии. Стимуляция β 2 -

рецепторов скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных с сахарным

диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Эти побочные

эффекты характерны для всех β 2 -агонистов, как короткодействующих, так и

пролонгированных, но они встречаются достаточно редко. Поскольку больные

бронхиальной астмой и особенно ХОБЛ имеют изменения не только со стороны

органов дыхания, но и других органов и систем, особенно сердца, скелетной

мускулатуры и сосудов, контроль безопасности β 2 -агонистов должен включать

анализ данных ЭКГ, в первую очередь интервала QT , а также уровень калия и

глюкозы в сыворотке крови. Это особенно важно учитывать у пациентов у тех

пациентов, которые превышают рекомендованные дозы и используют β 2 -

агонисты бесконтрольно.

Область клинического применения

Контакт с аллергеном, в том числе неожиданный, пребывание в

накуренном помещении, холодный морозный воздух или сильный порыв ветра, а

также многие другие подобные ситуации могут вызвать затруднение дыхания,

появление кашля и внезапное развитие приступа удушья. Наиболее важными

83

средствами доставки препарата являются мультидозные ингаляторы, которые

позволяет лекарству попасть непосредственно в то место, где его действие

необходимо – в дыхательные пути; при этом эффект наступает быстро и

достигается с помощью меньшей дозы. Влияние же на весь остальной организм

сводится к минимуму.

При острых симптомах обструкции β2 -агонист обычно назначают по 1–2

ингаляции с промежутком в 1–2 мин. В настоящее время все ингаляционные

препараты не содержат фреона, о чем свидетельствуют измененные названия

ингаляторов – появление приставки «Эко» или «Н» или просто указание

«аэрозоль не содержит фреона» на баллончике. Врач обязан уточнить у пациента

количество используемых препаратов по потребности для купирования

симптомов заболевания, так как зачастую пациенты используют только

препараты для облегчения симптомов, пренебрегая при этом регулярной

противовоспалительной терапии. В подобных случаях чаще возникают побочные

действия, риск развития осложнений β 2 агонистов. Широко распространенными

препаратами для облегчения симптомов астмы являются сальбутамол и

фенотерол.

Следует также учитывать, что довольно редко, но все же встречается

непереносимость сальбутамола. В этих случаях назначение альтернативного

препарата для облегчения симптомов – необходимость.

Антихолинергические бронхолитики

Другими представителями короткодействующих бронхолитиков является

ипратропиума бромид – антихолинергический (холинолитический)

антимускариновый препарат. В регуляции тонуса мышц бронхов принимают

участие как симпатическая, так и парасимпатическая нервная система.

Повышенный тонус блуждающего нерва также играет роль в развитии

симптомов обструкции, особенно ночью и в ранние утренние часы. Медиатором,

вызывающим их возбуждение холинергических рецепторов, является

ацетилхолин. При возбуждении этих рецепторов возникает спазм гладких мышц

бронхов и повышение секреции мокроты. Пик действия ипратропиума

84

приходится на 30 мин после ингаляции, длительность действия составляет 4–6 ч.

Таким образом, холинолитики увеличивают просвет бронхов путем

расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей.

Итак, ингаляционные антихолинергические препараты – это

бронхолитики, которые блокируют эффект ацетилхолина, высвобождающегося

из холинергических нервных окончаний в дыхательных путях. После ингаляции

ипратропиума бромида происходит расширение бронхов путем снижения

собственного холинергического тонуса ветвей блуждающего нерва в

дыхательных путях. Холинолитики также блокируют рефлекторную

бронхоконстрикцию, вызванную вдыханием различных раздражающих веществ,

но не уменьшают раннюю и позднюю фазы аллергических реакций.

Следует отметить, что ингаляционные антихолинергические бронхолитики

короткого действия являются менее мощными бронхолитиками, чем β2 агонисты

и обладают медленным началом действия (через 30–60 минут). Было доказано,

что добавление ипратропиума бромида усиливает действие β2 -агонистов.

Кроме того, хотя ипратропиума бромид является достаточно слабым

бронхолитиком с медленным началом действия, его можно считать

альтернативным препаратом для пациентов с выраженными побочными

эффектами на β2 -агонисты – выраженную тахикардию, аритмию, тремор.

Наиболее широко холинолитики используются при лечении хронической

обструктивной болезни легких.

Для купирования приступов бронхиальной астмы ипратропиума бромид

практически не применяется: его бронхорасширяющий эффект недостаточный, а

действие развивается слишком медленно.

Наилучшим способом доставки ипратропиума бромида является

ингаляции аэрозоля через дозированный аэрозольный ингалятор или небулайзер.

Бронходилатационный эффект холинолитиков наступает позже, чем у

симпатомиметиков, поэтому добавление ипратропиума бромида к

небулайзерной терапии β 2 -агонистами усиливает бронходилатацию.

Комбинация антихолинергических препаратов и β 2 -агонистов

85

Фенотерол и ипратропиума бромид – составные части комбинированного

бронхолитического препарата беродуал Н. Оба эти активные вещества

расслабляют гладкую мускулатуру бронхиального дерева путем воздействия на

разные мишени, в результате чего спазмолитическое действие усиливается.

Комбинированный препарат беродуал Н эффективен даже при недостаточном

эффекте любого из его компонентов. Сочетание взаимодополняющих

компонентов позволяет получить выраженный бронхолитический эффект при

использовании вдвое меньшей, чем в беротеке Н, дозе фенотерола (50 мкг), что

сводит к минимуму вероятность осложнений: побочные эффекты крайне

незначительны и возникают в основном при передозировке.

Существует немало клинических ситуаций, при которых для облегчения

симптомов астмы подходит именно беродуал Н.

Беродуал – давно и хорошо известный препарат. Многие пациенты

предпочитают использовать для облегчения симптомов именно Беродуал Н, и в

большинстве случаев это предпочтение бывает оправданным и может быть

рекомендовано, поскольку согласуется с индивидуальными особенностями

заболевания. Прежде всего, это случаи бронхиальной астмы, сопровождающиеся

выраженным повышением тонуса парасимпатической вегетативной нервной

системы (ваготония), хотя холинергическая активность, как правило, характерна

для пожилых пациентов. При этом наблюдается повышенная потливость,

гипергидроз ладоней, частое сочетание бронхообструктивных заболеваний с

язвенной болезнью, особый суточный ритм – преобладание приступов в ночные

и ранние утренние часы, нередко – продуктивный кашель со слизистой пенистой

мокротой. Для пациентов характерна выраженная реакция на неспецифические

провоцирующие факторы, такие как физическая нагрузка, холодный воздух,

резкие запахи, а также изменения со стороны сердечнососудистой системы –

склонность к брадикардии, гипотонии, нарушениям ритма сердца. При данном

варианте течения заболевания использование беродуала Н, сочетающего

препараты, воздействующие на тонус парасимпатической системы, с малыми

дозами быстродействующего β 2 -агониста представляется оптимальным.

86

Кроме того, такое лекарство оправданно назначать и пациентам с

сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, учитывая

низкое содержание β2 -агонистов

Следует также отметить, что нарушение парасимпатической регуляции

возникает при вирусных инфекциях, которое связано с дисфункцией рецепторов,

что делает оправданным использование беродуала Н при появлении симптомов

обструкции в этой ситуации. Препарат может назначаться и при

трахеобронхиальной дискинезии, а также для профилактики удушья, связанного

с вдыханием холодного воздуха.

Важно подчеркнуть, что беродуал существует и в виде раствора для

небулайзера. Абсолютными показаниями для небулайзерной терапии (по

данным M.F. Muers) являются:

• невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные

пути никаким другим видом ингаляторов;

• необходимость доставки препарата в альвеолы;

• состояние пациента, не позволяющее использовать никакой другой вид

ингаляционной терапии.

Преимущества ингаляционной терапии через небулайзер:

• не требуется координации вдоха и ингаляции;

• техника ингаляции легко выполнима для пожилых лиц и

тяжелобольных;

• отсутствие фреона и других пропеллентов;

• создание аэрозоля с оптимальным размером частиц;

• возможность введения терапевтически активной дозы;

• простота и удобство применения;

• возможность включения в контур подачи кислорода;

• использование в период проведения ИВЛ.

87

Рекомендованную дозу беродуала непосредственно перед применением

разводят физиологическим раствором до объема 3–4 мл и ингалируют через

небулайзер в течение 6–7 мин, пока раствор не будет израсходован полностью.

Раствор следует разбавлять только непосредственно перед использованием,

оставшийся после ингаляции разбавленный раствор должен быть уничтожен.

Преимуществами небулайзерной терапии является отсутствие

необходимости координации дыхания и поступления лекарства, что позволяет

применять небулайзеры у пациентов, которые не в состоянии пользоваться

другими видами ингаляторов (пациенты с плохой ингаляционной техникой,

пожилые, маленькие дети, пациенты в тяжелом состоянии и т.д.); отсутствие

газопропеллента; возможность непрерывной подачи лекарств и использования

больших доз препарата. Лекарство быстро попадает в целевую дозу

дыхательных путей даже через суженные бронхи.

Показания к использованию небулайзеров при астме

Бронхиальная астма является хроническим воспалительным заболеванием

дыхательных путей, характеризующимся бронхиальной гиперреактивностью на

различные стимулы и обратимой обструкцией бронхиального дерева.12 Все

лекарственные препараты, используемые при БА, условно можно разделить на 2

группы: препараты, используемые для достижения и поддержания контроля над

персистирующей астмой (глюкокортикостероиды), и препараты быстрого

действия, используемые для лечения симптомов и обострения заболевания

(бронходилататоры). Ингаляционная терапия является основным методом

доставки всех типов препаратов при БА. Успех ингаляционной терапии зависит

не только от правильного выбора препа¬рата, но и от адекватного способа

доставки лекарства в дыхательные пути.

Слово «небулайзер» происходит от латинского «nebula» (туман, облачко),

впервые было употреблено в 1874 г для обозначения «инструмента,

превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей».

Современные небулайзеры мало чем напоминают первые устройства, однако они

88

в полной мере отвечают старому определению - продукции аэрозоля из жидкого

лекарственного препарата. В настоящее время в зависимости от вида энергии,

превращающей жидкость в аэрозоль, различают два основных типа

небулайзеров:

• струйные (компрессорные, пневматические) - использующие струю газа

(воздух или кислород);

• ультразвуковые - использующие энергию колебаний пьезокристалла.

Абсолютные показания

Абсолютными показаниями к применению небулайзеров считают сле-

дующие:

• лекарственное вещество не может быть доставлено в дыхательные пути

при помощи других ингаляторов;

• необходима доставка препарата в альвеолы;

• состояние пациента не позволяет правильно использовать другие

ингаляторы.

Последнее показание является наиболее значимым при выборе инга-

ляционной техники. Несмотря на известные достоинства дозированных ин-

галяторов (ДИ) - малые размеры, более низкая стоимость, быстрота ис-

пользования - для их применения требуется четкая координация между вдохом

больного и высвобождением лекарственного препарата, а также форсированный

вдох. Исследования по оценке правильности использования ДИ у стабильных

больных с обструктивными заболеваниями легких показали, что лишь 25-60%

всех больных способны правильно пользоваться ДИ.56 А с учетом тяжести

состояния больных при обострении этих заболеваний, выраженного диспноэ,

изменений дыхательного паттерна (частое поверхностное дыхание), становится

ясным, почему ингаляционная терапия с помощью привычных ДИ практически

неэффективна у тяжелых больных. Использование спейсеров и порошковых ДИ

позволяет решать проблему координации, но, к сожалению, не всегда. Пожилой

возраст больного часто становится препятствием для правильного использования

всех видов ингаляционной техники, кроме небулайзера. Небулайзер является

89

также единственно возможным средством доставки аэрозольных препаратов у

детей до 3 лет.

Относительные показания

Все остальные показания являются относительными (т.е. в данных

ситуациях небулайзер можно заменить другими ингаляционными системами).

Необходимость использования большой дозы препарата. Дозы ле-

карственных препаратов могут зависеть от функциональной тяжести за-

болевания. Задачей ингаляционной терапии является достижение физио-

логического ответа в результате взаимодействия молекулы лекарственного

препарата с рецептором бронхов или легких. При тяжелом обострении брон-

хообструктивных заболеваний или при хронической тяжелой бронхиальной

обструкции максимальный клинический ответ может быть достигнут

только при использовании высоких доз препаратов.

Предпочтение пациента. Многие больные во время обострения

предпочитают использовать терапию и технику, отличную от той, которую они

используют дома.

Практическое удобство. Использование небулайзеров является более

простым методом терапии, не требует обучения пациента дыхательному маневру

и контроля врача за техникой ингаляции. Небулайзер помогает быть уверенным,

что больной получает правильную дозу лекарственного препарата.

У больных БА небулайзеры находят широкое применение при тяжелом

обострении БА, при тяжелой хронической БА, нестабильной БА и стероидо-

зависимой БА.

Тяжелое обострение бронхиальной астмы

β2-агонисты

Благодаря быстроте и выраженности бронхорасширяющего эффекта β2-

агонисты являются препаратами выбора для лечения тяжелого обост-рения

астмы (ТОА). Многие национальные и международные согласи-тельные

документы по диагностике и лечению БА рекомендуют использование

небулайзеров при ТОА и жизнеугрожающей БА. Необходимо подчеркнуть, что

90

назначение β2-агонистов показано практически всем больным с ТОА,

независимо от того, использовал ли больной бронхолитики до госпитализации, и

в каких дозах. Отсутствие эффекта от рутинной бронхорасширяющей терапии в

домашних условиях чаще всего можно объяснить либо недостаточными для

разрешения тяжелого приступа дозами препаратов, либо неправильной техникой

ингаляции.

При использовании небулайзера обычно используют однократные дозы

сальбутамола от 2,5 до 5 мг, иногда до 10 мг.10 Как правило, в качестве первой

дозы назначают 5 мг, последующие дозы - по 2,5 мг. Ответ на небулизиро-

ванный сальбутамол наблюдается обычно в течение 10-15 мин, если же

облегчение симптомов отсутствует, то назначают повторные ингаляции. Одна из

рекомендуемых схем терапии ТОА: в первый час терапии проводят 3 ингаляции

сальбутамола по 2,5-5 мг каждые 20 мин, затем - 1 раз в час до значимого

улучшения состояния, после чего - каждые 4 ч.

Дозы тербуталина при использовании небулайзеров обычно в 2 раза выше,

чем сальбутамола (5-10 мг). Повышение кратности введения β2-агонистов

связано с повышением общего обмена, высоким потреблением кислорода и

уменьшением периода полужизни препаратов.

При терапии ТОА очень часто дозирование осуществляют эмпирически, с

учетом эффективности лечения и развития побочных реакций (серд-цебиения

или непереносимого тремора). Наиболее частыми осложнениями терапии β2-

агонистами является триада симптомов: тахикардия, гипоксемия и

гипокалиемия. Тахикардия не является противопоказанием для назначения

симпатомиметиков, более того, часто они, благодаря устранению бронхиальной

обструкции и уменьшению работы дыхания и диспное, приводят к замедлению

пуль¬са.11 Гипоксемия значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых

осложнений при введении β2-агонистов, поэтому их назначение должно

сопровождаться адекватной кислородотерапией, обладающей протективным

действием при использовании высоких доз симпатомиметиков во время ТОА.

Критерии тяжелого обострения БА

91

Тяжелое обострение БА

• ПСВ < 50% от лучших значений

• Невозможность произнести фразу на одном выдохе

• ЧСС >110/мин

• ЧДД > 25/мин

• Сатурация O2 > 92%

Жизнеугрожающее обострение БА

• ПСВ < 33% от лучших значений

• «Немое легкое»

• Цианоз

• Слабое дыхательное усилие

• Брадикардия

• Гипотензия

• Утомление, оглушение, кома

• Сатурация O2 < 92%

• PaO2 < 60 мм рт. ст.

• PaCO2в норме (36-45 мм рт. ст.) или повышено

• рН < 7,35

Относительно новый метод ингаляционной терапии ТОА - постоянная

небулизация, т.е. длительная, в течение нескольких часов, ингаляция раствора

β2-агониста через маску небулайзера, в камеру которого с постоянной скоростью

подается препарат, а в качестве «рабочего газа» используется кислород.

Постоянная небулизация имеет преимущества перед традиционным

интермиттирующим использованием небулайзера: ингаляция проще для

пациента; требуется меньший контроль со стороны медперсонала, меньше число

побочных эффектов. Средние дозы сальбутамола при постоянной небулизации

составляют до 10-15 мг/ч.

Небулайзер

Смена небулайзера на портативное устройство доставки (ДИ либо

порошковый ингалятор), которое пациент в дальнейшем будет использовать в

92

домашних условиях, должна быть проведена в условиях стационара. Обычно

такой переход производят, когда ПСВ больного достигает как минимум 75% от

должного или от лучшего для больного уровня и когда дневная вариабельность

этого показателя становится менее 25%.10 Дневная вариабельность определяется

как выраженное в процентах отношение разности между самой высокой ПСВ и

самой низкой ПСВ к самой высокой ПСВ. В крупных рандомизированных

многоцентровых исследованиях было показано, что ингаляционные β2-агонисты

более эффективны при ТОА, чем внутривенные формы этих препаратов.

Несмотря на то что в некоторых нормативных документах по терапии ТОА

(Фармакопея США) использова¬ние β2-агонистов при помощи небулайзера

считается обязательным,38 активно обсуждается вопрос о возможности

назначения бронхолитиков при помощи комбинации спейсер-ДИ. Преимущество

имеют спейсеры большого объема (около 750 мл), оснащенные

однонаправленным клапаном вдоха (Volumatic®, Nebuhaler®). Достоинства

применения комбинации спейсер-ДИ по сравнению с обычным ДИ: достаточно

простая ингаляционная техника, не требующая четкой координации вдоха и

высвобождения вещества, и осаждение крупных частиц на стенках спейсера, а не

в ротовой полости.

При тяжелом обострении БА эффективность β2-агонистов при помощи

комбинации спейсер-ДИ не ниже, чем при применении небулайзера.1617 При

использовании комбинации спейсер-ДИ доза β2-агонистов снижается в 2,5-6 раз

(в зависимости от типа небулайзера) и достигается значительный экономический

эффект. Эквивалентность двух обсуждаемых методов доставки β2-агонистов при

обострении БА была доказана в метаанализе данных 16 рандомизированных

контролируемых исследований (375 взрослых и 686 детей). Метаанализ показал,

что небулайзеры и системы спейсер-ДИ одинаково эффективны у взрослых

больных с обострением БА, а у детей при использовании спейсера отмечены

меньшее время пребывания в отделении неотложной помощи, менее

выраженные тахикардия и гипоксемия. Однако следует отметить, что во все

рассмотренные исследования не были включены больные с жизнеугрожающей

93

БА, поэтому выводы метаанализа нельзя автоматически переносить на таких

больных.

Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты (АХП) не являются препаратами пер-вой

линии при терапии ТОА. По эффективности при БА они уступают сим-

патомиметикам,19 однако в ряде случаев их использование в комбинации с β2-

агонистами может быть эффективно у больных, рефрактерных к монотерапии

β2-агонистами. Предпосылкой для использования АХП при ТОА является

повышение вагусного тонуса дыхательных путей, который не может быть

разрешен при терапии симпатомиметиками.В настоящее время в России

доступен единственный препарат - ипратропиума бромид (ИБ). Препарат

благодаря своей структуре не всасывается со слизистых дыхательных путей и

поэтому не вызывает типичных для других АХП системных побочных эффектов

(сухости слизистых, расстройств зрения, задержки бронхиального секрета).20 По

сравнению с симпатомиметиками, пик действия ИБ наступает медленнее (через

1-1,5 ч), а продолжительность действия составляет от 4 до 6 ч.Эффект

комбинированной терапии более выраженный и длительный по сравнению с

монотерапией. Использование как минимум в течение 36 ч ИБ при обострении

БА позволяет ускорить восстановление функциональных показателей и

сократить время пребывания больных в стационаре. В большинстве

исследований также было показано, что достоинством комбинированной

терапии является безопасный клинический профиль. Превосходства

комбинированной терапии не отмечено в некоторых ис-следованиях, в том числе

в 2 крупных многоцентровых ис¬следованиях,2324 поэтому данный вопрос

остается предметом дискуссии. В совокупном анализе 3 крупных исследований,

проведенных в Канаде, США и Новой Зеландии, было показано, что

комбинированная терапия сальбутамолом и ИБ приводила к большему приросту

ОФВ1 по сравнению с монотерапией сальбутамолом: на 55 мл через 45 мин и на

85 мл через 90 мин.25 Кроме того, комбинированная терапия позволила

94

уменьшить необходимость в последующей терапии на 8%, риск повторного

обострения БА на 16% и риск госпитализации на 20%.

Примерная схема терапии тяжелого обострения астмы с применением

сальбутамола через небулайзер:

• в 1-й час - 3 ингаляции по 2,5-5 мг каждые 20 мин,

• затем - 1 раз в час до значимого улучшения состояния,

после чего - каждые 4 ч

При ТОА рекомендовано использование ИБ при помощи небулайзера в

дозе 0,5 мг, дальнейшее повышение дозы до 1 мг не приносит дополнительного

эффекта. Рекомендации относительно интервалов между ингаляциями ИБ можно

и более частое использование ИБ: первые 3 дозы по 0,5 мг каждые 30 мин, затем

через 2-4 ч по необходимости. В большинстве исследований показано, что

достоинством комбинированной терапии является безопасность. Частота

побочных эффектов при терапии АХП не превышает 10% (могут наблюдаться

тахикардия, сухость во рту, металлический вкус, головная боль, парадоксальный

бронхоспазм). АХП не приводят к гипоксемии, гипокалиемии. Специфичным

побочным эффектом при терапии ИБ с помощью небулайзера и маски является

обострение закры- тоугольной глаукомы, поэтому для предотвращения

попадания препарата в глаза рекомендуется использование загубников.

Бронхоспазм в ответ на небулизированный ИБ объясняется не свойствами

самого препарата, а присутствием в растворе консервантов.

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды (ГКС) являются наиболее эффективными

противовоспалительными препаратами для лечения БА и рассматриваются как

обязательные препараты для терапии обострений БА. Механизм действия ГКС

при БА довольно сложен и изучен не до конца, однако доказаны такие эффекты

ГКС, как снижение рекрутирования и активации воспалительных клеток в

дыхательных путях, снижение сосудистой проницаемости, восстановление

чувствительности β2-рецепторов к симпатомиметикам, уменьшение продукции

бронхиального секрета. Эффект системных ГКС наступает не ранее, чем через 6-

95

12 ч от начала лечения, поэтому рекомендовано раннее их назначение (при

первичной помощи, в машине скорой помощи, в приемном отделении), что

существенно уменьшает частоту госпитализаций. Основные недостатки

системных ГКС при лечении обострения БА - их замедленное действие и риск

развития побочных эффектов. В настоящее время обсуждается роль

ингаляционных ГКС при ТОА. Хотя противовоспалительный эффект

ингаляционных ГКС так же, как и системных, наступает после активации ГКС-

рецепторов и длительного каскада биохимических реакций, однако

ингаляционные ГКС могут оказать более быстрый клинический эффект за счет

прямого действия на слизистую бронхов: сужения сосудов и снижения

бронхиального кровотока, уменьшения экссудации плазмы и продукции

мокроты, торможения миграции воспалительных клеток и выброса

медиаторов.34 Достоверный положительный эффект ингаляционных ГКС при

ТОА наблюдается уже через 1,5-3 ч от начала терапии.

На сегодня имеется очень мало исследований, посвященных применению

ингаляционных ГКС при помощи небулайзера во время обострения БА у

взрослых. Mitchell и соавт. провели многоцентровое рандомизированное

контролируемое исследование по сравнению эффективности 3 режимов терапии

ГКС у 135 взрослых больных с ТОА. Больные в течение первых 24 ч получали

либо 20 мг будесонида через небулайзер, либо 30 мг преднизолона per os, либо

160 мг преднизолона per os. Все 3 схемы терапии ГКС оказались в равной

степени эффективными по влиянию на показатели ПСВ до и после

бронхолитиков, т.е. небулизи- рованный будесонид в дозе 20 мг не уступал в

эффективности пероральным ГКС. В рандомизированном контролируемом

исследовании Winter и соавт. у 20 взрослых больных в ранний период

восстановления после обострения БА проводилось сравнение эффективности

небулизированного флютиказона в дозе 4 мг/сут и перорального преднизолона

(50 мг/сут). На протяжении 10 дней в обеих группах наблюдалась сходная

динамика симптомов и ПСВ (прирост к концу 10 дня в группах флютиказона и

преднизолона составил, соответственно, 26,7 и 13,4%) и потребности в

96

бронходилататорах, а также не было достоверных различий по числу побочных

эффектов и рецидивов обострений.

Препараты магния

Значение препаратов магния для терапии ТОА пока не доказано. Суще-

ствует ряд исследований, показавших, что сульфат магния при внутривенном

введении может оказаться эффективным бронхорасширяющим препаратом у

больных с обострением БА, рефрактерным к терапии β2-агонистами. Точный

механизм влияния препаратов магния на бронхиальный тонус неясен.

Предполагается, что основную роль играет блокада кальциевых каналов гладкой

мускулатуры бронхов; кроме того, магний в экспериментах in vitro

предотвращал бронхоконстрикцию в ответ на гистамин и метахолин и

препятствовал высвобождению ацетилхолина из нервных окончаний.

Использование небулизации сульфата магния при обострении БА явилось

предметом изучения 2 рандомизированных контролируемых исследований.

Mangat и соавт. сравнивали эффективность 4 последовательных ингаляций

2,5 мг сальбутамола с тем же числом ингаляций 3 мл 3,2% раствора сульфата

магния (95 мг) у 33 больных с обострением БА (возраст 12-60 лет, ПСВ < 300

л/мин).40 Через 2 ч от начала терапии наблюдалось значимое и статистически

достоверное увеличение показателя ПСВ (35% и 42% в группах, получавших

ингаляции магнезии и сальбутамола соответственно) без существенного

различия между группами. Также наблюдалось сходное улучшение

клинического статуса пациентов. Ингаляционная терапия сульфатом магния

хорошо переносилась - лишь у 1 больного наблюдалась легкая транзиторная

гипотензия. Исследование Nannini и соавт. было посвящено изучению роли

сульфата магния как растворителя для сальбутамола, ингалируемого при

помощи небулайзера. В исследование было включено 35 больных с обострением

БА. Одна группа получала сальбутамол в дозе 2,5 мг, растворенный в 3 мл

физиологического раствора, а другая - ту же дозу сальбутамола, растворенного в

3 мл изотонического раствора сульфата магния. Уже через 10 мин от начала

терапии прирост ПСВ (61 ± 45%) был значительно выше у больных, получавших

97

магнезию, по сравнению с группой контроля (31 ± 28%), различие прироста ПСВ

составило 30% (р < 0,03). Через 20 мин различие между группами по показателю

ПСВ составило 57% в пользу группы магнезии (р < 0,04).

Таким образом, данные исследования продемонстрировали, что инга-

ляционные препараты сульфата магния обладают выраженным бронхо-

расширяющим эффектом и безопасны. Возможные побочные эффекты включают

покраснение лица, потливость, легкое седативное действие, тошноту,

артериальную гипотензию. Особую осторожность при назначении магния

следует соблюдать у больных с нарушением функции почек.

Нерешенные проблемы лечения бронхиальной астмы у детей

Значительный прогресс, достигнутый в области изучения бронхиальной

астмы в последние годы, сопровождается существенными успехами в ее

терапии. Большую роль в этом сыграли Национальные и Международные

согласительные документы, благодаря которым в практику здравоохранения

были внедрены современные методы диагностики и терапии бронхиальной

астмы – одного из самых актуальных и распространенных заболеваний XX и

XXI века. Спустя 7 лет после активного внедрения Национальной программы

«Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика, 1997) в России

заметно улучшилось качество диагностики бронхиальной астмы у детей. Так, по

данным официальной статистики в 2004 году у детей в возрасте от 0 до 14 лет

заболеваемость бронхиальной астмой составляла – 189.5 тысяч,

распространенность –1142.1 на 100 000 детского населения, а у подростков от 14

до 18 лет – 635.4 тыс. и 1247.3 тыс. соответственно. В то время как в 1997 году у

детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость бронхиальной астмой отмечалась

у 123.5 тыс., а распространенность –588.6 тыс. на 100 000 детского населения. У

подростков – 85 тыс. и 694.4 тыс. соответственно. Число детей, страдающих

бронхиальной астмой, как младшего, так и старшего возраста, с 1997 по 2004 год

выросло в 1.5-2 раза. О росте детей с бронхиальной астмой свидетельствуют и

результаты эпидемиологических исследований. Так, международные

98

исследования по программе ISAAC в 156 центрах 56 странах мира (1991-1995

годы) выявили широкую вариабельность распространенности бронхиальной

астмы у детей. Следует отметить, что данная стандартизированная программа

позволяет определять бронхиальную астму лишь по основным симптомам

заболевания, а не по установленным диагнозам. Установлено, что

распространенность одного из симптомов бронхиальной астмы - свистящее

дыхание у детей старшего возраста колебалась от 2.1% до 32.2%, а у 6-7 летних

детей от 4.1% до 32.1%. Данный симптом оказался высоким у школьников

Австралии, Новой Зеландии, Великобритании, низким – Индонезии, Греции,

Тайване, Индии, Эфиопии, Албании. Коэффициент корреляции этого показателя

с установленным диагнозом бронхиальная астма составил 0.76 (р < 0.001).

Проводимые эпидемиологические исследования в России и СНГ показали, что

распространенность симптомов бронхиальной астмы у детей младшей и старшей

возрастных групп сопоставима со среднемировыми и европейскими данными.

Симптом свистящего дыхания у детей 6-7 летнего возраста варьировал от 5.9%

до 23.1%. В среднем данный симптом был зафиксирован у 9.7% опрошенных, а

диагноз бронхиальной астмы был установлен лишь у 3.75% детей. Расхождение

между распространенностью симптомов заболевания и установленным

диагнозом отмечено более чем в 2 раза практически во всех городах России.

Высокое количество положительных ответов о наличии симптомов

бронхиальной астмы было выявлены у школьников гг. Читы, Ангарска, Томска,

низкое – Благовещенска, Чебоксар. Исследование динамики распространенности

бронхиальной астмы у детей проведено лишь в двух городах России, а именно в

г. Москве (с 1993 по 2002 г) и в г. Новосибирске (с 1996 по 2002 г). В Москве

зафиксирован рост распространенности текущих показателей почти в 2.5 раза

(особенно ночных симптомов). В Новосибирске наоборот отмечено отсутствие

роста распространенности симптомов бронхиальной астмы у школьников. При

этом, сохранялось преобладание легких форм заболевания в обеих возрастных

группах. Однако, зафиксирован рост тяжелых приступов удушья у

восьмиклассников. Проведенные исследования помогают оценить истинную

99

распространенность бронхиальной астмы у детей в различных регионах России и

имеют важное значение для практики здравоохранения, поскольку позволят на

основании полученных данных совершенствовать специализированную

стационарную и/или амбулаторную помощь этим больным. Остается, однако,

открытым вопрос запоздалой (на 4-5 лет) диагностики бронхиальной астмы у

детей на уровне первичного звена амбулаторной помощи. До сих пор участковые

педиатры плохо участвуют в постановке диагноза «бронхиальная астма».

Диагноз устанавливается как правило, аллергологом или пульмонологом,

Многим пациентам диагноз бронхиальной астмы ставится тогда, когда

заболевание приобретает уже тяжелое течение. Сейчас хорошо известно, что

запоздалая диагностика бронхиальной астмы у детей существенно влияет на

прогноз и исход заболевания. Известно, что бронхиальная астма – хроническое

заболевание, которое при отсутствии адекватного лечения неуклонно

прогрессирует, нарастает по тяжести клинических и функциональных

проявлений, приводит ребенка к ранней инвалидизации и может явиться

причиной угрожаемых для жизни состояний. Формирование современной

концепции патогенеза бронхиальной астмы, основанной на хроническом

аллергическом воспалении дыхательных путей и связанной с ним

гиперреактивности бронхов, предопределила в конце XX века и начала XXI

столетия иную стратегию в терапии бронхиальной астмы, а именно в проведение

базисной противовоспалительной терапии. Воспалительная природа

заболевания, обусловленная воздействием специфических и неспецифических

факторов, проявляется морфологическими и функциональными изменениями во

всех структурах бронхов. При этом наблюдаются повреждение и десквамация

эпителиальных клеток, дезорганизация и склерозирование субэпителиальной

части базальной мембраны, а также гипертрофия гладких мышц, инфильтрация

стенки бронха эозинофилами, тучными клетками и Т-лимфоцитами. Длительный

воспалительный процесс способен привести к необратимым морфологическим

изменениям в виде резкого утолщения базальной мембраны с нарушениями

микроциркуляции и развитием склероза стенки бронхов. Наличие характерных

100

воспалительных изменений в бронхах определило важность применения

медикаментозных противовоспалительных препаратов у больных бронхиальной

астмой. Основной целью назначения противовоспалительных препаратов при

бронхиальной астме является достижение стойкой ремиссии заболевания

посредством воздействия их на воспалительный процесс в дыхательных путях.

К средствам базисной противовоспалительной терапии относятся

мембраностабилизирующие препараты (кетотифен, кромоны), ингаляционные

кортикостероиды и аллергенспецифическая иммунотерпия. В качестве базисной

противорецидивной терапии рассматриваются также антилейкотриеновые

препараты, β2 агонисты пролонгированого действия, а также теэ офиллины

длительного действия. Мембраностабилизирующие препараты. Из этой группы

препаратов наиболее широко используемыми фармакологическими средствами

являются кромогликат натрия (Интал) и недокромил натрия (Тайлед), а также

кетотифен (Задитен). Данные препараты используются в терапии бронхиальной

астмы у детей на протяжении 30-40 лет. За это время накоплен огромный опыт

их применения. Определены показания и противопоказания к их назначению. В

детской практике интерес к ним не утрачен и они по прежнему сохраняют свою

актуальность. Терапевтический эффект Интала связан со способностью

предупреждать развитие ранней фазы аллергического ответа посредством

блокирования высвобождения медиаторов аллергии из тучных клеток и

базофилов. Он уменьшает проницаемость слизистых оболочек дыхательных

путей и снижает бронхиальную гиперреактивность. Препарат назначается детям

с легкой и средней персистирующей степени тяжести бронхиальной астмы.

Используется он в виде дозированных аэрозолей (разовая доза 1 мг и 5 мг) или

порошка в капсулах (по 20 мг в капсуле) для ингаляций. Детям раннего возраста

возможно введение препарата посредством небулайзера. Для этого применяется

раствор для ингаляций (ампулы по 2 мл). Длительность курсового лечения

составляет от 3 до 6 месяцев непрерывного приема по 1-2 ингаляции от 2 до 4

раз в сутки. Дальнейший прием данного препарата решается лечащим врачом

индивидуально с учетом его эффективности и его влияния на течение

101

заболевания. Недокромил натрия (Тайлед) по механизму действия сходен с

кромогликатом натрия, однако в отличие от него угнетает дегрануляцию тучных

клеток не только в соединительной ткани, но и слизистых оболочек дыхательных

путей. Недокромил натрия обладает более выраженным противовоспалительным

действием по сравнению с кромогликатом натрия. Препарат применяется у детей

с легким и среднетяжелым течением бронхиальной астмы в качестве базисной

(противорецидивной) терапии. Применяют в виде дозированного аэрозоля по 2

вдоха 4 раза в сутки в течение 2-х недель, а затем по 2 вдоха – 2 раза в день

длительностью от 3 до 6 месяцев. Применение Интала и Тайледа способствует

урежению приступов бронхиальной астмы и более легкому течению болезни,

исчезновению ночных симптомов и приступов удушья при физическом

напряжению. Среди препаратов, способных подавлять высвобождение

медиаторов аллергии относится кетотифен (Задитен, Астафен, Кетастма, Кетоф,

Позитан) – средство, обладающее противовоспалительным и антигистаминным

действием. Кетотифен применяется в основном у детей раннего возраста в виде

таблеток или сиропа в разовой дозе 0.25 мг на 1 кг массы тела 2 раза в сутки или

по 1/3-1/2 таблетки 2 раза в день. Длительность курсового лечение составляет 3-

6-9-12 месяцев в зависимости от течения болезни. Необходимо отметить, что

мембраностабилизирующие препараты высокоэффективны у детей с легким и

среднетяжелым течением бронхиальной астмы. История их применения

составляет более 40 лет. Они широко применяются в Европе, Канаде, Японии, а

также в России. На фоне регулярной терапии кромонами при легком и средне-

тяжелом течении бронхиальной астмы, как показали, собственные наблюдения

отмечаются уменьшение числа экстренных обращений в поликлинику и скорую

медицинскую помощь, а также снижение частоты и длительности

госпитализаций. В качестве средств базисной терапии бронхиальной астмы у

детей используются антилейкотриеновые препараты, среди которых успешно

применялись монтелукаст (Сингуляр) и зафирлукаст (Аколат). Данные

препараты выпускаются в таблетках. Сингуляр по 5 мг (1 таблетка) 1 раз

вечером. Аколат по 20 мг 2 раза в день, утром и вечером за 1 час до еды или

102

через 2 часа после еды. В работе Мокиной Н.А. было показано, что у детей с

легкой персистирующей и среднетяжелой бронхиальной астмой, не получающих

ингаляционные кортикостероиды (иГКС), наиболее оптимальным способом

повышения эффективности кромонов является присоединение к ним

формотерола. Данное сочетание препаратов позволяет хорошо контролировать

течение бронхиальной астмы у детей, приводит к улучшению клинико-

функциональных показателей и улучшает качество жизни. В случае

недостаточной эффективности данной терапии необходимо рассматривать

вопрос о назначении иГКС. Глюкокортикостероидные препараты (ГКС). Как

ингаляционные, так и системные, обладают выраженной противовоспалительной

активностью. Они подавляют острое и хроническое воспаление, снижают

выживаемость воспалительных клеток и тканей (например, увеличивают апоптоз

эозинофилов) и усиливают транскрипцию генов, отвечающих за выработку

противовоспалительных белков (липокртина-1), ингибирующего фосфолипазу

А2, синтез лейкотриенов, простагландинов, способствуют уменьшению

выработки противовоспалительных цитокинов. Современная терапия

бронхиальной астмы предусматривает широкое применение ингаляционных

ГКС, особенно при тяжелых формах заболевания. Эти препараты обладают

выраженным местным противовоспалительным и способствуют уменьшению

отека слизистых оболочек дыхательных путей и гиперреактивности бронхов.

Они не оказывают бронхолитического эффекта, и, тем не менее, улучшают

показатели функции внешнего дыхания. При назначении адекватных доз

ингаляционных кортикостероидов практически не развиваются системные

эффекты. При бронхиальной астме эти препараты используются в виде

различных устройств для ингаляций:

Действующее вещество Торговое название Форма выпуска Бекламетазон

Альдецин Бекотид Бекломет Беклазон Беклазон Легкое дыхание Беклоджет, Бекодиск и др.

Дозированный аэрозоль с разовыми дозами 50, 100 и 250 мкг активного вещества; в дисках в разовой дозе 50 и 100 мкг

103

Будесонид Будесонид, Бенакорт, Пульмикорт турбухалер, Пульмикорт суспензия

Дозированный аэрозоль 50 и 100, 200 мкг в 1 дозе; порошок для ингаляций в турбухалере и циклохалерае по 200 мкг в 1 дозе; Суспензия для ингаляций в дозе 0.125, 0.25, 0.5 мг

Флутиказон Фликсотид Дозированный аэрозоль 25, 50, 125, 250 мкг в 1 дозе

Применение ингаляционных ГКС позволило существенно повысить

эффективность терапии тяжелых форм бронхиальной астмы за счет местного

противовоспалительного действия этих лекарственных средств, а также

уменьшить выраженность и частоту побочных эффектов, связанных с их

системным действием. Проблема назначения иГКС у детей постоянно

находиться в центре внимания специалистов. До сих пор не решен вопрос о

длительности курсового лечения иГКС у детей. Дискутируется вопрос об

адекватности высоких и низких их доз. Не решена проблема обоснованности или

необоснованности «стероидофобии». которая до сих пор присутствует среди

родителей детей и врачей. Получая высокоэффективную, но постоянную

медикаментозную терапию, особенно иГКС, врачи-педиатры часто

задумываются о том, как уберечь ребенка с бронхиальной астмой от возможных

побочных эффектов, особенно при длительном лекарственном лечении. Кроме

того, многие современные лекарственные средства базисной терапии,

применение которых позволяет контролировать течение болезни, к сожалению

доступны далеко не всем. Так, стоимость месячного курса иГКС колеблется от

650 до 900 рублей. Не решен до конца вопрос о льготном обеспечении этими

препаратами детей, страдающих данным заболеванием. Характерно, что у

многих пациентов после стационарного лечения прерывается курс

противовоспалительных препаратов, что является одной из причин обострений

104

болезни и повторных госпитализаций. В результате растет число тяжелобольных

детей бронхиальной астмой. Актуальным становится экономический аспект этой

проблемы. Высокие расходы связаны с частым поступлением больных в

стационары. Ранняя и регулярная противовоспалительная терапия, согласно

степени тяжести бронхиальной астмы, широкое использование образовательных

программ, устранение или уменьшение контакта с причинными факторами,

проведение аллергенспецифической иммунотерапии, а также постоянное

наблюдение за ребенком, страдающим бронхиальной астмой, с оценкой

клинико-функциональных показателей помогает успешно контролировать

течение болезни с достижением стойкой ремиссии заболевания, а также

существенно снизить расходы со стороны государственного здравоохранения.

В последние годы обозначилась еще одна проблема в терапии

бронхиальной астмы у детей. В ряде случаев иГКС оказываются недостаточно

эффективными, поскольку выраженная бронхиальная обструкция существенно

снижает поступление этих лекарственных средств в средние и нижние

дыхательные пути. В таких случаях перспективным становиться применение у

детей с бронхиальной астмой комбинированных препаратов, содержащих

вещества с различным механизмом действия. Одним из преимуществ

комбинированной терапии является их высокая эффективность при

использовании более низких доз иГКС, простота выполнения и приемлемая

дисциплина родителей и самих пациентов. Среди комбинированных препаратов

особое значение приобретают средства для, ингаляционного введения,

содержащие в своем составе иГКС и b2-агонисты пролонгированного действия.

Они применяются в клинической практике всего несколько лет. Несмотря на

такой столь короткий срок, они успели занять центральное место в

фармакотерапии бронхиальной астмы. Комбинация иГКС и b2-агонистов

пролонгированного действия оказывает влияние на различные аспекты острого и

хронического воспаления, а также обладает бронхолитическим эффектом. Они

взаимодействуют на клеточном и молекулярном уровне, оказывая синергичное

действие. При этом иГКС усиливают транскрипцию b2 адренергических

105

рецепторов в легких человека и повышают их синтез в слизистой оболочке

дыхательных путей. Имеется ряд доказательств, что b2 агонисты

пролонгированного действия стимулируют (через механизм фосфолирования

неактивный глюкокортикоидный рецептор, в результате чего он становится

более чувствительным к стероидзависимой активации. Последнее

обстоятельство позволяет использовать более низкие дозы иГКС без потери

клинического эффекта. Метанализ целого ряда исследований показал, что у

пациентов с недостаточным контролем бронхиальной астмы, добавление к

терапии иГКС способствует значительному улучшению функции легких и

уменьшению выраженности симптомов и позволяет снизить их дозу более чем

на 60%.

Считается, что при назначении комбинированных средств в виде одной

ингаляции, препараты приобретают большую эффективность и обеспечивают

лучшую приверженность больных к лечению. Их использование обходится

дешевле, чем применение двух препаратов в отдельности.

Одним из комбинированных препаратов, представленных на российском

рынке, является Симбикорт (будесонид+формотерол), одна доза которого

содержит 80 мкг будесонида и 4.5 мг формотерола (I) либо 160 мкг будесонида и

4.5 мг формотерола (II). Симбикорт I рекомендован детям с 6 лет и выше, а

Симбикорт II детям с 12 лет Препарат назначают 2 раза в день (по 1 вдоху х

2раза), однако можно увеличивать количество ингаляций до 4-х в сутки (по 2

вдоха х 2 раза) либо уменьшать до одного раза в сутки. разовая доза может

колебаться, составляя 1-2 вдоха, возможен однократный прием.

В открытых исследованиях было показано, что гибкое дозирование

поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом приводило к значимому

сокращению числа тяжелых обострений, несмотря на сокращение объема

терапии на 40% по сравнению с получавшими фиксированные дозы

будесонида/формотерола. Уменьшение суммарной лекарственной нагрузки

предоставляется особенно важным для пациентов со среднетяжелой и тяжелой

бронхиальной астмой, использующих более высокие дозы препаратов. Кроме

106

того, применение будесонида/формотерола в режиме гибкого дозирования

приводил к меньшим затратам на лечение, чем в режиме фиксированных доз.

Данный подход терапии является экономически более эффективным.

Изучение преимуществ гибкого дозирования на фоне поддерживающей

терапии будесонид/формотеролом и использования фиксированных доз этого

препарата было проведено в ходе 7-месячного исследования (SUND). Это было

рандомизированное, двойное слепое с открытой фазой и в параллельных

группах, исследование. Оно было проведено в 93 центрах шести стран (Дания,

Финляндия, Германия, Норвения, Швеция, Нидерланды. В исследование было

включено 1044 амбулаторных больных в возрасте 12 лет и выше, страдающих

тяжелым течением бронхиальной астмы. Все пациенты после вводного периода

были рандомизированы в одную из трех групп: Симбикорт 160/4.5 мг

фиксированные дозы (ФД), Симбикорт 160/4.5 мг гибкое дозирование

поддерживающей дозы (ГДПД) и Серетид Мультидиск 50/25мкг ФД. В ходе

наблюдения было установлено, что в группе больных, получающих Симбикорт в

режиме гибкого дозирования поддерживающей дозы, на 40% уменьшалось

количество тяжелых обострений болезни, наблюдался более эффективный

контроль над течением заболевания по сравнению с группами больных

получавших Симбикорт ФД и Серетид ФД. С помощью меньших доз

Симбикорта в режиме гибкого дозирования удавалось уменьшить использование

b2 агонистов короткого действия по потребности Собственные наблюдения

согласуются с результатами зарубежных и российских исследователей,

показавших, что применение Симбикорта значительно улучшает показатели

функции внешнего дыхания, уменьшает выраженность клинически симптомов,

положительно влияет на самочувствие больных. Необходимо также помнить, что

если при использовании комбинированных препаратов не удается

стабилизировать состояние больного, следует искать иную причину обострений

болезни. И если необходимость использования противовоспалительных

препаратов при бронхиальной астме у детей не нуждается в обосновании, то

вопросы их эффективного и безопасного применения продолжают оставаться

107

актуальным. В Национальных и международных согласительных документах

определена также тактика и стратегия по отношению к детям инвалидов по

бронхиальной астме. Предлагается целый комплекс терапевтических

мероприятий, позволяющих вывести их из рамок физических, эмоциональных и

социальных ограничений, предупредить прогрессирование заболевания,

улучшить прогноз их заболевания. Большое значение на современном этапе

реформирования здравоохранения для детей с бронхиальной астмой приобретает

санаторно-курортное лечение, где с помощью естественных и лечебных

факторов, правильно подобранной базисной терапии, диетотерапией,

элиминационными режимами, ЛФК, массажем, физиотерапией, обучением в

Астма-школе можно достичь существенных успехов в плане достижения

стойкой ремиссии болезни. В терапевтическом комплексе бронхиальной астмы у

детей значительное место занимает фармакотерапия. Между тем, по данным

зарубежных исследователей от 55% до 80% родителей детей с бронхиальной

астмой используют хотя бы один из немедикаментозных методов терапии. В

связи с этим, в последние годы интерес к немедикаментозным методам терапии

вновь возрос. Данные методы терапии должны быть патогенетически

обоснованы, хорошо сочетаться с базисной терапией. Рациональное

использование немедикаментозных методов терапии позволяют уменьшить

объем и длительность применения лекарственных препаратов они безопасны и

психологически хорошо переносятся детьми. В современной концепции

развития здравоохранения приоритетным является Государственная программа

поэтапного выполнения комплекса мероприятий по раннему выявлению и

лечению бронхиальной астмы, профилактики осложнений и развития

инвалидности. Обозначение этой проблемы как приоритетной с позиций

профилактической медицины позволит существенно снизить рост

заболеваемости и улучшить качество жизни детей. Важнейшей мерой вторичной

и третичной профилактики бронхиальной астмы у детей является реабилитация,

основной целью которой является поддержание стойкой клинической ремиссии

заболевания, восстановление и улучшение функциональных показателей,

108

обеспечение нормального развития ребенка и надлежащего качества жизни.

Реабилитационные мероприятия традиционно используют комплекс,

включающих элиминацию специфических (аллергены) и неспецифических

факторов, организацию режима питания больных, применение методов лечебной

физкультуры, массажа, спорта, закаливания с применение водных процедур,

галотерапии, физиотерапии и психотерапевтической коррекции. Проведение

реабилитации у детей с бронхиальной астмой способствует закреплению

результатов противовоспалительной фармакотерапии, особенно у детей с

нестойкой ремиссией заболевания и склонностью к частым обострениям.

Важным аспектом проблемы остается вопрос медицинского наблюдения за

детьми, страдающими бронхиальной астмой. В настоящее время лечением

бронхиальной астмы у детей занимаются врачи различных специальностей:

педиатр, пульмонолог, аллерголог. В этой связи нередко возникают трудности в

согласованности и хорошем сотрудничестве между ними с одной стороны и с

родителями ребенка с другой стороны. Все это приводит к не адекватному

контролю за течением болезни. Ситуацию усугубляет кратковременность

контактов с врачом, невозможность консультаций у специалистов из-за их

перегруженности. В Национальной программе четко сделаны акценты по

оказанию специализированной помощи детям с бронхиальной астмой. Ведущие

специалисты России пришли к единому мнению о том, что дети с бронхиальной

астмой должны наблюдаться у участковых педиатров. Для выработки плана

обследования и коррекции терапии эти дети должны консультироваться у

специалистов (аллергологов и пульмонологов). Соблюдение преемственности в

работе педиатра, аллерголога и пульмонолога окажет существенную помощь

этим детям на пути профилактики серьезных осложнений и благоприятных

исходов болезни. Для выполнения поэтапного лечения у детей с бронхиальной

астмой необходима Государственная программа по профилактике, диагностике,

терапии и реабилитации этого распространенного и серьезного заболевания.

Мероприятия Программа должны быть сформированы с учетом Концепции

развития здравоохранения и медицинской науки в Российской Федерации. Для

109

этого, необходимо дальнейшее совершенствование специализированной помощи

на уровне стационарной и амбулаторной служб, укрепление их материально-

технической базы, просвещение населения по вопросам профилактики и

лечению бронхиальной астмы, проведение научных исследований по созданию

новых технологий профилактики, лечения и реабилитации детей с бронхиальной

астмой Особенно актуальным является вопрос разработки полноценной

программы терапии и реабилитации при бронхиальной астме у детей с учетом

возможности полноценной ее реализации. Это ключевой вопрос при лечении

детей с бронхиальной астмой, поскольку результаты данной терапии напрямую

влияет на здоровье завтрашней трудоспособной молодежи.

Неотложная терапия тяжелой бронхиальной астмы у детей

Тяжелая бронхиальная астма ведет кснижению качества жизни больных,

может быть причиной инвалидизации детей. Выраженные обострения этого

заболевания представляют угрозу для жизни детей. Своевременное проведение в

этом периоде астмы адекватной состоянию пациентов терапии позволяет

добиться восстановления бронхиальной проходимости ипредотвратить развитие

осложнений болезни. Возникновение обострений бронхиальной астмы удетей

обусловливается обструкцией бронхов, связанной сусилением воспаления

слизистой оболочки бронхов, бронхоспазмом, скоплением мокроты впросвете

бронхов. Наиболее частой причиной развития тяжелых обострений

бронхиальной астмы удетей является контакт с причинно-значимым аллергеном,

острые респираторные вирусные ибактериальные инфекции. Приступ

бронхиальной астмы, как проявление ее обострения, характеризуется

возникновением затрудненного свистящего дыхания, сопровождаемого

удлиненным выдохом; кашля, ощущения заложенности вгруди. При легком

приступе бронхиальной астмы общее состояние больных обычно не нарушено.

Влегких прослушивается небольшое количество свистящих хрипов, отмечается

небольшое удлинение выдоха, при этом одышка незначительна, автяжение

уступчивых мест грудной клетки едва заметно. Вслучаях приступа бронхиальной

110

астмы средней тяжести убольных по всему полю легких прослушиваются

свистящие хрипы, выявляется втяжение уступчивых мест грудной клетки,

продолжительность выдоха вдва раза превышает продолжительность вдоха,

частота дыхания увеличивается на 50%. При осмотре ребенка над легкими

обнаруживается коробочный оттенок перкуторного звука, отмечается

тахикардия, нарушение общего состояния. Больные нередко принимают

вынужденное положение сидя. Тяжелый приступ бронхиальной астмы

характеризуется возникновением признаков дыхательной недостаточности ввиде

цианоза носогубного треугольника, крыльев носа, мочек ушей. Вследствие

выраженного нарушения бронхиальной проходимости свистящие хрипы

прослушиваются как при вдохе, так ипри выдохе. Наблюдается заметное

втяжение уступчивых мест грудной клетки, выраженное удлинение выдоха,

превышающее по продолжительности вдох более чем вдва раза, число дыханий

увеличивается более чем на 50%. Убольных обнаруживается тенденция

кповышению артериального давления, отмечается выраженная тахикардия.

Обострение бронхиальной астмы унекоторых детей носит пролонгированный

характер ввиде астматического состояния (Status asthmaticus). Основной

причиной его развития является несвоевременное и неадекватное состоянию

больного лечение. Другими причинами астматического состояния могут быть

контакт больного спричинно-значимыми аллергенами, наслоение острого

респираторного заболевания, воздействие ирритантов, необоснованно быстрая

отмена или снижение дозы глюкокортикостероидов, бронхиальная инфекция.

Причиной возникновения тяжелых обострений бронхиальной астмы удетей

также могут быть резкое ухудшение экологической ситуации за счет загрязнения

воздушной среды химическими соединениями, изменение метеоситуации.

Критериями астматического состояния являются следующие клинические

признаки: наличие некупирующегося приступа бронхиальной астмы более 6–

8часов, неэффективность лечения ингаляционными бронхоспазмолитическими

препаратами симпатомиметического ряда, нарушение дренажной функции

легких (неотхождение мокроты), наличие признаков дыхательной

111

недостаточности. Стадия относительной компенсации астматического

состояния характеризуется клинической картиной затянувшегося тяжелого

приступа бронхиальной астмы, сопровождающегося гипоксемией (PaO2 55–60мм

рт.ст.), нередко гиперкапнией (PaCO2 60–65мм рт. ст.), иреспираторным

алкалозом. Унекоторых детей обнаруживается респираторный или

метаболический ацидоз. В стадии нарастающей дыхательной недостаточности,

характеризуемой возникновением синдрома молчания влегких, при

астматическом состоянии вследствие тотальной обструкции бронхов отмечается

ослабление, авпоследующем исчезновение дыхательных шумов, вначале

вотдельных сегментах легких, затем вдолях его ивцелом легком. Развивается

диффузный цианоз, появляются признаки сердечно-сосудистой недостаточности

спадением артериального давления. Обнаруживается гипоксемия (PaCO2 50–

55мм рт. ст.), гиперкапния (PaCO2 65–75мм рт. ст.), метаболический ацидоз.

В случаях продолжающегося ухудшения состояния больных может

развиться глубокая дыхательная недостаточность, характеризующаяся

отсутствием дыхательных шумов влегких, адинамией, последующей потерей

сознания исудорогами, возникновением асфиксии.

При тяжелых обострениях бронхиальной астмы признаками выраженной

дыхательной недостаточности, несущей угрозу жизни больного, являются:

• участие вспомогательной мускулатуры вакте дыхания;

• парадоксальный пульс (падение систолического артериального

давления на 12% иболее при вдохе);

• гиперинфляция грудной клетки;

• появление признаков усталости дыхательной мускулатуры;

• снижение показателей ОФВ1;

• снижение пиковой скорости выдоха до уровня, составляющего менее

40% от должных величин.

Более быстрое развитие приступа астматического удушья отмечается

вслучаях, когда он является одним из проявлений системной аллергической

реакции.

112

Терапию обострений бронхиальной астмы проводят сучетом тяжести

ихарактера осуществлявшегося лечения. При сборе данных анамнеза выясняют

причины, вызвавшие обострение болезни, препараты, ранее использовавшиеся

для снятия обострений, применялись ли вэтих целях глюкокортикостероиды.

Оценку состояния больного бронхиальной астмой проводят на основании

осмотра, исследования легочных функций. При тяжелых обострениях астмы

целесообразно проведение рентгеновского исследования легких, определение

уровня газов крови. Объективную информацию овыраженности обструкции

бронхов дает определение пиковой скорости выдоха, падение которой при

бронхиальной астме находится впрямой зависимости от тяжести

развернувшегося обострения бронхиальной астмы. Величины пиковой скорости

выдоха впределах от 50 до 80% свидетельствуют об умеренно выраженных или

легкой степени нарушениях бронхиальной проходимости. Показатели пиковой

скорости выдоха менее 50% от должных значений указывают на развитие

тяжелого обострения бронхиальной астмы. Полезным воценке состояния

больного может быть определение насыщения кислородом крови. Снижение

насыщения кислородом крови менее 92% свидетельствует оналичии убольного

тяжелого обострения бронхиальной астмы. Выявление при исследовании

капиллярной или артериальной крови гипоксемии и гиперкапнии

свидетельствует оразвитии убольного тяжелой обструкции бронхов. При

тяжелых обострениях бронхиальной астмы целесообразно проведение

рентгенографического исследования легких, при котором иногда выявляют

ателектаз, пневмомедиастинум, воспалительный процесс влегких. Для лечения

обострений бронхиальной астмы внастоящее время используются

бронхоспазмолитики (β2 -адреномиметики, М-холиноблокаторы, препараты

теофиллина, комбинированные бронхоспазмолитические препараты),

глюкокортикостероиды (системные, ингаляционные) имуколитические средства

(ацетилцистеин, амброксол идр.). Для оказания неотложной помощи при

бронхиальной астме увсех больных используются бронхоспазмолитики. β2 -

адреномиметики— сальбутамол (Вентолин, Сальбен), фенотерол (Беротек),

113

кленбутерол избирательно стимулируя β2 -адренорецепторы, обладают мощным

быстро наступающим бронходилатирующим действием. Выраженным

бронходилатирующим действием обладают блокаторы М-холинорецепторов,

снижающие влияние парасимпатической нервной системы ивсвязи сэтим

дающие эффект расслабления гладкой мускулатуры бронхов. Препарат этой

группы бронходилататоров ипратропиум бромид (Атровент) при ингаляционном

применении оказывает бронхоспазмолитический эффект через 30минут

сдостижением его максимума через 1,5–2часа.

Сочетанное применение антихолинергических средств иβ2 -агонистов

ввиде препарата «Беродуал» для ингаляционного введения дает более

выраженный терапевтический эффект, чем изолированное применение Беротека.

Бронходилатирующее действие препаратов метилксантинового ряда, втом

числе Эуфиллина, связано сих способностью блокировать рецепторы аденозина

итем самым воздействовать на пуринергическую тормозящую систему,

усиливать синтез исекрецию эндогенных катехоламинов вкоре надпочечников.

Препараты теофиллинового ряда стимулируют дыхание исердечно-сосудистую

систему, снижают давление вмалом круге кровообращения.

Глюкокортикостероиды, оказывая выраженное противовоспалительное

ииммунодепрессивное действие, уменьшая отек слизистой оболочки бронхов

исекреторную активность бронхиальных желез, являются эффективными

средствами лечения детей сострой бронхиальной астмой.

Муколитические средства (ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол)

могут назначаться детям сбронхиальной астмой для облегчения откашливания

мокроты всвязи сих способностью снижать ее вязкость.

Первичная помощь на амбулаторном этапе детям слегким исреднетяжелым

обострением бронхиальной астмы включает проведение следующих лечебных

мероприятий:

• ингаляция β2 -адреномиметика быстрого действия со спейсером

большого объема (лицевой маской удетей раннего возраста) или через

небулайзер;

114

• при недостаточности эффекта β2 -адреномиметиков короткого действия

добавление ингаляций ипратропиума бромида или проведение лечения

ингаляциями Беродуала;

• если лечение бронхоспазмолитиками недостаточно эффективно

втечение 12часов, проводится терапия Пульмикортом через небулайзер по

0,25мг 2раза всутки вкомбинации сБеродуалом через небулайзер или

осуществляется короткий курс лечения преднизолоном перорально втечение 2–

3суток (детям ввозрасте до 1года— 1–2мг/кг/сут, от 1 до 4лет— 15–20мг/сут, от

5 до 15лет— 40мг/сут).

Дозированные аэрозольные ингаляторы (Ветолин, Саламол Эко, Саламол

Эко легкое дыхание) содержат в1ингаляционной дозе 100мкг сальбутамола. При

легком исреднетяжелом обострении бронхиальной астмы они назначаются по

2ингаляционных дозы на прием синтервалом между ингаляциями в2минуты.

Содержащий сальбутамол порошковый дозированный ингалятор имеет

в1ингаляционной дозе 200мкг препарата, детям его назначают по

1ингаляционной дозе на прием. Дозированный аэрозольный ингалятор на

основе Беродуала содержит в1ингаляционной дозе 50мкг фенотерола и20мг

ипратропиума бромида, детям старше 6лет Беродуал назначается по

2ингаляционные дозы на прием.

Введение β2 -агонистов ввиде дозированных аэрозолей наиболее

эффективно для детей старше 7лет, способных вдолжной мере овладевать

техникой пользования ингалятором. Для детей 3–7лет имладшего возраста

эффективно лечение дозированными аэрозолями β2 -агонистов спомошью

спейсеров. Введение спомощью ингаляторов пудры бронхоспазмолитиков

наиболее эффективно для детей 3–7лет. Введение растворов b2-агонистов при

помощи небулайзеров чаще проводят детям младшего возраста ибольным

стяжелыми обострениями бронхиальной астмы, когда они из-за тяжести

состояния не могут осуществить должным образом ингалирование препарата.

115

Для проведения небулайзерной терапии детям собострениями

бронхиальной астмы наиболее часто используют растворы Вентолина

иБеродуала.

Вентолин выпускается впластиковых ампулах по 2,5мл, содержащих 2,5мг

сальбутамола сульфата. При легком приступе бронхиальной астмы разовая доза

составляет 0,1мг (или 0,02мл) на 1кг массы тела, при среднетяжелом приступе

астмы— 0,15мг (0,03мл/кг). При тяжелом приступе бронхиальной астмы

Вентолин назначают по 0,15мг или 0,03мл на 1кг массы тела синтервалом между

ингаляциями препарата 20минут. Длительная (втечение 24–48часов иболее)

терапия Вентолином через небулайзер проводится вдозе 0,15мг/кг каждые 4–

6часов. Беродуал для ингаляций через небулайзер назначается детям

сбронхиальной астмой до 6лет вдозе 0,5мл (10капель), от 6 до 14лет— 0,5–1мл

(10–20капель). Разовая доза Беродуала ингалируется через небулайзер в2–4мл

физиологического раствора. Небулайзерная терапия Беродуалом по сравнению

спроводимым лечением Вентолином более эффективна при обострениях

бронхиальной астмы, вызванных острой респираторной вирусной инфекцией,

воздействием химических поллютантов. У детей с нетяжелым обострением

бронхиальной астмы возможно пероральное применение бронхоспазмолитиков.

Сальбутамол (Вентолин) детям ввозрасте от 2 до 6лет назначают внутрь 3–

4раза всутки вдозе 0,5–2мг, от 6 до 12лет— 2мг, старше 12лет— 2–4мг.

Тербуталин (Бриканил) детям ввозрасте 3–7лет назначают внутрь 2–3раза

всутки вдозе 0,65–1,25мг, от 7 до 15лет— вдозе 1,25мг.

Кленбутерол назначают внутрь всуточной дозе 2мкг на 1кг массы тела,

суточную дозу распределяют на 3–4приема.

Эуфиллин назначают вдозе 4мг/кг массы тела 3–4раза всутки.

Терапия тяжелых обострений бронхиальной астмы удетей должна

проводиться вусловиях стационара.

Факторами высокого риска развития тяжелых обострений

бронхиальной астмы удетей являются:

116

• наличие ванамнезе тяжелых обострений бронхиальной астмы, по

поводу которых проводилась искусственная вентиляция легких;

• обращение втечение последнего года за неотложной помощью или

госпитализация по поводу бронхиальной астмы;

• недавняя отмена пероральных глюкокортикостероидов;

• неадекватная базисная (противовоспалительная) терапия;

• повышенная потребность вингаляционных β2-агонистах.

Развивающиеся при тяжелом обострении бронхиальной астмы выраженная

одышка, тахикардия, участие вакте дыхания вспомогательной дыхательной

мускулатуры, появление признаков, угрожающих жизни больного (цианоза,

синдрома молчания влегких, ослабления дыхания, общей слабости, падения

пиковой скорости выдоха (ПСВ) <33%, возбуждение, затруднение речи

указывают на необходимость перевода больного вреанимационное отделение.

Лечение больных стяжелым обострением бронхиальной астмы включает

проведение кислородотерапии через интраназальный зонд, назначение

ингаляционного β2-агониста или Беродуала, системных глюкокортикостероидов

(per os или внутривенно), внутривенное капельное введение Эуфиллина,

интубирование больного ипроведение исскуственной вентиляции легких при

угрозе асфиксии, осуществление мониторинга ПСВ, SatO2, пульса. При тяжелом

обострении бронхиальной астмы удетей проводится интенсивная

продолжительная небулайзерная терапия раствором Вентолина или Беродуала

через небулайзер, осуществляется лечение преднизолоном per os из расчета 1–

2мг/кг/сут ипарентерально (внутримышечно или внутривенно) из расчета 1–

2мг/кг/сут вIстадии, 3мг/кг/сут во IIстадии идо 7мг/кг/сут вIIIстадии

астматического статуса. Для лечения тяжелых обострений бронхиальной астмы

удетей могут быть использованы идругие глюкокортикостероиды

вэквивалентных дозах. По противовоспалительному эффекту 5мг преднизолона

соответствуют 25мг кортизона ацетата, 20мг гидрокортизона, 4мг

метилпреднизолона, 750мкг дексаметазона или бетаметазона. Необходимость

проведения инфузионной терапии Эуфиллином детям стяжелым обострением

117

бронхиальной астмы обусловливается наличием уних выраженной, иногда

тотальной обструкцией бронхов, связанной сбронхоспазмом изакрытием

просвета бронхов густым вязким секретом, затрудняющим проникновение

аэрозолей β2 -агонистов или Беродуала внижние дыхательные пути. Больным с

тяжелым обострением бронхиальной астмы Эуфиллин вводят внутривенно

капельно из расчета 0,9мг/кг каждый час до выведения ребенка из тяжелого

состояния. Физиологический раствор вводят из расчета 12мл на 1кг впервый час

ипо 50–80мл/кг всутки взависимости от возраста ребенка для поддерживающей

терапии. Длительную инфузионную терапию Эуфиллином целесообразно

проводить под контролем концентрации аминофиллина всыворотке крови, что

позволяет поддерживать оптимальные терапевтические концентрации

Эуфиллина впределах 10–15мкг/мл иизбежать развития побочных явлений.

Терапия детей стяжелым обострением бронхиальной астмы при развитии

выраженной дыхательной недостаточности предусматривает осуществление

следующих терапевтических мероприятий:

• проведение каждый час ингаляций β2-агонистов;

• вслучае ухудшения состояния больного проведение троекратно

каждые 15–20минут через небулайзер ингаляций раствора Вентолина или

Беродуала или подкожное введение 0,1% Адреналина вдозе 0,01мг/кг, но не

более 0,3мл, троекратно синтервалом между введениями 15–20минут;

• перевод больных на искусственную вентиляцию легких ипроведение

посиндромной терапии вслучае неэффективности терапевтических мероприятий.

Больные, перенесшие обострение бронхиальной астмы, впоследующем

должны сучетом тяжести течения бронхиальной астмы получать базисную

(противовоспалительную) терапию.

Бронхиальная астма и вакцинация

Бронхиальная астма является одним из наиболее частых хронических

заболеваний детского возраста. С современных позиций бронхиальная астма

представляет собой атопическое заболевание, основу которого составляет

118

хроническое воспаление дыхательных путей, сопровождающееся клиническими

признаками обратимой бронхиальной обструкции и увеличением бронхиальной

реактивности. Более чем у 50% детей первые проявления бронхиальной астмы

возникают в первые 3 года жизни, нередко началу заболевания предшествуют

другие атопические проявления. Типичное этапное развитие клинических

признаков атопического заболевания от атопического дерматита к

аллергическому риниту и бронхиальной астме позволяет рассматривать

динамику клинических признаков атопии как "атопический марш". Первое

проявление атопического марша, атопический дерматит, встречается у 20%

детей с пиком на 1 году жизни, аллергический ринит диагностируется у 5-15%

детей, и распространенность бронхиальной астмы варьирует в разных регионах

от 1,5 до 10%. Длительное наблюдение (в течение 8 лет) за детьми с атопическим

дерматитом показало, что аллергический ринит развивается в этой группе у 45%

детей, а у 40% - бронхиальная астма. Отмечается прямая зависимость

возникновения бронхиальной астмы от тяжести кожных аллергических

проявлений. Дети с ранними проявлениями атопического дерматита, имеющие

отягощенную наследственность по аллергическим заболеваниям,

рассматриваются как имеющие риск возникновения бронхиальной астмы. На

ранних этапах бронхиальная астма может протекать в виде рецидивов

бронхиальной обструкции на фоне ОРВИ, нередко заболевание расценивается

как вариант бронхита, и в результате больные получают неадекватное и

неэффективное в данном случае лечение. Однако у 2/3 детей

бронхообструктивный синдром раннего возраста исчезает к 6 годам. У этих

детей бронхиальная обструкция связана с особенностями строения дыхательных

путей и не является бронхиальной астмой. Все эти обстоятельства определяют

большие трудности в дифференциальной диагностике бронхиальной астмы в

первые годы жизни (возраст особенно активный в плане вакцинации). В

соответствии с современной классификацией, по тяжести течения бронхиальная

астма разделяется на интермиттирующую, персистирующую легкую,

среднетяжелую и тяжелую. Настороженность в отношении бронхиальной астмы,

119

улучшение диагностики, учащение аллергии в популяции проводят к росту

среди детей пропорции больных с легкой бронхиальной астмой, которая

составляет около 25%. Тем не менее, преобладают больные со среднетяжелой

бронхиальной астмой (60%). Дети с тяжелой астмой составляют около 15%.

Дети с бронхиальной астмой, риском развития заболевания, рецидивами

бронхиальной обструкции составляют многочисленную группу, в которой

необходимо проведение плановой иммунизации с минимальным риском

побочных реакций. В России по Национальному календарю профилактических

прививок в соответствии с приказом МЗ РФ 229 от 27.06.2001 г. вакцинация

проводится зарегистрированными и разрешенными к применению вакцинами

отечественного и зарубежного производства. Антитела, образующиеся при

вакцинации, относятся к классу иммуноглобулинов M и G, и действуют

изолированно или в комплексе с другими компонентами иммунной системы.

Они обладают выраженным защитным действием, включая инактивацию

растворимых токсических белковых продуктов (антитоксины), облегчают

фагоцитоз и внутриклеточное переваривание бактерий (опсонины),

взаимодействуют с компонентами сывороточного комплемента в повреждении

мембраны бактерий с последующим лизисом бактерий (лизины), предотвращают

репликацию вирусов (нейтрализующие антитела), взаимодействуют с

поверхностью бактерий для предотвращения адгезии к поверхности слизистых

(антиадгезины). Большинство антигенов требует взаимодействия с В и Т

лимфоцитами для генерации иммунного ответа, некоторые антигены

инициируют пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию антител без помощи Т-

клеток. Сывороточные антитела образуются обычно через 7-10 дней и более

после вакцинации. Как живые, так и инактивированные вакцины практически не

индуцируют повышение уровня общего IgE и продукцию специфических IgE.

Современные вакцины, хотя и безопасны, и эффективны, тем не менее,

изредка могут вызывать побочные реакции различной выраженности.

Компоненты вакцин, включающие антигены микроорганизмов, белки животных,

антибиотики, стабилизаторы и консерванты, используемые при приготовлении

120

вакцин, могут вызвать аллергические реакции. Стимуляция иммунной системы

при вакцинации помимо продукции специфических антител может вызвать

нежелательные эффекты, такие как реакции гиперчувствительности.

Аллергические реакции могут быть немедленного и замедленного типа,

местными или системными, включая анафилаксию, ангионевротические отеки,

крапивницу и др.

Существует опасение, что у детей с атопией (кожные заболевания,

бронхиальная астма) прививки могут вызывать аллергические реакции или

обострение заболеваний. Действительно, у больных с аллергией может

отмечаться обострение после прививки, но как показывает практика, в

большинстве случаев такие обострения связаны с другими факторами (пищевая

погрешность, контакт с аллергеном) или с недостаточной подготовленностью

ребенка к прививке. Опыт последних лет показывает, что дети с астмой, как

правило, переносят прививки без осложнений и вырабатывают хороший

иммунитет к инфекционным болезням. Проводить вакцинацию у таких

пациентов следует в период ремиссии бронхиальной астмы. Больные с легкой

астмой хорошо переносят прививки, их можно делать без каких-либо

дополнительных медикаментозных средств. У детей с поллинозом, сезонными

обострениями вакцинацию проводят вне периода воздействия причинно

значимого аллергена. При указании на имевшиеся крапивницу и отек Квинке, до

и после прививки на несколько дней назначают противоаллергические средства.

Если ребенок с тяжелыми и среднетяжелыми формами аллергических

заболеваний (аллергодерматит, бронхиальная астма) получает плановое,

курсовое лечение, то ремиссия достигается фармакологическими средствами, и

вакцинацию проводят на фоне данного лечения. У детей с тяжелой астмой,

возможно повышение дозы ингаляционных глюкокортикоидов на 30-50%.

Важно проследить, чтобы у ребенка не было контакта с инфекционными

больными до и (в течение, по крайней мере, двух недель) после вакцинации. По

возможности, в этот период времени лучше не посещать детский сад или школу.

Необходимо строго соблюдать диету и уменьшить контакт с ингаляционными

121

аллергенами. У детей, получающих специфическую иммунотерапию,

вакцинацию проводят через 2 мес. после прекращения лечения. СИТ

возобновляют не ранее, чем через 1,5-2 месяца после прививок. Детей с

проявлениями атопического дерматита на первом году жизни также

вакцинируют в период ремиссии (полной или частичной), или при подостром

течении процесса. Вакцинацию этих детей проводят на фоне гипоаллергенной

диеты, без каких-либо изменений в диете, на фоне основной профилактической

терапии атопического дерматита. Введение вакцины у ряда детей (7-15%) может

вызвать преходящее усиление аллергических проявлений, исчезающих после

назначения антигистаминных препаратов. Во избежание обострения таких детей

вакцинируют на фоне противогистаминных средств и усиления местной терапии

(в том числе топическими глюкокортикоидами). Период наименьшей

аллергической активности для каждого ребенка выбирается индивидуально, с

учетом времени года. Детей с атопическим дерматитом в анамнезе и часто

болеющих ОРВИ лучше вакцинировать в теплое время года. Детям, у которых

аллергия обостряется летом (в период цветения некоторых растений), прививки

целесообразно проводить в осенне-зимний период - во время ремиссии

аллергического процесса (не менее 3 мес.). Острые инфекционные заболевания -

временное противопоказание к вакцинации. Если ребенок подвержен частым

простудным заболеваниям, вакцинацию можно проводить через 2 месяца после

окончания неосложненной ОРВИ и 3 месяца после осложненной, либо тяжелой

формы ОРВИ, при условии, что обострение бронхиальной астмы не наступило.

При использовании современных вакцин противопоказания, связанные с

аллергией, ограничены и включают сильную реакцию или осложнение на

предыдущее введение вакцины, тяжелые формы аллергических реакций на

аминогликозиды и, для вакцин приготовленных на куриных эмбрионах,

анафилактическую реакцию на белок куриного яйца.

В производстве некоторых живых вакцин против кори, краснухи,

эпидемического паротита используются культура куриных эмбриофибробластов

и содержится незначительное количество антигена белка куриного яйца. В этой

122

связи, дети с гиперчувствительностью к овальбумину имеют риск

анафилактических реакций на такие вакцины. Тем не менее, для детей, имеющих

сенсибилизацию к белку куриного яйца и положительные результаты кожных

тестов, доказана безопасность иммунизации против кори, краснухи и

эпидемического паротита. Крайне редко слабовыраженные реакции локального

характера встречаются в группе детей без аллергии к куриным яйцам. При

вакцинации необходимо учитывать другие отклонения в состоянии ребенка, не

связанные с аллергическими заболеваниями, в частности, наличие патологии со

стороны ЦНС. Перед вакцинацией необходимо уточнить анамнез в отношении

аллергических реакций на аминогликозиды (их следовые количества могут быть

в составе вакцин против кори, краснухи и паротита). Выявление

гиперчувствительности к аминогликозидам является важным, несмотря на то,

что в современной педиатрии аминогликозиды не являются препаратами первой

линии терапии.

Оценить ситуацию, выбрать тактику лечения помогает консультация

аллерголога-иммунолога, к которому направляют детей, имеющих в анамнезе

кожные проявления аллергии, наследственную отягощенность по бронхиальной

астме, поллиноз, ложный круп, обструктивные проявления во время ОРВИ,

реакции на прививки и лекарства. По решению консультативно-экспертной

комиссии вакцинацию (в утренние часы) проводит врач кабинета

иммунопрофилактики в поликлинике или стационаре при наличии средств

противошоковой терапии. В предупреждении поствакцинальных осложнений

решающая роль принадлежит общим профилактическим мероприятиям, в том

числе, строгому соблюдению правил проведения прививок, предусмотренных

действующими приказами и инструкциями, с индивидуальным подходом к

каждому ребенку. Возможно установление индивидуальных сроков вакцинации

с изменением последовательности, либо исключением отдельных препаратов.

Необходимо уточнить какие лекарственные препараты принимает ребенок и дать

рекомендации по лечению до настоящей вакцинации и на период вакцинации,

уточнить наличие аллергии на предыдущее введение вакцины, других

123

проявлений аллергии, тяжелых реакций на введение вакцины. Непосредственно

перед прививкой врач оценивает состояние ребенка. Необходимо ознакомиться с

инструкцией к вакцине и проверить срок годности препарата. Большинство

аллергических реакций возникает в пределах нескольких минут или часа после

прививки, поэтому после прививки в течение 20-30 минут проводится

наблюдение за ребенком, что позволяет оказать быструю квалифицированную

помощь в случае тяжелых аллергических реакций. Родители должны быть

проинструктированы через какое время после прививки можно ожидать

возникновение побочных реакций, при этом важно привести примеры обычных

реакций и их длительность. Во время проведения профилактических прививок

ребенок с аллергически измененной реактивностью особенно нуждается в

назначении полноценного питания, соблюдении режима дня. Недопустимо

введение новых видов пищи, реакция на которые ещё не известна, особенно

содержащих облигатные аллергены. В окружении ребенка должны быть

исключены аллергены, на которые он реагирует. Родителям рекомендуется

внимательно следить за изменениями в общем состоянии ребенка и в месте

введения вакцины. Они должны сообщить врачу обо всем, что покажется

необычным. При признаках ухудшения состояния, удушья вызвать скорую

помощь и обязательно проинформировать врачей о сделанной прививке.

Профилактическое лечение необходимо продолжить на весь период,

назначенный врачом.

Литература

1. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика.//

Научно-практическая программа - М.; 2004 №3. – 48 с.

2. Геппе Н.А., Ревякина В.А. и др. Многоцентровое открытое

рандомизированное клинико-экономическое исследование различных режимов

фармакотерапии при лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у

детей //Аллергология.- 2004.-№3.-3-11.

124

3. Геппе Н.А., Ревякина В.А., Мизерницкий Ю.Л. и др. Клиническая

эффективность и безопасность симбикорта при лечении бронхиальной астмы у

детей 6-12 лет/ сб. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения.

Выпуск 4.- 2004.- с. 170-180.

4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы

/Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Издательство «Атмосфера», 2002. – 160 с.

5. Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. и др. Современные

показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей

//Пульмонология. – 2002. - №1. – С. 42-46.

6. Ильина Н. И. Бронхиальная астма: оптимизации лечения и

фармако­эпидемиологические аспекты // Consilium medicum. 2007. Т. 9, № 1. С.

26–35.

7. Княжеская Н.П.. Потапова М.О. Возможности гибкого дозирования

Симбикорта у пациентов со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой по

данным исследования SUND// Атмосфера.-2004.-№3.-С21-24.

8. Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Лиханов А.В., Карцева Т.В. Динамика

распространенности бронхиальной астмы у детей в г. Новосибирске//

Пульмонология.- 2003.-№6.-С.51-56.

9. Лещенко И. В. Место и значение способа доставки ингаляционных

глюкокортикостероидов в терапии больных бронхиальной астмой // Consilium

medicum. 2008. Т. 10, № 3. С. 76–79.

10. Мокина Н.А. Ретроспективный анализ и оптимизация терапии

бронхиальной астмы у детей. 2005.-36 с.

11. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Прохорова Т.П. Контроль над

бронхиальной астмой: можем ли мы достичь большего? //Атмосфера.-2004.-№3.-

с1-4.

12. Фассахов Р. С. Новые возможности терапии тяжелой

неконтролируемой бронхиальной астмы // Лечебное дело. 2007. № 4. С. 41–45.

13. Цой А. Н., Архипов В. В. Контроль над бронхиальной астмой: каким

он будет завтра // Пульмонология. 2004. № 4. С. 92–104.

125

14. Abramson M. J., Puy R. M., Weiner J. M. Allergen immunotherapy for

asthma //Cochrane Database Syst. Rev. 2003. Vol. 4: CD001186.

15. Anderson H. R., Poloniecki J.D., Strachan D. P. et al. Immunization and

symptoms of atopic disease in children: results from the International Study of Asthma

and Allergies in Childhood// Am Public Health. - 2001.- № 91. - P. 1126-1129.

16. Barners P.J. Pathophysiology of asthma//in “Asthma” edit by Chung F.,

Fabrri L.M. - 2003 - ERS Monography - Vol.8 - P.84-114

17. Carlsson AK, Axelsson IE, Borul SK Serolodgical screening for celiac

disease in healthy 2,5-year-old children in Sweden//Pediatrics. – 2001; 107 –p. 42-5

18. Charmichael J., Paterson I., Diaz P. et al. Corticosteroid resistance in

chronic asthma. // Br Med J. 1981. 282: 1419-1422.

19. Corren J., Manning B. E., Thompson S. F. et al. Rhinitis therapy and the

prevention of hospital care for asthma: a case-control study // J Allergy Clin. Immunol.

2004. Vol. 113, № 3. Р. 415–419.

20. Dahl R., Nielsen L. P., Kips J. et al. Intranasal and inhaled fluticasone

propionate for pollen-induced rhinitis and asthma // Allergy. 2005. Vol. 60, № 7. Р.

875–881.

21. Demoly et al. Glucocorticoid-insensitive asthma: a one year clinical follow

up pilot study // Thorax. 1998. 53: 1063-1065.

22. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Forse // Eur Respir J. 1999.

13: 1198-1208.

23. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention.

2010.

24. Holgate S.T., Arshad S.H. The year in allergy 2003// Oxford. – 2003.- 320

p.

25. Kay A.B. Allergy and allergic disease. First of two parts// N Engl J Med

2001, 344, 30-37.

26. Kopp M. V., Brauburger J., Riedinger F. et al. The effect of anti-IgE

treatment on in vitro leukotriene release in children with seasonal allergic rhinitis //

J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol. 110. № 5. Р. 728–735.

126

27. Lack G. Pediatric allergic rhinitis and comorbid disorders// J. Allergy Clin

Immunol. - 2001. - № 108. - P. 9-15.

28. Marguette C., Stach B., Cardot E. et al. High-dose and lowe dose systemic

corticosteroids are equally efficient in acute severe asthma // Eur Respir J. 1995. 8: 22-

27.

29. Martinez F.D Global Strategy for Asthma Managment and Prevention.

Revised 2002//National Institutes of health - 2002. Development of wheezihg Disoders

and asthma in Preschool Children// Pediatrics - 2002 - Vol.109 - N102 (February) -

P.362-367.

30. Meijer R., Kerstjens H., Arends L. et al. Effects of inhaled fluticasone and

oral prednisolone on clinical and inflammatory parameters in patients with asthma. //

Thorax. 1999. 54: 894-899.

31. Mutius E. The rising trends in asthma and allergic disease //Clin. Exp.

Allergy. – 2001. – Vol.28 (Suppl.), N.5. – P.45–49.

32. Newman K., Mason U., Schmalling K. Clinical features of vocal cord

dysfunction // Am J Respir Crit Care Med. 1995. 152: 1382-1386.

33. Pocket G. For Asthma Management and Prevention in Children. Revised

2002//Natio nal Institutes of health -2002 - P.4.

34. Proceedings of the ATS Workshop on refractory asthma. Current

understanding, recommendations, and unanswered questions // Am J Respir Crit Care

Med. 2000. 162: 2341-2351.

35. Rabe K. F., Vermeire P. A., Soriano J. B., Maier W. C. Clinical

management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE)

study // Eur. Respir. J. 2000. Vol. 16, № 5. Р. 802–807.

36. Rees J. Asthma control in adults // BMJ. 2006. Vol. 332. P. 767–771.

37. Third International Pediatric Consensus Statment on the Management of

Childhood Asthma // Ped Pulmonol. 1998. 25: 1-17.

38. Wahn U. Der allergische March //Allergologic, 2002.- № 25.- Р. 60-73.

39. Wambolt F., Spahn J., Kinnert M. et al. Clinical outcomes of steroid-

insensitive asthma // Ann Allergy Asthma Immunol. 1999. 83: 55-60.

127

40. Wilson A. M., O’Byrne P. M., Parameswaran K. Leukotriene receptor

antagonists for allergic rhinitis: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Med.

2004. Vol. 116, № 5. Р. 338–344.

41. Woolcock A. Steroid resistant asthma: what is the clinical definition? // Eur

J Respir Dis. 1993. 6: 743-747.

42. Wright A.L. Epidemiology of asthma and recurrent wheeze in

childhood//Clin Rev Allergy and Immunol. – 2002. – № 22. – P. 33-44.