(Hipertensi. 2009;53:577.)

© 2009 American Heart Association, Inc.

Brief Review

OBESITAS VISCERAL

HUBUNGAN ANTARA INFLAMASI, HIPERTENSI DAN PENYAKIT

KARDIOVASKULER

Patrick Mathieu; Paul Poirier; Philippe Pibarot; Isabelle Lemieux; Jean-Pierre Després

From the Department of Surgery (P.M.), Division of Kinesiology, Department of Social and Preventive Medicine (I.L., J.-P.D.),

Department of Medicine (P. Pibarot) and Faculty of Pharmacy (P. Poirier), Laval Hospital Research Center/Quebec Heart Institute,

Laval University, Quebec, Canada.

Correspondence to Patrick Mathieu, Laval Hospital, 2725 Chemin Ste-Foy, Quebec, Canada, G1V-4G5. E-mail

patrick.mathieu@chg.ulaval.ca

PENDAHULUAN

Epidemik obesitas diseluruh dunia, didukung oleh gaya hidup moderm yang dikarakteristik oleh tidak adanya

aktifitas fisik dan diet-padat energi, memberikan kontribusi pembentukan suatu kondisi yang tidak dapat

diprediksi dalam riwayat manusia dimana akan segera didominasi oleh individu-individu obesitas melebihi

individu yang mengalami.1 Gangguan yang berhubungan dengan obesitas seperti diabetes melitus, atherogenik

dislipidemia, dan hipertensi, dengan pasti akan memberikan akibat terhadap pembentukan keadaan

atherosklerosis dan dengan demikian akan terbentuk penyakit kardiovaskuler (CVD), suatu gangguan yang

memicu tingginya mortalitas pada penduduk di negara barat. Pertumbuhan badan menunjukkan bahwa

obesitas adalah suatu kondisi yang heterogen dimana distribusi lemak tubuh erat hubungannya dengan

gangguan metabolik, dan dengan demikian akan beresiko terhadap CVD.2 Dengan memperhatikan hal ini,

akumulasi lemak visceral (intra-abdominal) sangat erat hubungannya dengan resistensi insulin dan dengan

keadaan atherogenik dislipidemia yang khas.3

Jaringan adiposa, sebagai gudang energi sederhana, saat ini dianggap sebagai organ kompleks yang tidak

hanya memberikan kontribusi terhadap penanganan energy flux dalam tubuh tapi juga berinteraksi dengan

sistem inflamasi dan dinding vaskuler. Lebih jauh lagi, studi terbaru telah menekankan adanya aksi saling

mempengaruhi yang rumit antara adipocytes, sistem saraf simpatik (SNS), dan sistem renin-angiotensin

(RAS), yang berperan dalam obesity-associated dysmetabolic state. Dengan demikian, jaringan adiposa

dipercaya memainkan peranan penting dalam perkembangan hipertensi dan komplikasi lain yang berhubungan

dengan resistensi insulin. Akan tetapi, gangguan ini dapat ditentukan bahwa depot lemak yang berbeda

memiliki karakteristik metabolik yang nyata, menimbulkan pengaruh obesitas yang berbeda setiap orang

terhadap resiko kardiometabolik. Dalam hal ini, kami mereview hubungan yang kompleks antara adipositas

visceral, dan hipertensi, sejalan dengan usaha untuk menentukan implikasi klinik interaksi-interaksi ini.

LEMAK VISCERAL DAN METABOLISME

Low-Density Lipoprotein padat, kecil

Oleh karena letaknya yang khas, penyebaran depot lemak visceral memiliki akses yang mudah ke hati lewat

sirkulasi portal, dimana akan mempengaruhi metabolisme dan memicu resistensi insulin. Sebelumnya telah

diduga bahwa keadaan hiperlipolitik oleh karena penyebaran depot adiposa visceral menyebabkan pelepasan

sejumlah besar free fatty acid (FFA) nonesterifikasi ke hati. Menurut hipotesis drainase FFA, pelepasan FFA

ke hati akan memperbesar sintesis very low-density lipoproteins (VLDL) yang diperkaya dengan trigliserida

(TG).4 Kemudian, setelah aktifitas cholesteryl ester transfer protein, yang memicu pertukaran TG dari VLDL

menjadi LDL dan mengembalikan transport cholesteryl ester menjadi VLDL, TG-diperkaya partikel LDL

diproduksi dalam jumlah besar. Melalui kerja lipase hepatik, TG-diperkaya LDL menjadi lebih kecil dan lebih

padat. Akan tetapi, hal ini harus ditekankan bahwa, walaupun eksperimen pada model hewan mendukung

hipotesis FFA portal, masalah ini belum pasti pada manusia. Sebagai contoh, walaupun korelasi antara level

FFA level portal dan lemak visceral telah dilaporkan, fakta menunjukkan bahwa kebanyakan FFA dikirim ke

hati berasal dari sirkulasi sistemik.5

Dengan demikian, faktor-faktor lain dari FFA dapat menjelaskan

hubungan obesitas visceral terahadap perubahan metabolisme TG hati. Melihat hal ini, pelepasan substansi

proinflamasi melalui gabungan adiposit intraabdominal yang besar akan menurunkan sekresi cytokine,

adiponectin yang penting, dapat juga memberi kontribusi terhadap gangguan metabolisme lipoprotein

hepatik.6

LDL padat, kecil adalah 1 kunci gambaran obesitas visceral erat hubungannya dengan keadaan

hypertriglyceridemic dari resistensi insulin. Studi-studi telah memperlihatkan bahwa partikel kecil padat dari

LDL memiliki kemampuan yang lebih besar untuk melakukan penetrasi diantara dinding vaskular dan

memiliki kerentanan yang tinggi terhadap oksidasi dan dengan cara demikian sangat berpotensi atherogenik.6

Sejalan dengan hal ini, populasi dari studi-studi prospektif secara umum melaporkan bahwa LDL padat kecil

dalam proporsi tinggi merupakan prediktif peningkatan resiko perkembangan coronary artery disease

(CAD).7 Faktanya, pada studi Quebec Cardiovascular, pria memiliki beberapa gambaran kunci metabolik dari

obesitas visceral, misalnya, hyperinsulinemia puasa, LDL padat, kecil dan konsentrasi tinggi apolipoprotein B

(Apo B), akan beresiko yang sangat tinggi terhadap serangan koronaria pertama.8 Catatan dari beberapa studi,

para pria memiliki phenotipe LDL padat, kecil yang hanya memberikan resiko hanya jika ada high level

plasma Apo B. Dengan demikian, hasil-hasil ini menduga bahwa pengukuran partikel-partikel LDL, dapat

diperkirakan dari konsentrasi Apo B,

yang secara kritikal dapat menilai resiko CVD dengan tepat,

dihubungkan dengan LDL padat, kecil. Jadi, walaupun belum jelas saat ini apakah partikel LDL kecil

memprediksi resiko CAD diluar variabel lipid klasik, partikel kecil proporsi besar dengan jelas berhubungan

dengan peningkatan resiko CAD.

High-Density Lipoprotein

Studi-studi prospektif epidemologik dengan meyakinkan memperlihatkan bahwa kolesterol high-density

lipoprotein (HDL) plasma yang kecil berhubungan dengan peningkatan resiko CVD. Pada studi

Kardiovaskuler Quebec, suatu studi prospektif longitudinal dari 2103 pria usia pertengahan untuk periode

lebih dari 5, menemukan bahwa subjek-subjek dengan level HDL rendah beresiko tinggi terjadinya serangan

jantung iskemik pertama..9 Perlu diperhatikan bahwa, pada studi yang sama, konsentrasi HDL rendah

merupakan prediktor yang lebih baik untuk ischemic heart disease daripada level LDL. Dari sudut

klinik, dapat ditekankan bahwa penurunan konsentrasi HDL jarang ditemukan sendiri pada pasien-

pasien. Selain itu, level HDL rendah sering ditemukan berhubungan dengan TG yang tinggi, tinggi Apo B,

dan resistensi insulin, dimana secara insidental, juga berhubungan dengan proporsi LDL padat kecil yang

tinggi. Pada poin ini, dapat juga ditekankan bahwa, pada mayoritas studi, pengaruh independen dari TG

sebagai suatu prediktor CAD sangat lemah bila variasi HDL ikut berperan. Pada keadaan ini, interaksi

psikologik antara TG dan HDL tidak dapat diabaikan dan dapat menjelaskan kebingungan yang terjadi

diantara para dokter dalam menginterpretasi hypertigliseridemia. Faktanya, konsentrasi TG plasma

memperlihatkan korelasi negatif kuat dengan level HDL dan ini merupakan penanda obesitas visceral dan

resistensi insulin. Selain itu, hypertriglyceridemia bisa dianggap sebagai penanda sederhana dan tepat kluster

abnormalitas metabolik memberi resiko tinggi CVD, khususnya bila disertai obesitas intra-abdominal. Secara

kebetulan, pada studi Prospective Cardiovascular Munster and Helsinki Heart, kelompok-kelompok pasien

memiliki level TG plasma dan HDL tinggi beresiko terhadap perkembangan CAD. 10,11

Pada seseorang dengan obesitas visceral, melalui kerja yang berkelanjutan cholesteryl ester transfer protein

dan lipase hepatik, level HDL akan menurun dan lebih penting mungkin, partikel-partikel akan menjadi lebih

kecil dan lebih padat. Pada studi In vitro ditemukan bahwa HDL kecil, padat kurang efisien pada spesies yang

sangat reaktif oksigen, dan, lebih jauh lagi, partikel-partikel ini telah ditemukan pada beberapa situasi yang

akan berperan sebagai agent proinflamasi..12

Pada satu studi dari 238 pasien, telah mendokumentasikan bahwa

ukuran HDL secara berhubungan secara negatif dengan sejumlah lemak visceral dan berhubungan erat dengan

gambaran-gambaran sindroma metabolik.13

Arti khususnya, proporsi yang tinggi (66%) untuk pria pada tertile

terendah dari ukuran HDL memiliki gambaran heterogenik dari sindroma metabolik (peningkatan Apo B,

resistensi insulin, dan LDL kecil, padat). Dengan demikian, penting untuk ditekankan bahwa biologi HDL

sejauh ini lebih kompleks daripada yang awalnya dipikirkan. Untuk maksud ini, meskipun HDL level rendah,

dimana secara insidensial berhubungan dengan keadaan dysmetabolic, secara konsisten berhubungan dengan

resiko CVD yang lebih tinggi, masih belum diketahui apakah hal ini hanya menggambarakan hanya penanda

atau berperan aktif. Memang, bukti meyakinkan pada manusia menunjukkan bahwa terapi spesifik-induksi

peningkatan HDL menurunkan resiko CVD masih belum cukup.

Sistem endocannabinoid: pemeran baru dalam mengontrol distribusi lemak dan metabolisme terkait

Pada awal 1990, penemuan reseptor cannabinoid (CB) memberikan petunjuk, dimana penemuan ini telah

menimbulkan ketertarikan yang luarbiasa untuk penemuan ligan-ligan endogen. Dalam perkembangan,

rangkaian-rangkaian ligan untuk reseptor CB, yang dinamakan endocannabinoids (EC) telah ditemukan, dan

diketahui berasal dari metabolisme arachidonic acid. Segera setelah itu diketahui bahwa EC merupakan

mediator-mediator penting yang memiliki aktifitas regulator penting dalam otak, jaringan adiposa dan liver,

dimana high density reseptor CB1 (subtipe reseptor dengan fungsi-fungsi metabolik) terdokumentasi.6

Pada

otak, stimulasi reseptor CB1 memperlihatkan fungsinya dalam memicu konsumsi makanan. Selain aktifitas

sentral ini, EC juga terlibat dalam metabolisme lipid. Untuk efek ini reseptor-reseptor CB1 densitas tinggi

ditemukan dalam hati, dimana EC berfungsi sebagai upregulate faktor-fraktor transkripsi yang terlibat dalam

lipogenesis. 14

Yang menarik, pada tikus yang telah dilemahkan yang kekurangan reseptor CB1 dan diberikan

makan tinggi lemak tetap kurus tanpa steatosis hepatik. Pada manusia, level 2-arachidonoylglycerol, EC

utama, ditemukan mengalami peningkatan pada subjek obesitas, khususnya mereka dengan lemak visceral

berlebihan. Yang penting terutama, 2-arachidonoylglycerol sirkulasi memperlihatkan hubungan positif dengan

TG plasma dan level insulin dan hubungan negatif dengan level adiponectin dan HDL.15

Walaupun studi-studi

selanjutnya dibutuhkan untuk memperkuat peran langsung dari EC dalam regulasi distribusi lemak tubuh,

observasi baru ini menduga bahwa aktifitas sistem EC berhubungan tidak hanya dengan keseimbangan energi

tapi juga resistensi insulin dan keadaan atherogenic dyslipidemic. Studi-studi mekanistik pada area ini, dengan

jelas menjamin kebenarannya.

LEMAK VISCERAL DAN INFLAMASI

studi-studi yang ada telah menyoroti bahwa, selain aktifitas metaboliknya, jaringan adiposa visceral

memproduksi interleukin-6 dalam jumlah besar dan dengan demikian akan memicu sekresi protein fase akut

oleh liver, misalnya, C-reactive protein (CRP).6 Studi-studi klinik telah memperlihatkan bahwa level CRP

berhubungan dengan serangan koronaria. Apakah ini merupakan suatu hubungan penyebab-dan-efek antara

CRP dan serangan coronary heart disease masih belum jelas, tapi studi-studi yang ada telah memperlihatkan

bahwa level CRP mengalami peningkatan menyolok pada seseorang dengan obesitas abdominal, khususnya

diantara subjek dengan kelebihan jaringan adiposa visceral selektif.6 Oleh karena itu, depot lemak yang

meluas intra-abdominal dapat memberi kontribusi pada keadaan proinflamasi, dimana, dimana ini akan

memunculkan penampakan klinik. Meskipun belum jelas apakah CRP merupakan penanda atau

suatu komponen dimana proses-proses ateroinflamasi terjadi, dipercaya bahwa CRP dapat membantu

mengidentifikasi seseorang yang beresiko tinggi.16

Adiponectin, suatu peptida adipocyte spesifik, telah dilaporkan terlibat dalam susunan fungsi target organ-

organ berbeda, termasuk otak, liver dan otot skletal, serta dinding vaskular. Lebih jauh lagi, adiponectin telah

teridentifikasi memiliki peran sebagai anti-inflamasi potent.2,6

Pada jaringan perifer, adiponectin

meningkatkan oksidasi FFA dan yang menguntungkan efek-efek sensitifitas insulin. Dengan demikian, jelas

bahwa adiponectin dapat menjadi stadium pusat karena memiliki efek-efek metabolik karena memiliki sifat

anti-inflammatory dan antiatherosclerotik.

Pada manusia, sirkulasi level adiponectin diketahui mengalami penurunan pada seseorang dengan obesitas.

Perhatian khusus, level adiponectin plasma telah diketahui berhubungan erat dengan jumlah visceral daripada

total lemak.6 Pada satu studi, level adiponektin plasma rendah berhubungan dengan skor progresifitas

kalsifikasi arteri koronaria.17

Satu studi terbaru memberikan hasil bertentangan, Schnabel et al18

melaporkan

melalui suatu cohort dari 1890 pasien dengan CAD bahwa konsentrasi adiponektin plasma memiliki

hubungan positif dengan serangan kardiovaskuler dikemudian hari. Dengan demikian, dari studi ini jelast

terlihat bahwa, sebagai kebalikan dengan pasien tanpa CAD, dimana level adiponektin yang tinggi dapat

menjadi cardioprotectif, peningkatan konsentrasi adiponektin pada pasien dengan CAD dapat merefleksikan

suatu proses yang cukup mengganggu. Diantara hipotesis lain, adiponectin

dapat meningkat selama

atherosklerosis sebagai suatu respon adaptasi, yang dapat terlihat sebagai suatu usaha untuk memperlambat

proses-proses atherosclerotic atau sebagai suatu tanda resistensi perifer terhadap aksi ini. Oleh karena itu, studi

lanjutan dibutuhkan untuk menilai dengan tepat peranan adiponektin pada aterosklerosis.

OBESITAS VISCERAL DAN HIPERTENSI

Sistem Renin-Angiotensin

Hipertensi, suatu faktor resiko kardiovaskuler utama, yang erat hubungannya dengan obesitas. Tentu saja,

diperkirakan terjadi kasus hipertensi terjadi antara 65% dan 78% penderita obesitas.19

Aktivasi RAS pada

hipertensi diketahui dengan baik diduga berperan dalam resistensi insulin (Gambar1).

Yang penting,

penemuan bahwa jaringan adiposa selain liver sebagai sumber ekstra angiotensinogen (AGN), memberi

kontribusi memunculkan berbagai penelitian yang dalam usaha untuk menemukan mekanisme spesifik yang

terlibat dalam obesity-associated

hipertensi. Faktanya, renin diproduksi oleh ginjal memungkinkan

transformasi AGN menjadi angiotensin (Ang) I dan kemudian, melalui kerja angiotensin-converting enzyme

(ACE), Ang I dirubah menjadi Ang II, suatu vasokonstriktor kuat. Dari catatan, angiotensin II type 1 receptor

(AR-1) diekspresi oleh adiposit, dimana adiposit akan mendesak fungsi penting potensialnya. Faktanya,

differensiasi preadipocyte menjadi adipocyte dihambat oleh Ang II.20

Dengan demikian, melalui peranannya

dengan differensiasi preadipocyte, Ang II memberi kontribusi terhadap pembentukan adiposit besar dan

disfungsional. Dalam fungsinya, ekspresi AGN meningkat dalam adiposit besar dan dengan demikian diduga

bahwa suatu lingkaran setan antara RAS dan jaringan adiposa disfungsional terlibat pada obesity-associated

hipertensi. Bertambahnya fakta yang menunjukkan bahwa adiposit besar menjadi penyebab peningkatna level

leptin, speises-spesies reaktif oksigan, dan sitkon proinflammatory.

21 Lebih jauh lagi,

akumulasi dari lemak

ektopik dan perkembangan resistensi insulin bekerja bersama dalam kapasitas insufisiensi dari adiposit

berukuran lebih untuk mengambil alih dengan tepat kelebihan intake energi.6,22

Yang penting, depot adiposa

dengan adioposti besar terinfiltrasi oleh magrofag, yang memiliki komunikasi timbal balik dengan sel-sel

lemak. Jadi, FFA dilepaskan oleh adiposit memicu produksi tumor

necrosis factor- oleh makrofag, dalam

peranannya, menginduksi produksi interleukin-6 oleh sel lemak.23

Yang menarik, walaupun hubungan kausal

tidak jelas digambarkan sebelumnya, suatu studi ekspreimental telah memperlihatkan suatu respon hipertensif

tumpul terhadap stress psikologi pada interleukin-6 tikus.24

Figure 1. Physiopathologic relationships between obesity and hipertensi. Chronic positive energy balance promotes

the accumulation of excessive ectopic/visceral fat, which, in turn synthesizes AGN and thereby contributes to the

activation of the RAS. In addition, Ang II hampers the development of preadipocytes and, therefore, promotes the

accumulation of large dysfunctional adipocytes, which produce an increased amount of leptin and nonesterified FFAs,

as well as reduced quantity of adiponectin. In turn, a decreased level of adiponectin and increased load of FFA impede

glucose use by the skeletal muscle. Furthermore, higher levels of leptin and lower amounts of circulating adiponectin

activate the SNS, a key component of the hypertensive response.

Atherosclerosis jelas memiliki komponen inflamasi, dan terhadap efek ini plak arteri koronaria terinfiltrasi dengan

macrophages dan sel T menghasilkan sitokin seperti tumor necrosis factor- and interferon-…. Dalam satu studi,

Mazzolai dkk25 dengan meyakinkan memperlihatkan bahwa pada apolipoprotein E tiksu, kemudian dibandingkan

dengan 1-ginjal, model 1-klip terjadi pada hipertensi dengan level darah Ang II normal, tikus mengalami hipertensi

dengan sirkulasi level Ang II yang tinggi (2-ginjal, 1-klip model) mengalami perkembangan plakt atherosclerosis melalui

suatu inti lipid besar dan konten sel inflamasi yang lebih tinggi. Dengan demikian, sedikitnya dari suatu sudut

experimental, hipertensi berhubungan dengan aktifasi RAS dapat dihubungkan dengan perkembangan plak yang tidak

stabil. Perhatian khusus, infus Ang II pada tikus menghasilkan peningkatan signifikan T-helper 1 cytokin, yang dapat

dijelaskan dengan adanya reseptor AR-1 pada sel-sel imum.26 Dengan demikian, studi-studi mekanistik ini dapat

menjelaskan setidaknya pada bagian ini, mata rantai antara imunitas adaptif, hipertensi, obesitas, dan serangan

kardiovaskuler.

Adipokin dan Hipertensi: Hubungan antara Jaringan Adiposa dan Sistem Saraf Otonom

Aktivasi SNS, suatu komponen regulasi yang bertanggung jawab terhadap stimuli stress yang berbeda, dengan

jelas berhubungan dengan inisiasi dan maintenance hipertensi. Dipihak satu pihak, peningkatan

sympathoativasi terhadap pembuluh-pembuluh darah memicu vasokonstriksi perifer dan dipihak lain,

memperbesar flux simpatetik terhadap ginjal yang memicu produksi renin, demikian juga peningkatan

reabsorbsi sodium.27

Mekanisme-mekanisme molekular memicu aktivasi SNS yang telah diuraikan

sebelumnya, dan leptin teridentifikasi sebagai kompoen kunci yang menghubungkan jaringan adiposa dan

aktifitas simpatetik. Fakta tambahan terhadap peningkatan nafsu makan, leptin terlihat meningkatkan

sympathetic outflow melalui suatu melanocortin-dependent pathway diantara hipotalamus.

28 Lebih jauh lagi,

pada tikus, insulin juga diketahui juga meningkatkan sympathetic outflow terhadap pembuluh darah, glandula

adrenal, dan ginjal.29

Oleh karena itu, fakta-fakta menduga bahwa satu sistem regulasi yang hebat meregulasi

sistem kontrol aktifitas autonomik sistem saraf, dimana aktifitas metabolik memiliki hubungan erat dan

feedback loop.

Fakta yang ada menduga bahwa, dibawah penurunan tekanan darah yagn diakibatkan oleh blokade reseptor

angiotensin, efek menguntungkan terhadap sensitisasi insulin terjadi dengan inhibisi RAS pathway. Faktanya,

studi-studi klinik menunjukkan bahwa penanganan dengan RAS blocker meningkatkan level adiponectin,

suatu insulin sensitizer.30

Perhatian terbesar, pemberian Ang II pada tikus memperlihatkan penurunan level

adiponektin sirkulasi. Dipercaya bahwa, melalui peningkatan spesies reaktif oksigen, Ang II menekan

produksi adiponectin melalui adiposit.31

Selain itu, adiponectin adiponektin diketahui menghambat aktivasi

SNS, dan, sebaliknya, stimulasi SNS akan menahan ekspresi adiponectin. Terpisah dari efek mediasi sentral

adiponectin, mekanisme lain dapat menjelaskan peranannya pada hipertensi, oleh karena telah diusulkan

sebagai regulator penting aktifitas endothelial. Sesudah ikatannya dengan reseptor endotelial, penekanan

adiponectin, melalui berbagai pathway pensignalan hilir, meningkatkan secara penuh aktifitas NO synthase

endotelial. Oleh karena itu, penelitian pada manusia menunjukkan bahwa adiponectin sebaliknya berhubungan

dengan respon vasodilator endotelial. 32

Obesitas visceral: Target baru pada hipertensi?

Bila dibandingkan dengan jaringan adiposa subkutaneus, profil ekspresi gen menunjukkan bahwa lemak

visceral mengekspresikan lebih banyak sitokin proinflmasi dan lebih banyak AGN.33

Fakta eksperimental

pada tikus menunjukkan bahwa ekspresi berlebihan dari 11-β hydroxysteroid dehydrogenase type 1, suatu

enzim yang memungkinkan penggunaan kembali kortison inaktif menjadi kortisol aktif, berhubungan dengan

perkembangan obesitas visceral dan hipertensi.34

Secara insidental, ekspresi 11-β hydroxysteroid

dehydrogenase type 1 dan reseptor glucocorticoid mengalami peningkatan lemak visceral pada pasien-pasien

obesitas.35

Pertimbangan fakta bahwa pasien dengan Cushing syndrome memiliki akumulasi lemak visceral

berlebihan, memunculkan spekulasi bahwa 11-β hydroxysteroid dehydrogenase type 1 ikut berpatisipasi

dalam akumolasi lemak ektopik. Dengan demikian, satu pertanyaan muncul, apakah lemak visceral

merupakan penanda belaka dari dari suatu disfungsi metabolik generalisata atau suatu komponen esensial

yang bekerja sebagai titik awal dimana gangguan metabolik berasal. Dengan melihat itu, pada suatu model

hewan eksperimental, operasi pengangkatan lemak visceral berhubungan dengan kebalinya resistensi

insulin.36

Lebih jauh lagi, pada suatu cohort kecil dari pasien yang sangat obesitas yang menjalani prosedur

gastric banding, bersamaan dengan penganggkatan omentum pada saat operasi berhubungan dengan

perbaikan signifikan sensitifitas insulin 2 tahun sesudah intgervensi, dimana independent dari kehilangan berat

badan.37

Apakah obesitas visceral dan/atau hiperinsulinemia berhubungan dengan perkembangan hipertensi atau tetap

menjadi pertanyaan terbuka, tapi suatu studi meneliti hubungan antara lingkar pinggang,

insulinemia, dan

tekanan darah mungkin menjadi sumber jawaban untuk terhadap jaringan ini. Pada cohort 1847 orang, Poirier

dkk38

menunjukkan bahwa sensitifitas insulin memiliki hubungan lemah dengan tekanan darah dan sesudah

mengklasifikasi subjek kedalam tertiles insulinemia puasa dan lingkar pinggang, insulin, dengan sensitifitas

insulin sendiri, tidak dapat memprediksi variasi tekanan darah, sedangkan ukuran pinggang juga. Yang sama

penting, pada studi yang sama, variasi lingkar pinggang memiliki pengaruh yang lebih besar daripada indeks

massa tubuh (gambar 2). Walaupun dalam studi ini jumlah lemak visceral tidak diukur secara langsung

dengan teknik imaging, hal itu mungkin bahwa kebanyakan variasi tekanandarah berhubungan dengan

hiperinsulinemia dimana dijelaskan melalui jumlah lemak intraabdominal, dimana dinilai secara kasasr

dengan pengukuran lingkar pinggang. Akan tetapi, hasil ini tidak menyatakan secara penuh bahwa

hiperinsulinemia tidak memberikan kontribusi terhadap hipertensi. Lebih dari dugaan mereka bahwa ada

komunikasi silang penting antara depot lemak visceral, RAS, dan resistensi insulin dalam meningkatkan

regulasi tekanan darah. Untuk efek ini, pada idividu denga obesitas visceral, resistensi terhadap aktifitas

antilipolytic insulin menghasilkan flux FFA lebih besar,yang pada gilirannya memiliki hubungan signifikan

terhadap mean tekanan darah dan resistensi vaskuler.39

untuk mendukung lebih lanjut peranan lemak visceral

pada hipertensi, suatu studi dari Engeli dkk40

telah menunjukkan, dalam suatu cohort kecil wanita yang

mengalami penurunan berat badan, yang mengalami penurunan tekanan darah dijelaskan melalui reduksi

lingkar pinggang dan bukan penurunan indeks massa tubuh. Lebih jauh lagi, pada pasien yang mengalami

penurunan berat badan 5%, terjadi penurunan AGN plasma AGN, perluasan lebih besar, dijelaskan

melalui penurunan lingkar pinggang.

Figure 2. Diastolic and systolic blood pressures according to waist circumference and body mass index (BMI) among

men (A) and women (B) of the Quebec Health Survey. 1, 2, 3, 4, and 5 indicate significantly different from the

corresponding subgroup. Men (A), all P<0.0001; age-adjusted all P<0.03; women (B), all P<0.0001; age-adjusted all

P<0.05. From Reference 38, with permission from the American Heart Association.

PILIHAN TERAUPETIK UNTUK PASIEN OBESITAS VISCERAL

Interensi gaya hidup

Camkan dalam pikiran, relevansi obesitas visceral dan hubungannya dengan gangguan metabolik pada

patofisiologi CVD, sejalan dengan bertambahnya pasien, paling penting bahwa intervensi untuk menargetkan

hilangnya lemak visceral secara signifikan akan menurunkan resiko cardiovaskuler secara global. Akan tetapi,

sampai saat ini, satu hal yang diketahui bahwa kebanyakan intervensi gaya hidup difokuskan pada penurunan

berat badan sebagai sasaran primer. Meski demikian, program intervensi didasarkan pada penurunan berat

badan yang secara umum memperlihatkan bahwa penurunan massa lemak tubuh berhubugan dengan

perbaikan secara substansial profil metabolik. Dalam hal ini, percobaan terbaru meneliti diet-induksi berat

badan yang memperlihatkan bahwa selama fase penurunan berat badan dan fase maintenance, level CRP

plasma menurun, sedangkan adiponektin meningkat. 41

Defisit energai harian dari 500 sampai 1000 kcal

efisien untuk mencapai penurunan berat secara signifikan, tapi komposisi makronutrien ideal masih menjadi

isu yang belum terselesaikan. Meskipun diet rendah lemak akan menyebabkan reduksi level LDL lebih besar,

diet rendah karbohidrat akan lebih efisien meningkatkan konsentrasi HDL.

Program intervensi yang

didasarkan pada diet dan latihan fisik memberikan penurunan berat badan yang lebih besar dan lebih lama

peningkatan berat badan kembali yang kurang.42

Selain itu, latihan fisik sendiri, secara independen

berhubungan dengan penurunan tekanan darah. Dengan demikian, penurunan berat badan dan lebih penting

ukurang pinggang menghasilkan perbaikan signifikan terhadap profil metabolik dan penurunan resiko CVD

yang sangat besar. Dalam masalah ini, diperoleh hubungan y agn krusial antara obesitas visceral dan proses-

proses atheroinflamasi, hal ini terutama bahwa targeting penurunan lingkar pinggang dibanding berat badan

dapat memberikan penilaian yang lebih baik dari efikasi intervensi; point yang didapatkan disini bahwa,

beberapa orang dengan latihan teratur akan meningkatkan terbentuknya massa bebas lemak yang

menghasilkan suatu reduksi berat yang nyata terlihat, yang dapat menyembunyikan hilangnya berat lemak

visceral yang sangat signifikan (gambar 3).

Figure 3. An illustrative case showing an individual having undergone a lifestyle intervention program with a modest

weight loss (body mass index reduced from 33 to 31 kg/m2) but with a substantial reduction of visceral fat (66%) and,

therefore, a significant improvement of the metabolic risk factors.

Penanganan farmakologi

Pada tahun-tahun terakhir ini, penemuan-penemuan besar memberi kontribusi terhadap pensignalan beberapa

pathway molekular krusial yang terlibat dalam regulasi metabolisme energi. Penemuan-penemua tersebut

tidak berarti apa-apa, beberapa dari target molekular ini merupakan faktor transkripsi yang memiliki peranan

senetral dalam homeostasis energi dan inflamasi. Dapat dimengerti, penemuan-penemuan ini kemudian diikuti

oleh perkembangan obat baru yang menarik minat. Glitazones merupakan klas obat yang mengaktivasi

peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-…, suatu faktor transkripsi yang meregulasi homeostasis

glukosa dan memiliki aktifitas anti inflamasi, demikian juga potensial antiatherosclerosis yang dimilikinya.

Yang tidak kurang signifikan adalah observasi bahwa glitazones meningkatkan deposisi lemak subkutaneus

dan dengan kerja tersebut akan mencegah akumulasi lemak-intraabdominal yang berbahaya, fenomena yang

mungkin menjelaskan bagaimana klas obat ini memperbaiki sensitifitas insulin. Walaupun dalam beberapa

percobaan klinik telah memperlihatkan hubungan antara penurunan seluruh penyebab mortalitas dan komposit

kardiovaskuler end point, meta analisis terbaru menekakan bahwa perananan glitazones dapat mempercepat

gagal jantung pada beberapa pasien.43

Pada satu meta-analysis, rosiglitazone berhubungan dengan

peningkatan mortalitas kardiovaskuler.44

Apakah dua molekul dari klas ini, rosiglitazone dan pioglitazone,

memiliki perbedaan kemampuan metaboliknya masih menjadi pertanyaan yang belum terpecahkan dan masih

menjadi lahan perdebatan.

Fibrate adalah aktivator lemah PPAR-… dan secara rutin digunakan untuk menangani hypertriglyceridemia.

Pada tikus, penurunan berat badan berhubungan dengan peningkatan ekspresi PPAR-… dan PPAR-… pada

jaringan adiposa dan plak atherosclerosis, dimana pada gilirannya, sebaliknya berhubungan dengan volume

plak, diduga bahwa PPAR dalam beberapa cara berhubungan dengan beban atheroma.45

PPAR-… agonist

mengaktivasi lipoprotein lipase dan dengan demikian menurunkan level TG, sejalan dengan perbandingan

LDL padat, kecil. Lebih jauh lagi, sekresi Apo A-I ditingkatkan melalui PPAR-… agonist dan dengan

demikian memberi kontribusi terhadap peningkatan level HDL plasma. Pada satu percobaan klinik, fibrates

menurunkan penyempitan luminal arteri koronaria dan volume plak.46

Akan tetapi, pada satu percobaan klinik

random yang lebih besar pada pasien dengan type 2 diabetes mellitus, selama penurunan revaskularisasi dan

miokard infark, fenofibrate gagal menurunkan primary end point serangan koronaria.

47 Dengan demikian,

percobaan yang terus menerus bagi pasien DM tipe 2 dengan tes, diantara subjek lain, apakah berhubungan

dengan fibrate dengan statin akan menurunkan serangan kardiovaskuler.48

Dalam pandangan penelitian terbaru dari sistem EC, rimonabant, suatu antagonis CB1, telah dikembangkan

dan digunakan dalam studi percobaan klinik. Pada 3 penelitian, rimonabant lebih efektif dibanding placebo

dalam menurunkan berat badan, dan mungkin lebih penting, agent ini berhubungan dengan perbaikan ukuran

profil metabolik.49–51

Akan tetapi, satu kekurangan yang dicatata dalampercobaan klinik dengan rimonabant

bahwa pada beberapa orang yang menjalani terapi mengalami gangguan depresif. Efek samping ini khususnya

sering terjadi diantara pasien dengan riwayat gangguan depresif. Oleh karena itu, tergantung pada

ada/tidaknya riwayat gejala-gejala depresi, insiden kecemasan dan/atau depresif dilaporkan menjadi variabel

yang sangat penting untuk dipelajari, dengan angka yang bervariasi dari 1.7% - 28.4%. ketidak sesuaian

dengan masalah insiden gangguan mood dan/atau gejala-gejala depresi dalam laporan yang berbeda, berasal

dari seleksi pasien dalam studi-studi ini. Dlam suatu meta-analisis rimonabant ditemukan meningkatkan

resiko gangguan depresif 2.5-kali lipat.52

Disadari akan potensi efek samping yang penting dan dari

monitoring penggunaannya di Eropa, rimonabant kemudian ditarik dari pemasaran. Baru-baru ini, percobaan

Strategy to Reduce Atherosclerosis Development Involving Administration of Rimonabant: The Intravascular

Ultrasound Study (STRADIVARIUS), mengevaluasi efek kardiovaskuler dari rimonabant sampai periode 18

bulan, gagal memperlihatkan efek signifikan dari obat pada primary end point untuk perubahan persentase

volume atheroma.53

Dengan demikian, dalam panduan perkembangan terbaru ini, pertanyaan kunci yang perlu

dijawab mengenai sistem EC dan CB1 receptor antagonist adalah, apakah sistem ini akan memungkinkan

dalam praktek klinik untuk memudahkan mengidentifikasi subkelompok pasien dimana dengan tipe obat ini

bisa didapatkan rasio menguntungkan/dengan resiko yang sangat besar.

Suatu proporsi besar individual dengan obesitas visceral mengalami resistensi terhadap insulin dan menderita

hipertensi. Dalam pandangan yang lebih luas, hipertensi, hyperinsulinemia, dan jaringa ariposa visceral,

terhubung melalui interaksi molekuler timbal balik yang kompleks, dan secara logika dapat dikatakan, dengan

memblokade pathway antar koneksi dapat memberikan keuntungan dalam berbagai skala. Untuk pemikiran

ini, blokade RAS, yang merupakan kunci pathway regulasi differensiasi adiposit, dengan blokade reseptor

ACE inhibitors atau angiotensin dapat memberikan kesempatan yang menjanjikan. Meskipun tidak didesain

untuk tujuan ini, percobaan-percobaan klinik telah memperlihatkan bahwa RAS blocker secara signifikan

menurunkan new-onset diabetes mellitus.

54 Dipihak lain, penelitian telah menggaris bawahi bahwa, dalam

hubungan dengan serangan kardiovaskuler, terlihat bahwa tidak ada perbedaan besar yang terjadi antara

pengobatan antara klas-klas berbeda obat antihipertensi.55

Meskipun temuan-temuan seperti ini, harus

ditekankan bahwa beberapa penelitian intervensi terbaru membandingkan obat-obat antihipertensi berbeda

yang tidak didesain secara spesifik untuk menangani masalah obesity-related hypertensive. Oleh karena itu,

dengan melihat pada akibat yang merugikan dari type 2 diabetes, studi masa depan yang secara spesifik

meneliti peranan RAS blocker pada hipertensif, intoleran glukosa, dan subjek dengan obesitas visceral dapat

memberikan wawasan penting.

KESIMPULAN

Selama perang dunia kedua, Jean Vague, seorang dokter asal Perancis, telah membuat observasi sederhana

tapi penting: obesitas android (obesitas trunkus) sering dihubungkan dengan diabetes melitus dan CVD.56

Sejak saat itu, pemahaman kami dari mata rantai yang sangat kompleks antara jaringan adiposa visceral,

inflamasi, hipertensi, dan gangguan kardiovaskuler telah meluas sampai ke level molekuler. Sayangnya, dalam

hal ini, mosaik dari faktor resiko yang dapat dimodifikasi telah dirubah dengan langkah yang mengejutkan di

Masyarakat Barat dan saat ini di negara yang sedang berkembang, dimana obesitas dipertimbangkan oleh

beberapa otoritas sebagai masalah kesehatan masyarakat utama. Kemudian, hal tersebut dapat diketahui yaitu,

dengan panduan kerusakan yang diakibatkan seputar obesitas visceral, pendekatan yang disetujui bersama

untuk mencegah dan untuk menangani pasien-pasien sangat dibutuhkan saat ini. Diperlukan lebih banyak

penelitian yang akan membawa harapan kedepan untuk program intervensi gaya hidup yang dapat

diaplikasikan secara luas dan/atau penemuan target farmakologi yang baru untuk mencegah atau mengubah

perjalanan CVD pada pasien-pasien dengan obesitas visceral.

Acknowledgments

Sources of Funding

This work is supported by Canadian Institute of Health Research (CIHR), Ottawa, Canada (grants MOP

79342, MOP 86666, and MOP 178768). P.M. and P. Poirier are research scholars from the

Fonds de la

Recherche en Santé du Québec, Montreal, Quebec, Canada. P. Pibarot holds the Canada Research Chair in

Valvular Heart Diseases, Canadian Institutes of Health Research, Ottawa, Ontario, Canada. J.-P.D. is the

scientific director of the International Chair on Cardiometabolic Risk at Université

Laval, which is supported

by an unrestricted grant from Sanofi-Aventis to Université Laval.

Disclosures

None.

Received June 30, 2008; first decision July 24, 2008; accepted January 21, 2009.

References

1. Tanumihardjo SA, Anderson C, Kaufer-Horwitz M, Bode L, Emenaker NJ, Ha AM, Satia JA, Silver HJ,

Stadler DD. Poverty, obesity, and malnutrition: an international perspective recognizing the paradox. J Am

Diet Assoc. 2007; 107: 1966–1972.[CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve]

2. Despres JP. Cardiovascular disease under the influence of excess visceral fat. Crit Pathw Cardiol. 2007; 6:

51–59.[Medline] [Order article via Infotrieve]

3. Despres JP. Intra-abdominal obesity: an untreated risk factor for type 2 diabetes and cardiovascular disease.

J Endocrinol Invest. 2006; 29 (3 suppl): 77–82.[Medline] [Order article via Infotrieve]

4. Mauriege P, Despres JP, Moorjani S, Prud'homme D, Lamarche B, Bouchard C, Nadeau A, Tremblay A,

Lupien PJ. Abdominal and femoral adipose tissue lipolysis and cardiovascular disease risk factors in men. Eur

J Clin Invest. 1993; 23: 729–740.[Medline] [Order article via Infotrieve]

5. Jensen MD. Is visceral fat involved in the pathogenesis of the metabolic syndrome? Human model.

Obesity. 2006; 14 (suppl 1): 20S–24S.[CrossRef]

6. Despres JP, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature. 2006; 444: 881–

887.[CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve]

7. Arsenault BJ, Lemieux I, Despres JP, Wareham NJ, Luben R, Kastelein JJ, Khaw KT, Boekholdt SM.

Cholesterol levels in small LDL particles predict the risk of coronary heart disease in the EPIC-Norfolk

prospective population study. Eur Heart J. 2007; 28: 2770–2777.[Abstract/Free Full Text]

8. Lamarche B, Tchernof A, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ, Despres JP. Fasting insulin and

apolipoprotein B levels and low-density lipoprotein particle size as risk factors for ischemic heart disease.

JAMA. 1998; 279: 1955–1961.[Abstract/Free Full Text]

9. Despres JP, Lemieux I, Dagenais GR, Cantin B, Lamarche B. HDL-cholesterol as a marker of coronary

heart disease risk: the Quebec Cardiovascular Study. Atherosclerosis. 2000; 153: 263–

272.[CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve]

10. Assmann G, Schulte H. The importance of triglycerides: results from the Prospective Cardiovascular

Munster (PROCAM) Study. Eur J Epidemiol. 1992; 8 (suppl 1): 99–103.[CrossRef][Medline] [Order article

via Infotrieve]

11. Tenkanen L, Pietila K, Manninen V, Manttari M. The triglyceride issue revisited. Findings from the

Helsinki Heart Study. Arch Intern Med. 1994; 154: 2714–2720.[Abstract/Free Full Text]

12. Navab M, Anantharamaiah GM, Fogelman AM. The role of high-density lipoprotein in inflammation.

Trends Cardiovasc Med. 2005; 15: 158–161.[CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve]

13. Pascot A, Lemieux I, Prud'homme D, Tremblay A, Nadeau A, Couillard C, Bergeron J, Lamarche B,

Despres JP. Reduced HDL particle size as an additional feature of the atherogenic dyslipidemia of abdominal

obesity. J Lipid Res. 2001; 42: 2007–2014.[Abstract/Free Full Text]

14. Osei-Hyiaman D, Depetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, Batkai S, Harvey-White J, Mackie K,

Offertaler L, Wang L, Kunos G. Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid

synthesis and contributes to diet-induced obesity. J Clin Invest. 2005; 115: 1298–1305.[CrossRef][Medline]

[Order article via Infotrieve]

15. Cote M, Matias I, Lemieux I, Petrosino S, Almeras N, Despres JP, Di M V. Circulating endocannabinoid

levels, abdominal adiposity and related cardiometabolic risk factors in obese men. Int J Obes (Lond). 2007;

31: 692–699.[Medline] [Order article via Infotrieve]

16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P,

Lorenzatti AJ, Macfadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ. Rosuvastatin to prevent

vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008; 359: 2195–

2207.[Abstract/Free Full Text]

17. Maahs DM, Ogden LG, Kinney GL, Wadwa P, Snell-Bergeon JK, Dabelea D, Hokanson JE, Ehrlich J,

Eckel RH, Rewers M. Low plasma adiponectin levels predict progression of coronary artery calcification.

Circulation. 2005; 111: 747–753.[Abstract/Free Full Text]

18. Schnabel R, Messow CM, Lubos E, Espinola-Klein C, Rupprecht HJ, Bickel C, Sinning C, Tzikas S,

Keller T, Genth-Zotz S, Lackner KJ, Munzel TF, Blankenberg S. Association of adiponectin with adverse

outcome in coronary artery disease patients: results from the AtheroGene Study. Eur Heart J. 2008; 29: 649–

657.[Abstract/Free Full Text]

19. Garrison RJ, Kannel WB, Stokes J III, Castelli WP. Incidence and precursors of hipertensi in young

adults: the Framingham Offspring Study. Prev Med. 1987; 16: 235–251.[CrossRef][Medline] [Order article

via Infotrieve]

20. Pausova Z. From big fat cells to high blood pressure: a pathway to obesity-associated hipertensi. Curr

Opin Nephrol Hypertens. 2006; 15: 173–178.[Medline] [Order article via Infotrieve]

21. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, Iwaki M, Yamada Y, Nakajima Y, Nakayama O, Makishima M,

Matsuda M, Shimomura I. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin

Invest. 2004; 114: 1752–1761.[CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve]

22. Guo KY, Halo P, Leibel RL, Zhang Y. Effects of obesity on the relationship of leptin mRNA expression

and adipocyte size in anatomically distinct fat depots in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004;

287: R112–R119.[Abstract/Free Full Text]

23. Suganami T, Nishida J, Ogawa Y. A paracrine loop between adipocytes and macrophages aggravates

inflammatory changes: role of free fatty acids and tumor necrosis factor alpha. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

2005; 25: 2062–2068.[Abstract/Free Full Text]

24. Lee DL, Leite R, Fleming C, Pollock JS, Webb RC, Brands MW. Hypertensive response to acute stress is

attenuated in interleukin-6 knockout mice. Hipertensi. 2004; 44: 259–263.[Abstract/Free Full Text]

25. Mazzolai L, Duchosal MA, Korber M, Bouzourene K, Aubert JF, Hao H, Vallet V, Brunner HR,

Nussberger J, Gabbiani G, Hayoz D. Endogenous angiotensin II induces atherosclerotic plaque vulnerability

and elicits a Th1 response in ApoE–/– mice. Hipertensi. 2004; 44: 277–282.[Abstract/Free Full Text]

26. Shao J, Nangaku M, Miyata T, Inagi R, Yamada K, Kurokawa K, Fujita T. Imbalance of T-cell subsets in

angiotensin II-infused hypertensive rats with kidney injury. Hipertensi. 2003; 42: 31–

38.[Abstract/Free Full Text]

27. Dibona GF. The sympathetic nervous system and hipertensi: recent developments. Hipertensi. 2004; 43:

147–150.[Free Full Text]

28. Tallam LS, Stec DE, Willis MA, da Silva AA, Hall JE. Melanocortin-4 receptor-deficient mice are not

hypertensive or salt-sensitive despite obesity, hyperinsulinemia, and hyperleptinemia. Hipertensi. 2005; 46:

326–332.[Abstract/Free Full Text]

29. Muntzel MS, Morgan DA, Mark AL, Johnson AK. Intracerebroventricular insulin produces nonuniform

regional increases in sympathetic nerve activity. Am J Physiol. 1994; 267 (5 pt 2): R1350–R1355.[Medline]

[Order article via Infotrieve]

30. Furuhashi M, Ura N, Higashiura K, Murakami H, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida D, Shimamoto K.

Blockade of the renin-angiotensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential

hipertensi. Hipertensi. 2003; 42: 76–81.[Abstract/Free Full Text]

31. Laursen JB, Rajagopalan S, Galis Z, Tarpey M, Freeman BA, Harrison DG. Role of superoxide in

angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hipertensi. Circulation. 1997; 95: 588–

593.[Abstract/Free Full Text]

32. Ouchi N, Ohishi M, Kihara S, Funahashi T, Nakamura T, Nagaretani H, Kumada M, Ohashi K, Okamoto

Y, Nishizawa H, Kishida K, Maeda N, Nagasawa A, Kobayashi H, Hiraoka H, Komai N, Kaibe M, Rakugi H,

Ogihara T, Matsuzawa Y. Association of hypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity. Hipertensi.

2003; 42: 231–234.[Abstract/Free Full Text]

33. Atzmon G, Yang XM, Muzumdar R, Ma XH, Gabriely I, Barzilai N. Differential gene expression between

visceral and subcutaneous fat depots. Horm Metab Res. 2002; 34: 622–628.[CrossRef][Medline] [Order

article via Infotrieve]

34. Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM, Shinyama H, Sharp MG,

Fleming S, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. Transgenic amplification of glucocorticoid action in adipose tissue

causes high blood pressure in mice. J Clin Invest. 2003; 112: 83–90.[CrossRef][Medline] [Order article via

Infotrieve]

35. Paulmyer-Lacroix O, Boullu S, Oliver C, Alessi MC, Grino M. Expression of the mRNA coding for

11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in adipose tissue from obese patients: an in situ hybridization

study. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 2701–2705.[Abstract/Free Full Text]

36. Barzilai N, She L, Liu BQ, Vuguin P, Cohen P, Wang J, Rossetti L. Surgical removal of visceral fat

reverses hepatic insulin resistance. Diabetes. 1999; 48: 94–98.[Abstract]

37. Thorne A, Lonnqvist F, Apelman J, Hellers G, Arner P. A pilot study of long-term effects of a novel

obesity treatment: omentectomy in connection with adjustable gastric banding. Int J Obes Relat Metab

Disord. 2002; 26: 193–199.[CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve]

38. Poirier P, Lemieux I, Mauriege P, Dewailly E, Blanchet C, Bergeron J, Despres JP. Impact of waist

circumference on the relationship between blood pressure and insulin: the Quebec Health Survey. Hipertensi.

2005; 45: 363–367.[Abstract/Free Full Text]

39. Hennes MM, O'Shaughnessy IM, Kelly TM, LaBelle P, Egan BM, Kissebah AH. Insulin-resistant

lipolysis in abdominally obese hypertensive individuals. Role of the renin-angiotensin system. Hipertensi.

1996; 28: 120–126.[Abstract/Free Full Text]

40. Engeli S, Bohnke J, Gorzelniak K, Janke J, Schling P, Bader M, Luft FC, Sharma AM. Weight loss and

the renin-angiotensin-aldosterone system. Hipertensi. 2005; 45: 356–362.[Abstract/Free Full Text]

41. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, Shahar DR, Witkow S, Greenberg I, Golan R, Fraser D, Bolotin A,

Vardi H, Tangi-Rozental O, Zuk-Ramot R, Sarusi B, Brickner D, Schwartz Z, Sheiner E, Marko R, Katorza E,

Thiery J, Fiedler GM, Bluher M, Stumvoll M, Stampfer MJ. Weight loss with a low-carbohydrate,

Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med. 2008; 359: 229–241.[Abstract/Free Full Text]

42. Jakicic JM, Clark K, Coleman E, Donnelly JE, Foreyt J, Melanson E, Volek J, Volpe SL. American

College of Sports Medicine position stand. Appropriate intervention strategies for weight loss and prevention

of weight regain for adults. Med Sci Sports Exerc. 2001; 33: 2145–2156.[Medline] [Order article via

Infotrieve]

43. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients

with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007; 298: 1180–

1188.[Abstract/Free Full Text]

44. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from

cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007; 356: 2457–2471.[Abstract/Free Full Text]

45. Verreth W, De KD, Pelat M, Verhamme P, Ganame J, Bielicki JK, Mertens A, Quarck R, Benhabiles N,

Marguerie G, Mackness B, Mackness M, Ninio E, Herregods MC, Balligand JL, Holvoet P. Weight-loss-

associated induction of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and peroxisome proliferator-activated

receptor-gamma correlate with reduced atherosclerosis and improved cardiovascular function in obese insulin-

resistant mice. Circulation. 2004; 110: 3259–3269.[Abstract/Free Full Text]

46. Ericsson CG, Hamsten A, Nilsson J, Grip L, Svane B, de FU. Angiographic assessment of effects of

bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet. 1996;

347: 849–853.[CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve]

47. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, Forder P, Pillai A, Davis T, Glasziou P,

Drury P, Kesaniemi YA, Sullivan D, Hunt D, Colman P, d'Emden M, Whiting M, Ehnholm C, Laakso M.

Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus

(the FIELD Study): randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1849–1861.[CrossRef][Medline] [Order

article via Infotrieve]

48. Ginsberg HN, Bonds DE, Lovato LC, Crouse JR, Elam MB, Linz PE, O'connor PJ, Leiter LA, Weiss D,

Lipkin E, Fleg JL. Evolution of the lipid trial protocol of the Action to Control Cardiovascular Risk in

Diabetes (ACCORD) Trial. Am J Cardiol. 2007; 99: 56i–67i.[Medline] [Order article via Infotrieve]

49. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabinoid-1 receptor

blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year

experience from the RIO-Europe study. Lancet. 2005; 365: 1389–1397.[CrossRef][Medline] [Order article via

Infotrieve]

50. Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients

with dyslipidemia. N Engl J Med. 2005; 353: 2121–2134.[Abstract/Free Full Text]

51. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1

receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North

America: a randomized controlled trial. JAMA. 2006; 295: 761–775.[Abstract/Free Full Text]

52. Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, Bliddal H, Astrup A. Efficacy and safety of the weight-loss

drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2007; 370: 1706–1713.[CrossRef][Medline]

[Order article via Infotrieve]

53. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, Rodes-Cabau J, Cannon CP, Deanfield JE, Despres JP, Kastelein JJ,

Steinhubl SR, Kapadia S, Yasin M, Ruzyllo W, Gaudin C, Job B, Hu B, Bhatt DL, Lincoff AM, Tuzcu EM.

Effect of rimonabant on progression of atherosclerosis in patients with abdominal obesity and coronary artery

disease: the STRADIVARIUS randomized controlled trial. JAMA. 2008; 299: 1547–

1560.[Abstract/Free Full Text]

54. Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold JM, Dagenais GR, Yusuf S. Long-term effects of ramipril on

cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE Study extension. Circulation. 2005; 112: 1339–

1346.[Abstract/Free Full Text]

55. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results

of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet. 2003; 362: 1527–

1535.[CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve]

56. Vague J. La differenciation sexuelle, facteur déterminant des formes d’obésité [in French]. Presse Med.

1947; 55: 339.[Medline] [Order article via Infotrieve]