SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA

VAL® PLUS 80/12,5 mg tablete VAL® PLUS 160/12,5 mg tablete valsartanum, hydrochlorothiazidum

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka VAL PLUS 80/12,5 mg tableta sadržava 80 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida. Svaka VAL PLUS 160/12,5 mg tableta sadržava 160 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida. Za popis pomoćnih tvari vidjeti poglavlje 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta.

4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije

VAL PLUS tablete su namijenjene za liječenje esencijalne hipertenzije. VAL PLUS tablete su namijenjene za liječenje bolesnika čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati monoterapijom s valsartanom ili hidroklorotiazidom.

4.2 Doziranje i način primjene Gdje je to moguće preporučuje se titracija svake komponente posebno (valsartana i hidroklorotiazida). U slučaju nezadovoljavajuće kontrole krvnog tlaka moguće je preći s monoterapije direktno na primjenu fiksne kombinacije. Preporučena dnevna doza je jedna VAL PLUS 80/12,5 mg tableta jedanput na dan (80 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida). Ako je potrebno doza se može povećati na jednu VAL PLUS 160/12,5 mg tabletu na dan (160 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida). Maksimalni antihipertenzivni učinak postiže se nakon 2-4 tjedna. VAL PLUS tablete se mogu uzimati neovisno o jelu. Tabletu treba progutati s dosta tekućine. Oštećenje funkcije bubrega U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥30 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu. Zbog hidroklorotiazida, ne preporučuje se

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

primjena VAL PLUS tableta u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min). Oštećenje funkcije jetre VAL PLUS se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, cirozom ili bilijarnom opstrukcijom (vidi poglavlje 4.3). Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre koje nije bilijarnog porijekla i bez kolestaze (vidi poglavlje 4.4). Stariji bolesnici U bolesnika starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavati dozu, iako se izloženost valsartanu može povećati do 50%. Djeca i adolescenti (<18 godina) Neškodljivost i učinkovitost primjena fiksne kombinacije valsartana i hidroklorotiazida nije adekvatno ispitana te se ne preporučuje njegova primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

4.3 Kontraindikacije

Fiksna kombinacija valsartana i hidroklorotiazida se ne smije primjenjivati u slučaju: - preosjetljivosti na valsartan, hidroklorotiazid, derivate sulfonamida ili na bilo koji

pomoćni sastojak lijeka - trudnoće i dojenja (vidi poglavlje 4.6). Valsartan se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i kolestazom. Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u sljedećim slučajevima: anurije, klirensa kreatinina <30 ml/min, pojačanog gubljenja kalija (kao što su nefropatija i kardiogeno oštećenje bubrega), zatajenja jetre, refraktorne hipokalijemije, hiponatrijemije, hiperkalcijemije, hiperuricemije, gihta i već poznatih kamenaca od urične kiseline, hipertenzije tijekom trudnoće, neliječene Addisonove bolesti i istodobne primjene litija.

4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi Promjene elektrolita u serumu

Potreban je oprez i česta kontrola razine kalija u serumu tijekom istovremene primjene s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, nadomjescima soli koji sadržavaju kalij ili drugim lijekovima koji mogu povisiti razinu kalija (kao što je heparin). Hipokalijemija je bila prisutna tijekom liječenja s tiazidskim diureticima. Liječenje s tiazidskim diureticima povezano je s hiponatrijemijom i hipokloremičnom alkalozom. Tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija urinom što može uzrokovati hipomagnezijemiju. Izlučivanje kalcija je smanjeno tiazidskim diureticima što može uzrokovati hiperkalcijemiju. Potrebno je periodički kontrolirati elektrolite u serumu.

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

Bolesnici s manjkom natrija i/ili hipovolemijom U bolesnika koji uzimaju tiazidske duretike treba pratiti kliničke znakove neravnoteže tekućine i elektrolita. Upozoravajući znakovi te neravnoteže su: suhoća usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost, nemir, mišićna bol ili grčevi u mišićima, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalne smetnje poput mučnine ili povraćanja. U bolesnika s izraženim manjkom natrija i/ili hipovolemijom, kao što su bolesnici koji primaju visoke doze diuretika, postoji rizik da se na početku terapije VAL PLUS tabletama javi simptomatska hipotenzija. Neravnotežu elektrolita i/ili tekućine treba korigirati prije početka primjene VAL PLUS tableta. Ako se javi simptomatska hipotenzija bolesnika treba poleći i ako je potrebo primijeniti infuziju fiziološke otopine. Liječenje treba ponavljati sve dok se krvni tlak ne stabilizira. Bolesnici s teškim kroničnim zatajenjem srca ili ostala stanja sa stimulacijom renin-angiotenzin-aldosteronskim sustava U bolesnika čija bubrežna funkcija ovisi o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca), liječenje s ACE inhibitorima povezuje se s pojavom oligurije i/ili progresivne azotemije, a u rijetkim slučajevima i s akutnim zatajenjem bubrega. Nije utvrđena sigurna primjena VAL PLUS tableta u bolesnika s teškim zatajenjem srca. Zbog toga se ne može isključiti da inhibicija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava može biti povezana s oštećenjem funkcije bubrega. VAL PLUS tablete se ne smiju primjenjivati u tih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥30 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu (vidi poglavlje 4.3). Stenoza bubrežne arterije Nije utvrđena neškodljiva primjena fiksne kombinacije valsartana i hidroklorotiazida u bolesnika s obostranom ili jednostranom stenozom bubrežne arterije. Stoga se primjena VAL PLUS tableta za liječenje hipertenzije ne preporučuje u tih bolesnika. Oštećenje funkcije jetre U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez kolestaze nije potrebno prilagođavati dozu. Međutim, VAL PLUS tablete treba primjenjivati s oprezom. Oštećenje funkcije jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku hidroklorotiazida (vidi poglavlje 4.3). Sistemski eritemski lupus Postoje pojedinačna izvješća da primjena tiazidskih diuretika uzrokuje pogoršanje ili aktivaciju sistemskog eritemskog lupusa. Ostali metabolički poremećaji Primjena tiazidskih diuretika može smanjiti toleranciju glukoze (vidi poglavlje 4.5) te povisiti razinu kolesterola, triglicerida i urične kiseline. Tiazidi mogu sniziti razinu joda vezanog za proteine plazme, ali ne utječu na funkciju štitnjače. U bolesnika liječenih tiazidima, s ili bez alergije ili bronhalne astme u anamnezi, mogu se javiti reakcije preosjetljivosti.

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

4.5 Interakcije s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija Ostale antihipertenzivne tvari Antihipertenzivni učinak se može pojačati prilikom istodobne primjene s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Potreban je oprez prilikom istodobne primjene s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, nadomjescima soli koje sadržavaju kalij ili drugih lijekova koji mogu povisiti razinu kalija (npr. heparin). U takvim slučajevima preporučuje se redovita kontrola razine kalija (vidi poglavlje 4.4). Potencijalne interakcije zbog valsartana Tijekom primjene samog valsartana nisu zabilježene klinički značajne interakcije s cimetidinom, varfarinom, furosemidom, digoksinom, atenololom, hidroklorotiazidom, amlodipinom i glibenklamidom. Istodobna primjena angiotenzin II antagonista i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAR, kao što su selektivni COX-2 inhibitori, >3g/dan acetilsalicilne kiseline i neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi) može dovesti do smanjenja antihipertenzivnog učinka. Kao i kod primjene ACE-inhibitora, istodobna primjena angiotenzin II antagonista i NSAR može povećati rizik pogoršanja funkcije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega i povećanje razine kalija u serumu, posebno u bolesnika s postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Ovu kombinaciju treba s osobitim oprezom primijenjivati u starijih bolesnika. Bolesnici trebaju dobivati dovoljno tekućine i funkciju bubrega treba redovito kontrolirati od početka istodobne primjene. Budući da valsartan ne podliježe značajnijoj biotransformaciji ne očekuju se klinički značajne interakcije u obliku inhibicije ili indukcije jetrenih enzima valsartanom. Valsartan se značajno veže za bjelančevine plazme. In vitro ispitivanja s lijekovima koji se također vežu za bjelančevine plazme (kao što su diklofenak, furosemid i varfarin) nisu zabilježila interkacije. Potencijalne interakcije zbog hidroklorotiazida Tiazidi pojačavaju djelovanje kurare-derivata. Istodobna primjena s NSAR (kao što su acetilsalicilna kiselina, indometacin) može smanjiti diuretski i antihipertenzivni učinak tiazidskog sastojka VAL PLUS tableta. Postojeća hipovolemija može uzrokovati akutno zatajenje bubrega. Primjenom diuretika koji pojačavaju izlučivanje kalija, kortikosteroida, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G i derivata salicilne kiseline može se pojačati hipokalijemijski učinak diuretika. Kao neželjeni učinak mogu se javiti tiazidima inducirana hipokalijemija ili hipomagnezijemija koje pogoduju nastanku digitalisom uzrokovanih artimija srca. Može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina ili oralnih antidijabetika.

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

Istodobna primjena tiazidnih diuretika može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol, može povećati rizik od nuspojava uzrokovanih amantadinom, pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida i može smanjiti bubrežno izlučivanje citotoksičnih lijekova (kao što su ciklofosfamid i metotreksat) te pojačati njihov mijelosupresivni učinak. Bioraspoloživost tiazidskih diuretika može povećati primjena antikolinergika (kao što su atropin, biperidin) uslijed smanjenog gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca. Zabilježeni su izolirani slučajevi hemolitičke anemije pri istodobnoj primjeni metildope i hidroklorotiazida. Kolestiramin smanjuje apsorpciju tiazidskih diuretika. Istovremena primjena tiazidskih diuretika s vitaminom D ili solima kalcija može povisiti razinu kalcija u serumu. Istovremena primjena ciklosporina može povećati rizik od hiperuricemije i komplikacija gihta. Istodobna primjena s alkoholom, barbituratima i narkoticima može pojačati ortostatsku hipotenziju. Primjena ionskih izmjenjivača smanjuje apsorpciju hidroklorotiazida. Primjena samo jedne doze kolestiramina ili kolestipola veže hidroklorotiazid i smanjuje njegovu apsorpciju iz probavnog sustava. Istodobna primjena hidroklorotiazida i adrenalina može smanjiti arterijsku osjetljivosti na adrenalin, ali ova reakcija nije dovoljna da bi utjecala na klinički učinak.

4.6 Trudnoća i dojenje Valsartan Antagonisti angiotenzina II mogu uzrokovati oštećenje fetusa koje je slično učincima ACE inhibitora na fetus. Izlaganje in utero inhibitorima konvertaze angiotenzina (ACE) tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće uzrokovalo je oštećenje i smrt fetusa. Nije poznato izlučuje li se valsartan u majčino mlijeko. Ispitivanja na štakorima su pokazala da se valsartan izlučuje u mlijeko ženki štakora. Hidroklorotiazid Hidroklorotiazid prolazi kroz placentu. Intrauterina izloženost tiazidskim diureticima povezana je s fetalnom ili neonatalnom trombocitopenijom i može biti povezana s ostalim nuspojavama koje se javljaju kod odraslih. Hidroklorotiazid se izlučuje u mlijeko. Stoga se ne preporučuje primjena VAL PLUS tableta tijekom dojenja. Kao i ostali lijekovi koji izravno djeluju na sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), VAL PLUS tablete se ne smiju uzimati tijekom trudnoće. Ako se trudnoća utvrdi tijekom liječenja VAL PLUS tabletama primjenu lijeka treba što prije prekinuti.

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima

Kao i s drugim antihipertenzivnim lijekovima preporučuje se oprez prilikom upravljanja vozilima i strojevima.

4.8 Nuspojave

Fiksna kombinacija Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i koje su se pojavljivale češće tijekom primjene valsartana i hidroklorotiazida u usporedbi s placebom ili iz pojedinačnih prijava navedene su po organskim sustavima. Poznate nuspojave koje su se javljale tijekom primjene svake pojedine komponente prikazane su odvojeno. One nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su se pojavile tijekom liječenja fiksnom kombinacijom valsartana i hidroklorotiazida.

Nuspojave navedene su po učestalosti: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100, <1/10); manje često ( 1/1 000, <1/100); rijetko ( 1/ 10 000, <1/1 000) i vrlo rijetko (<1/10 000).

Poremećaji krvnog i limfnog sustava

Vrlo rijetko: trombocitopenija, anemija

Poremećaj uha i labirinta

Rijetko: vrtoglavica, šumovi u uhu

Poremećaji oka

Manje često: poremećaj vida

Poremećaji probavnog sustava

Često: proljev

Manje često: mučnina, dispepsija, bol u abdomenu

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: umor

Rijetko: znojenje

Vrlo rijetko: krvarenje, edem, alopecija

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: preosjetljivost i alergijske reakcije, serumska bolest

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis

Manje često: infekcije gornjih dišnih putova, infekcije urinarnog sustava, virusne infekcije, rinitis

Pretrage

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

Manje često: urična kiselina u serumu, povišenje bilirubina i kreatinina, hipokalijemija, hiponatrijemija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često: bol u udovima, uganuća i pritisak, artritis

Rijetko: mijalgija, mišićna slabost

Poremećaji živčanog sustava

Manje često: omaglica

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često : kašalj

Poremećaj kože i potkožnog tkiva

Vrlo rijetko: angioedem, osip, svrbež, kožni vaskulitis

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: povećana učestalost mokrenja

Srčani poremećaji

Manje često: bol u prsnom košu

Rijetko: hipotenzija

Vrlo rijetko: kardijalna aritmija

Dodatne informacije o pojedinim komponentama lijeka Nuspojave koje su prethodno zabilježene s jednim od sastojaka lijeka mogle bi se javiti i tijekom primjene fiksne kombinacije iako nisu zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja. Valsartan Manje često: artralgija, bol u leđima, sinusitis. Rijetko: gastroenteritis, neuralgija, astenija, konjunktivitis, epistaksa, depresija, grčevi u nogama, grčevi u mišićima, nesanica, vrtoglavica. Tijekom post-marketinškog praćenja primjene lijeka zabilježeni su rijetki slučajevi: angioedema, osipa, pruritusa i drugih alergijskih reakcija koje uključuju serumsku bolest i vaskulitis. Vrlo rijetko je zabilježeno oštećenje funkcije bubrega, a u nekim slučajevima postojeće oštećenje funkcije bubrega se prolazno pogoršalo. U bolesnika liječenih valsartanom zabilježeni su slučajevi pogoršanja funkcije jetre. Hidroklorotiazid Sljedeće nuspojave opisane su u bolesnika koji su liječeni samo tiazidskim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, češće u većim dozama nego u onim koje sadržavaju VAL PLUS tablete.

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

Često: urtikarija i drugi oblici osipa, gubitak teka, blaga mučnina i povraćanje, posturalna hipotenzija, impotencija. Rijetko: fotoosjetljivost, zatvor, proljev, gastrointestinalni poremećaji, intrahepatična kolestaza ili žutica, kardijalna aritmija, glavobolja, vrtoglavica ili poremećaj spavanja, depresija, parestezije, poremećaj vida, trombocitopenija ponekad s purpurom. Vrlo rijetko: nekrotizirajući vaskulitis i toksična epidermalna nekroliza, kožna reakcija poput sistemskog eritemskog lupusa (SLE), reaktivacija kožnog SLE-a, pankreatitis, leukopenija, agranulocitoza, depresija koštane srži, hemolitička anemija, reakcije preosjetljivosti, respiratorni distres uključujući pneumonitis i plućni edem. Poremećaji elektrolita i metabolizma Poremećaji elektrolita: hipokalijemija, hiponatrijemija, hipomagnezijemija, hipokloremična alkaloza, hiperkalcijemija. Poremećaji metabolizma: poremećaj tolerancije glukoze, porast razine kolesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu.

4.9 Predoziranje

Glavni simptom koji se očekuje je izražena hipotenzija koja može dovesti do suženja svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka. Terapijske mjere ovise o vremenu uzimanja te o vrsti i jačini simptoma, a najvažnije je stabilizirati cirkulaciju. Bolesniku treba uvijek dati dovoljnu količinu aktivnog ugljena. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnika treba poleći i brzo mu nadoknaditi elektrolite i volumen tekućine. Valsartan se u velikoj mjeri veže za proteine plazme pa se ne može ukloniti dijalizom dok s druge strane, hiodroklorotiazid se lako uklanja dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antagonist angiotenzin II receptora, kombinacija s diuretikom ATK šifra: C09DA03 Valsartan Valsartan je oralno aktivan i specifični antagonist angiotenzin II (Ang II) receptora. Djeluje selektivno na podtip receptora AT1 koji je odgovoran za poznate učinke angiotenzina II. Povišene razine Ang II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom mogu stimulirati slobodni AT2 receptor koji kompenzira učinak AT1

receptora. Valsartan ne pokazuje djelomično agonističko djelovanje na AT1 receptoru i ima mnogo veći afinitet (oko 20 000 puta veći) za AT1 receptor nego za AT2 receptor.

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

Valsartan ne inhibira ACE (tj. kininazu II) koja pretvara Ang I u Ang II i razgrađuje bradikinin. Ne očekuje se povećanje nuspojava povezanih s bradikininom. U usporednim, kliničkim ispitivanjima valsartana i ACE inhibitora, incidencija pojave suhog kašlja bila je znatno manja (P<0,05) u bolesnika liječenih valsartanom nego onih liječenih ACE inhibitorom (2,6% naspram 7,9%). U kliničkim ispitivanjima, u bolesnika sa suhim kašljem u anamnezi tijekom terapije ACE inhibitorom, 19,5% tih ispitanika je dobivalo valsartan i 19,0% je dobivalo tijazidski diuretik u usporedbi sa 68,5 % bolesnika koji su dobivali ACE inhibitor (P<0,05). Valsartan se ne veže niti blokira druge receptore hormona ili ionske kanale koji sudjeluju u regulaciji kardiovaskularnog sustava.

Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom dovodi do snižavanja krvnog tlaka, ali ne utječe na srčanu frekvenciju. Kod većine bolesnika, nakon jednokratne primjene oralne doze, antihipertenzivno djelovanja dolazi unutar 2 sata, a najveće sniženje krvnog tlaka postiže se unutar 4-6 sati. Antihipertenzivni učinak traje 24 sata od uzimanja lijeka. Višekratnom primjenom, bilo koje doze, najveće se sniženje krvnog tlaka obično postiže nakon 2-4 tjedna, a održava se dugotrajnom terapijom. U kombinaciji s hidroklorotiazidom postiže se značajno, dodatno sniženje tlaka.

Hidroklorotiazid Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je renalni distalni zavojiti tubul. Dokazano je da postoji receptor visokog afiniteta u kori bubrega za vezanje tijazidnog diuretika i inhibiciju transporta NaCl (natrijev klorid) u distalnom zavojitom tubulu. Mehanizam djelovanja tijazida je inhibicije Na+Cl- nosača, možda kroz natjecanje za CL- mjesto. To utječe na mehanizme reapsorpcije elektrolita: izravno povećavajući izlučivanje natrija i klorida u otprilike istoj mjeri i neizravno diuretskim djelovanjem smanjuje volumen plazme. Uslijed toga dolazi do povećane aktivnost renina u plazmi, sekrecije aldosterona, gubitka kalija mokraćom te sniženja razine kalija u serumu. Vezu renin-aldosteron posreduje angiotenzin II, pa će uz istodobnu primjenu valsartana sniženje razine kalija u serumu biti manje izraženo nego tijekom monoterapije hidroklorotiazidom.

Valsartan/hidroklorotiazid Multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje, aktivno kontrolirano u paralelnim skupinama pokazalo je normaliziranje krvnog tlaka (KT<90 mmHg u sjedećem položaju) na kraju ispitivanja fiksnom kombinacijom valsartana i hidroklorotiazida (80 mg/12,5 mg) u 42,6% bolesnika (koji nisu reagirali samo na hidroklortiazid). Drugo multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje, aktivno kontrolirano u paralelnim skupinama je pokazalo da primjena fiksne kombinacije 160 mg valsartana i 12,5 mg ili 25 mg hidroklorotiazida (HKTZ) poboljšava kontrolu krvnog tlaka u većeg broja bolesnika nego što je to slučaj s monoterapijom 160 mg valsartana. Osim toga, fiksna kombinacija s 25 mg HKTZ-a bila je znatno djelotvornija nego fiksna kombinacija s manjim dozama HKTZ-a. Zabilježene su sljedeće stope odgovora na liječenje: 49% sa 160 mg valsartana, 61,7% s fiksnom kombinacijom valsartan/HKTZ (160 mg/12,5 mg) te 68% s fiksnom kombinacijom valsartan/HKTZ (160 mg/25 mg).

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja s valsartanom i HKTZ-om zabilježena je pojava hipokalijemije ovisne o dozi. Hipokalijemija se češće javljala u bolesnika koji su dobivali 25 mg HKTZ-a nego u onih kojih su dobivali 12,5 mg HKTZ-a. Ortostatske reakcije ovisne o dozi prijavljene su u <1% bolesnika koji su primali kombinaciju valsartan/HKTZ. Povećana učestalost omaglice ovisne o dozi prijavljena je u bolesnika liječenih kombinacijom valsartan/HKTZ u rasponu doza od 80 mg/12,5 mg do 160 mg/25 mg. U nekontroliranom ispitivanju u bolesnika koji nisu na odgovarajući način reagirali na liječenje fiksnom kombinacijom valsartan/ HKTZ (160 mg/12,5 mg), a koji su kroz 4 tjedna liječeni s kombinacijom valsartana 160/25 mg, došlo je do ukupnog porasta kolesterola s 209 na 220 mg/dl. Korisni učinci valsartana u kombinaciji s hidroklorotiazidom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet trenutno nisu poznati. Epidemiološka ispitivanja su pokazala da dugotrajno liječenje hidroklorotiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta. U tijeku su ispitivanja koja istražuju učinke valsartana i valsartana u kombinaciji s hidroklorotiazidom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Valsartan Valsartan se brzo apsorbira nakon oralne primjene, iako je apsorbirana količina jako varijabilna. Srednja apsolutna bioraspoloživost valsartana je 23%. Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku razgradnje (t½<1 sat i t½ oko 9 sati). Farmakokinetika valsartana u ispitivanom rasponu doza je linearna. Nakon višekratne primjene kinetika valsartana se ne mijenja, a akumulacija nakon primjene jednom na dan je niska. Koncentracije u plazmi u muškaraca i žena su slične. Valsartan se u velikoj mjeri veže za proteine u serumu (94-97%), prvenstveno albumin. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je oko 17 litara. Klirens plazme iznosi oko 2 l/sat. Valsartan se uglavnom izlučuje nepromijenjen preko žuči i mokraće. Od ukupne apsorbirane doze valsartana 70% se izlučuje fecesom, a 30% urinom, uglavnom nepromijenjen. Kad se valsartan uzima s hranom, područje ispod krivulje (AUC) valsartana smanjuje se za 48%, oko 8 sati nakon primjene doze. Koncentracije valsartana u plazmi slične su u skupini koja je uzimala i skupini koja nije uzimala hranu tijekom primjene lijeka. To sniženje AUC-a nije uzrokovalo klinički značajno smanjenje terapijskog učinka. Hidroklorotiazid Apsorpcija hidroklorotiazida nakon oralne doze je brza (tmax je oko 2 sata), a karakteristike apsorpcije suspenzije i tableta su slične. Kinetika distribucije i eliminacije se obično prikazuje bieksponencijalnom funkcijom raspada, s terminalnim poluvremenom života od 6 do 15 sati. U terapijskim dozama povećanje prosječne površine ispod krivulje (AUC) je linearno i proporcionalno dozi. Kod višekratnog doziranja kinetika hidroklorotiazida se ne mijenja, a akumulacija je minimalna kad se uzima jedanput na dan. Apsolutna bioraspoloživost hidroklorotiazida je 60-80 % nakon oralne primjene, a >95% apsorbirane doze se izlučuje nepromijenjeno u mokraći.

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

Zabilježeno je da, u usporedbi s primjenom na tašte, istodobna primjena s hranom može utjecati sustavnu raspoloživost hidroklorotiazida. Ti učinci su mali i nemaju klinički značaj.

Valsartan/hidroklorotiazid Sustavna bioraspoloživost hidroklorotiazida prilikom istodobne primjene s valsartanom smanjuje se za 30%. Istodobna primjena hidroklorotiazida ne utječe znatno na kinetiku valsartana. Ova interakcija nema utjecaja na primjenu kombinacije valsartana i hidroklorotiazida budući da su kontrolirana klinička ispitivanja pokazala jasni antihipertenzivni učinak, veći od onog postignutog primjenom pojedinog lijeka ili placeba.

Posebne skupine bolesnika Starije osobe U starijih osoba zabilježena je nešto veća sustavna izloženost nego kod mlađih osoba. Međutim, pokazalo se da to nema nikakvog kliničkog značaja. Malobrojni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen u starijih osoba (uključujući zdrave ispitanike i bolesnike s hipertenzijom) u odnosu na mlađe zdrave dobrovoljce. Oštećenje funkcije bubrega Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s klirensom kreatinina 30-70 ml/min. U bolesnika s teškim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) i u bolesnika na dijalizi nema raspoloživih podataka o primjeni fiksne kombinacije valsartana i HKTZ-a. Valsartan se u velikoj mjeri veže za proteine plazme pa se ne može ukloniti dijalizom dok s druge strane, hidroklorotiazid se lako uklanja dijalizom. Bubrežni klirens hidroklorotiazida uključuje pasivnu filtraciju i aktivnu sekreciju u bubrežnom tubulu. Kako se i očekuje za sastojak koji se izlučuje gotovo isključivo putem bubrega, bubrežna funkcija utječe na farmakokinetiku hidroklorotiazida (vidi poglavlje 4.3). Oštećenje funkcije jetre U farmakokinetičkom ispitivanju bolesnika s blagim (n=6) do umjerenim (n=5) oštećenjem funkcije jetre izloženost valsartanu (AUC i Cmax) je bila dvostruko veća nego u zdravih dobrovoljaca. Nema raspoloživih podataka o primjeni valsartana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Oštećenje funkcije jetre nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku hidroklorotiazida, stoga ne treba prilagođavati dozu.

5.3 Pretklinički podaci o neškodljivosti

Rezultati uobičajenih pretkliničkih ispitivanja kao što su ispitivanja toksičnosti nakon višekratne primjene te utjecaja na reprodukciju nisu otkrili poseban rizik za ljude. Uočeni su toksični učinci pri izloženosti dozama koje su uvelike premašile maksimalne humane doze te nisu bili relevantni za kliničku primjenu.

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O

U zasebnim ispitivanjima, ni valsartan ni hidroklorotiazid nisu pokazali mutagena, klastogena ni karcinogena svojstva. S obzirom da nema poznatih interakcija između ove dvije supstance, ispitivanja s kombinacijom nisu ponovljena.

6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari

VAL PLUS 80/12,5 mg tablete Jezgra: celuloza, mikrokristalična; laktoza hidrat; karmelozanatrij, umrežena; povidon; talk; magnezijev stearat; silicijev dioksid, koloidni, bezvodni. Film ovojnica: poli(vinilni alkohol); talk; boja titanijev dioksid (E171); makrogol 3350; lecitin; boja crveni željezov oksid (E172); boja žuti željezov oksid (E172); boja crni željezov oksid (E172). VAL PLUS 160/12,5 mg tablete Jezgra: celuloza, mikrokristalična; laktoza hidrat; karmelozanatrij, umrežena; povidon; talk; magnezijev stearat; silicijev dioksid, koloidni, bezvodni. Film ovojnica: poli(vinilni alkohol); talk; boja titanijev dioksid (E171); makrogol 3350; lecitin; boja crveni željezov oksid (E172); boja sunset yellow FCF (E110).

6.2 Inkompatibilnosti

Nisu poznate. 6.3 Rok valjanosti 2 godine. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati pri temperaturi do 30◦C. 6.5 Narav i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika)

28 (2x14) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru. 56 (4x14) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru.

6.6 Upute za uporabu/rukovanje

- / -

6.7 Ime i adresa proizvođača/podnositelja zahtjeva BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica 5, 48000 Koprivnica Hrvatska

6.8 Način i mjesto izdavanja Na recept, u ljekarni.

6.9 Broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet VAL PLUS 80/12,5 mg tablete: UP/I-530-09/07-01/553; 08.08.2008. VAL PLUS 160/12,5 mg tablete: UP/I-530-09/07-01/554; 08.08.2008. Datum revizije teksta: Listopad 2010.

H A L M E D

28 - 10 - 2010

O D O B R E N O