1 

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Cefepime Aurobindo 1 g prašak za otopinu za injekciju ili infuziju Cefepime Aurobindo 2 g prašak za otopinu za injekciju ili infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Cefepime Aurobindo 1 g prašak za otopinu za injekciju ili infuziju sadrži 1 g cefepima u obliku cefepimdiklorid hidrata. Cefepime Aurobindo 2 g prašak za otopinu za injekciju ili infuziju sadrži 2 g cefepima u obliku cefepimdiklorid hidrata. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Prašak za otopinu za injekciju ili infuziju. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Odrasli Cefepim je u odraslih osoba indiciran u liječenju sljedećih infekcija uzrokovanih sojevima osjetljivim na cefepim: - infekcije donjeg dišnog sustava (uključujući akutnu egzacerbaciju kroničnog bronhitisa i pneumoniju), - komplicirane i nekomplicirane infekcije mokraćnog sustava, uključujući pijelonefritis, - infekcije kože i njenih struktura, - intraabdominalne infekcije (uključujući peritonitis i infekcije žučnog trakta), - ginekološke infekcije, - sepsa, - empirijsko liječenje febrilnih epizoda u bolesnika s neutropenijom. Cefepim kao monoterapija indiciran je u empirijskom liječenju bolesnika s febrilnom neutropenijom. U bolesnika u kojih postoji visoki rizik teških infekcija ( npr. bolesnici s nedavno transplantiranom koštanom srži u povijesti bolesti, uz prisutnost hipotenzije, bolesnici sa hematološkom malignom bolesti sa teškom ili prolongiranom neutropenijom), antibiotska monoterapija možda neće biti dostatna. Ne postoji dovoljno podataka koji bi podržali djelotvornost primjene cefepima kao monoterapije u tih bolesnika. - prevencija kod intraabdominalnih kirurških zahvata. Djeca Cefepim je u djece indiciran u liječenju sljedećih infekcija uzrokovanih sojevima osjetljivim na cefepim: - pneumonija,

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

2 

- komplicirane i nekomplicirane infekcije mokraćnog sustava, uključujući pijelonefritis, - infekcije kože i njenih struktura, - sepsa, - empirijsko liječenje febrilne neutropenije. Cefepim kao monoterapija indiciran je u empirijskom liječenju bolesnika s febrilnom neutropenijom. U bolesnika u kojih postoji visoki rizik teških infekcija (npr. bolesnici s nedavno transplantiranom koštanom srži u povijesti bolesti, uz prisutnost hipotenzije, bolesnici sa hematološkom malignom bolesti sa teškom iliprolongiranom neutropenijom), antibiotska monoterapija možda neće biti dostatna. Ne postoji dovoljno podataka koji bi podržali efikasnost primjene cefepima kao monoterapije u tih bolesnika. - bakterijski meningitis. Kako bi se utvrdili mogući uzročnici, kulturu i antibiogram treba napraviti kad god je to moguće. Empirijsko liječenje cefepimom može započeti i prije nego su dobiveni rezultati ovih ispitivanja; ipak jednom kad su dobiveni, liječenje antibioticima treba tome prilagoditi. Zbog njegovog širokog baktericidnog djelovanja na gram pozitivne i gram negativne mikroorganizme cefepim se može upotrijebiti kao monoterapija i prije identificiranja uzročnika. U bolesnika sa visokim rizikom kombinirane aerobno-anaerobne infekcije, posebno ako prisutna bakterija nije osjetljiva na cefepim, preporuča se istovremena inicijalna terapija sa anti-anaerobnim lijekovima i prije nego su poznati mogući uzročnici. Jednom kada rezultati postanu dostupni, kombinirana terapija sa cefepimom i drugim antibioticima možda neće biti potrebna, ovisno o profilu osjetljivosti. 4.2. Doziranje i način primjene Cefepim se može primjeniti u venu (iv.) ili u mišić (im.). Doziranje i put primjene varijaju ovisno o osjetljivosti uzročnika, težini infekcije, funkciji bubrega i općem stanju bolesnika. Odrasli i djeca tjelesne težine veće od 40 kg Smjernice za doziranje u odraslih i djece tjelesne težine veće od 40 kg s urednom funkcijom bubrega nalaze se u Tablici 1 Tablica 1. Preporučena shema doziranja u odraslih i djece tjelesne težine veće od 40 kg s urednom funkcijom bubrega *

Težina infekcije Doza i način davanja Učestalost davanja Infekcije mokraćnog sustava (blagog do srednjeg intenziteta)

0,5 -1 g iv. ili im. Svakih 12 sati

Druge infekcije izuzev mokraćnog sustava (blagog do srednjeg intenziteta)

1 g iv. ili im. Svakih 12 sati

Teške infekcije 2 g iv. Svakih 12 sati Vrlo teške ili po život opasne infekcije

2 g iv. Svakih 8 sati

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

3 

* Uobičajeno trajanje liječenja iznosi 7 do 10 dana; teške infekcije mogu zahtijevati dulje liječenje. Empirijsko liječenje febrilnih epizoda u bolesnika s neutropenijom obično traje 7 dana ili dok se neutropenija ne povuče. Prevencija kod kirurških zahvata Preporučene su slijedeće doze za prevenciju infekcija kod intraabdominalnih kirurških zahvata: - jednokratna iv. doza od 2 g cefepima, (u obliku 30-minutne infuzije, vidjeti dio 6.6), 60

minuta prije početka kirurškog zahvata. Nakon primjene infuzije cefepima mora se odmah dati jednokratnu iv. dozu od 500 mg metronidazola. Zbog inkompatibilnosti, cefepim i metronidazol se ne smiju miješati u istom spremniku (vidjeti dio 6.6). Prije primjene metronidazola, preporučuje se isprati intravensku liniju kompatibilnom otopinom.

- ukoliko kirurški zahvat traje dulje od 12 sati, mora se dati druga doza cefepima i metronidazola 12 sati nakon početne preventivne doze.

Djeca starosti od 1 mjeseca i više, s urednom funkcijom bubrega Uobičajeno preporučeno doziranje: Pneumonija, infekcije mokraćnog sustava i infekcije kože i kožnih struktura Bolesnici od 2 mjeseca i iznad 2 mjeseca starosti, tjelesne težine ≤ 40 kg: 50 mg/kg svakih 12 sati tijekom 10 dana. Kod teže infekcije: doziranje svakih 8 sati. Sepsa, bakterijski meningitis i empirijsko liječenje febrilne neutropenije Bolesnici od 2 mjeseca i iznad 2 mjeseca starosti, tjelesne težine ≤ 40 kg: 50 mg/kg svakih 8 sati tijekom 7-10 dana. U djece do 2 mjeseca starosti iskustvo primjene cefepima je ograničeno. Prema farmakokinetičkim podacima u djece iznad 2 mjeseca starosti, u djece od 1 do 2 mjeseca starosti moguće je doziranje: 30 mg/kg svakih 12 sati ili 8 sati. Doza od 50 mg/kg u djece iznad 2 mjeseca starosti i doza od 30 mg/kg u djece od 1 do 2 mjeseca starosti usporediva je s dozom od 2 g u odraslih. Stoga se primjena cefepima u ovih bolesnika mora pažljivo nadzirati. U djece tjelesne težine više od 40 kg preporučuje se doziranje kao u odraslih (vidjeti Tablicu 1.). Doza u djece ne smije biti veća od maksimalno preporučene doze u odraslih (2 g svakih 8 sati). Nisu raspoloživi podaci o im. primjeni cefepima u djece. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega dozu cefepima potrebno je prilagoditi kako bi se kompenzirala smanjena eliminacija lijeka putem bubrega. Preporučena doza kod blago do umjereno smanjene funkcije bubrega jednaka je onoj u bolesnika s urednom funkcijom bubrega . Preporučene doze održavanja u odraslih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nalaze se u Tablici 2.

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

4 

Tablica 2. Preporučene doze održavanja u odraslih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega*

Klirens kreatinina Preporučene doze održavanja

ml/min ml/sekundi

˃50 ˃0,83 Uobičajena doza, nema potrebe za prilagodbom doze

2 g/8 sati 2 g/12 sati 1 g/12 sati 500 mg/12 sati

30 – 50 0,5 – 0,83 2 g/12 sati 2 g/24 sata 1 g/24 sata 500 mg/24 sata

11-29 0,18-0,48 2 g/24 sata 1 g/24 sata 500 mg/24 sata 500 mg/24 sata

≤10 ≤0,17 1 g/24 sata 500 mg/24 sata 250 mg/24 sata 250 mg/24 sata

Hemodijaliza* 500 mg/24 sata 500 mg/24 sata 500 mg/24 sata 500 mg/ 24sata

*farmakokinetički podaci ukazuju da je smanjenje doze u ovih bolesnika neophodno. Bolesnicima na hemodijalizi potrebno je prvi dan liječenja dati početnu dozu cefepima od 1 g, a nakon toga 500 mg dnevno za sve infekcije osim febrilne neutropenije, kod koje se daje 1 g dnevno. Na dan hemodijalize, cefepim se daje nakon hemodijalize. Ukoliko je moguće, cefepim treba dati svaki dan u isto vrijeme.

Kada je dostupna samo vrijednost kreatinina u serumu, za procjenu klirensa kreatinina može se upotrijebiti Cockcroftova & Gault jednadžba. Vrijednost kreatinina u serumu mora odražavati funkciju bubrega u stanju ravnoteže: koncentracija kreatinina u serumu izražena u mg/dl tj. težina (kg) x (140 – godine) muškarci: klirens kreatinina (ml/min) = ----------------------------------------------- 72 x konc. kreatinina u serumu (mg/dl) žene: 0,85 x vrijednost izračunata kao za muškarce (gore)

koncentracija kreatinina u serumu izražena u µmol/L tj. težina (kg) x (140 – godine) x 1,23 muškarci: klirens kreatinina (ml/min) = ------------------------------------------------- konc. kreatinina u serumu (µmol/L) tj. težina (kg) x (140 – godine) x 1,04 žene: klirens kreatinina (ml/min) = ----------------------------------------------- konc. kreatinina u serumu (µmol/L)

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

5 

Bolesnici na hemodijalizi U bolesnika na hemodijalizi oko 68% ukupne količine cefepima prisutnog u organizmu na početku dijalize ukloniti će se tijekom 3 sata dijalize. U bolesnika na kontinuiranoj ambulatornoj peritonealnoj dijalizi cefepim se može davati u obično preporučenim dozama, tj. 500 mg, 1 g ili 2 g ovisno o težini infekcije, u razmacima od svakih 48 sati. Djeca s oštećenom funkcijom bubrega Kako je glavni put eliminacije cefepima iz organizma mokraćom, dozu cefepima u djece s oštećenom funkcijom bubrega mora se prilagoditi. Kao što je preporučeno u Tablici 2, potrebno je povećati razmak između doza i/ili smanjiti dozu. Kada je dostupna samo vrijednost kreatinina u serumu, za procjenu klirensa kreatinina koristi se jedna od navedenih metoda: 0,55 x visina (centimetri) Klirens kreatinina (ml/min/1,73 m2)=---------------------------------- kreatinin u serumu (mg/dl) Ili 0,52 x visina (centimetri) – 3,6 Klirens kreatinina (ml/min/1,73 m2) =--------------------------------------- kreatinin u serumu (mg/dl) Oštećenje funkcije jetre U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre prilagodba doze nije potrebna. 4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na pomoćnu tvar, na cefalosporine općenito, na peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Antibiotici, ali i drugi lijekovi se u svakog bolesnika koji su već imali reakcije preosjetljivosti moraju primjenjivati s oprezom. Ukoliko je došlo do alergijske reakcije na cefepim, liječenje se mora odmah prekinuti i nastaviti drugom odgovarajućom terapijom. Proljev povezan s Clostridium difficile zabilježen je tijekom primjene gotovo u svih antibakterijskih lijekova, uključujući i cefepim, a može biti u rasponu od blagog proljeva do kolitisa opasnog po život. Stoga je važno imati na umu ovu dijagnozu u bolesnika u kojih se tijekom liječenja antibakterijskim lijekom pojavi proljev. Potrebno je uzeti detaljnu anamnezu s obzirom da se proljev povezan s Clostridium difficile može pojaviti i dva mjeseca nakon primjene lijeka. Ukoliko postoji sumnja ili je potvrđeno da je proljev povezan s Clostridium difficile, to može zahtjevati prekid terapije. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min/0,83 ml/sekundi ) ili s nekom drugom bolesti koja može kompromitirati funkciju bubrega, dozu cefepima treba prilagoditi kako bi se kompenzirala usporena eliminacija lijeka putem bubrega (vidjeti dio 4.2). Zbog opasnosti od visokih koncentracija lijeka i duljeg zadržavanja u krvotoku, doza

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

6 

održavanja mora se prilagoditi. Nastavak doziranja ovisiti će o stupnju oštećenja funkcije bubrega, težini infekcije i osjetljivosti uzročnih mikroorganizama (vidjeti dio 4.2). Tijekom postmarketinškog razdoblja u bolesnika su zabilježene slijedeće nuspojave : reverzibilna encefalopatija (poremećaj svijesti uključujući smetenost, halucinacije, stupor i koma), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epilepticus) i/ili zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8). U većini slučajeva se radi o bolesnicima s oštećenom funkcijom bubrega, koji su primali doze više od preporučenih i navedenih u Tablici 2. U većini slučajeva, simptomi neurotoksičnosti su se povukli nakon prekida primjene lijeka. U određenim je slučajevima bila neophodna i hemodijaliza, a neki su imali za posljedicu smrtni ishod. Kao i drugi antibiotici, cefepim može dovesti do prekomjernog rasta neosjetljivih mikroorganizama. Ukoliko dođe do superinfekcije tijekom liječenja moraju se poduzeti odgovarajuće mjere. Starije osobe Više od 6400 odraslih osoba liječenih cefepimom bilo je uključeno u klinička ispitivanja, od toga 35% stariji od 65 godina i 16% stariji od 75 godina. Klinička učinkovitost i sigurnost primjene u starijih osoba jednaka je kao i u odrasloj mlađoj populaciji, osim u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. U starijih bolesnika, vrijeme eliminacije bilo je umjereno produljeno. Doza se mora prilagoditi ako je smanjena funkcija bubrega (vidjeti dio 4.2). Cefepim se eliminira isključivo putem bubrega, pa je rizik toksičnih reakcija ovog lijeka veći u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. S obzirom da je smanjena funkcija bubrega češća u starijih bolesnika, mora se razmotriti prilagodba doze te je nužno redovito pratiti funkciju bubrega (vidjeti dio 5.2). U starijih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega koji su primali uobičajene doze cefepima javile su se ozbiljne nuspojave koje uključuju reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svijesti, uključujući smetenost, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epilepticus) i/ili zatajivanje bubrega. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nisu provedena ispitivanja interakcija. Opisan je lažno pozitivan Coombsov test (vidjeti dio 4.8). Funkciju bubrega mora se pažljivo nadzirati u bolesnika kojima se cefepim daje s lijekovima koji imaju nefrotoksični potencijal kao što su aminoglikozidi i jaki diuretici. S obzirom da je moguća lažno pozitivna reakcija pri određivanju glukoze u mokraći, prednost ima metoda glukoza-oksidaze. 4.6. Trudnoća i dojenje Cefepim se smije davati tijekom trudnoće samo ukoliko je to jasno indicirano (vidjeti dio 5.3). Cefepim se u majčinu mlijeku izlučuje u vrlo malim količinama. Nužan je oprez pri primjeni cefepima u žena koje doje.

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

7 

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena istraživanja o utjecaju cefepima na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8. Nuspojave Cefepim se općenito dobro podnosi. U kliničkim ispitivanjima (n = 5 598) najčešće nuspojave bile su poremećaji probavnog sustava i reakcije preosjetljivosti. Učestalost nuspojava definira se na slijedeći način: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100, < 1/10), manje česte (≥ 1/1000, < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000, < 1/1000), vrlo rijetke (< 1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka). Infekcije i infestacije Manje česte: oralna kandidijaza, vaginalna infekcija Rijetke: kandidijaza Nije poznato: superinfekcija, prekomjerni rast mikroorganizama Poremećaji krvi limfnog sustava Vrlo česte: pozitivan Coombsov test Česte: produljeno protrombinsko vrijeme, produljeno parcijalno tromboplastinsko vrijeme, anemija, eozinofilija Manje česte: trombocitopenija, leukopenija, neutropenija Nije poznato: aplastična anemija*, hemolitička anemija*, agranulocitoza

Poremećaji imunološkog sustava Rijetko: anafilaktičke reakcije Nije poznato: anafilaktički šok, preosjetljivost** Poremećaji metabolizma i prehrane Nije poznato: lažno pozitivni rezultat testova za određivanje glukoze u mokraći Psihijatrijski poremećaji Nije poznato: stanje konfuzije, halucinacije Poremećaji živčanog sustava Manje često: glavobolja Rijetko: konvulzije, parestezije, disgeuzija, vrtoglavica Nije poznato: koma, stupor, encefalopatija, promijenjeno stanje svijesti, mioklonus Krvožilni poremećaji Često: flebitis na mjestu iv. primjene Rijetko: vazodilatacija Nije poznato: hemoragija* Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Rijetko: dispneja Poremećaji probavnog sustava:

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

8 

Često: proljev Manje često: pseudomembranozni kolitis, kolitis, mučnina, povraćanje Rijetko: abdominalna bol, zatvor Poremećaji jetre i žući Često: porast alanin aminotrensferaze, porast aspartat aminotransferaze, porast bilirubina u krvi Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: osip Manje često: eritem, urtikarija, pruritus Nije poznato: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom*, erythema multiforme* Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često: porast ureje u krvi, porast kreatinina u krvi Nije poznato: poremećaj funkcije bubrega, toksična nefropatija* Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Rijetko: svrbež spolnih organa Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: reakcije na mjestu iv. injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, upala na mjestu primjene injekcije Manje često: pireksija, upala na mjestu iv. injekcije Rijetko: zimica Pretrage Često: porast alkalne fosfataze * nuspojave za koje je općenito prihvaćeno da se povezuju i sa drugim lijekovima iz ove skupine ** ozbiljne reakcije preosjetljivosti koje mogu zahtijevati davanje epinefrina ili druge suportivne terapije Djeca Sigurnost primjene cefepima u dojenčadi i djece jednaka je onoj u odraslih osoba. Najčešće prijavljena nuspojava vezana uz primjenu cefepima u kliničkim ispitivanjima bio je osip. 4.9. Predoziranje U slučaju teškog predoziranja, posebice u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega hemodijaliza može pomoći kod uklanjanja cefepima iz organizma (peritonealna dijaliza nema utjecaja). Slučajno predoziranje dogodilo se kad su se bolesnicima s oštećenom funkcijom bubrega davale velike doze cefepima (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Simptomi predoziranja uključuju encefalopatiju (poremećaj svijesti koji uključuje smetenost, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (vidjeti dio 4.8).

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

9 

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, cefalosporini IV generacije, ATK oznaka: J01DE01 Mehanizam djelovanja: cefepim djeluje baktericidno inhibirajući sintezu stanične stijenke bakterije. Ima široki spektar djelovanja na gram-negativne i gram-pozitivne bakterije uključujući većinu sojeva rezistentnih na aminoglikozide ili treću generaciju cefalosporina. Cefepim djeluje na većinu sljedećih mikroorganizama: Gram pozitivni aerobi Staphylococcus aureus (uključujući sojeve koji proizvode beta-laktamazu) Staphylococcus epidermalis (uključujući sojeve koji proizvode beta-laktamazu) Ostali stafilokoki uključujući S. hominis, S. saprophyticus Streptococcus pyogenes (streptokoki skupine A) Streptococcus agalactiae (streptokoki skupine B) Streptococcus pneumoniae (uključujući sojeve s intermedijarnom rezistencijom na penicilin s MIC penicilina od 0,1 do 1,0 µg/ml) Ostali: beta-hemolitički streptokoki (skupina C, G, F), S. Bovis (skupina D), Viridans streptococci Napomena: Većina sojeva enterokoka, npr. Enterococcus faecalis te meticilin rezistentni stafilokoki rezistentni su na većinu cefalosporina, uključujući i cefepim. Gram negativni aerobi Pseudomonas sp. uključujući P. aeruginosa, P. putida, P. Stutzeri Escherichia coli Klebsiella sp. uključujući K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae Enterobacter sp. uključujući E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii Proteus sp. uključujući P. mirabilis, P. vulgaris Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi) Aeromonas hydrophila Capnocytophaga sp. Citrobacter sp. uključujući C. diversus, C. freundii Campylobacter jejuni Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi, H. influenzae (uključujući sojeve koji proizvode beta-laktamazu), H. parainfluenzae Hafnia alvei Legionella sp. Morganella morganii Moraxella catarhalis (uključujući sojeve koji proizvode beta-laktamazu) Neisseria gonorrhoeae (uključujući sojeve koji proizvode beta-laktamazu), N. meningitidis Pantoea agglomerans Providencia sp. uključujući P. rettgeri, P. stuartii Salmonella sp.

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

10 

Serattia uključujući S. marcescens, S. liquefaciens Shigella sp. Yersinia enterolitica Napomena: Cefepim ne djeluje na većinu sojeva Stenotrophomonas maltophilia (poznatih pod nazivom Xanthomonas maltophilia i Pseudomonas maltophilia). Anaerobi Bacteroides sp. (uključujući B. melaninogenicus i ostale bakteroide oralnog podrijetla) Clostridium perfrigens Fusobacterium sp. Mobiluncus sp. Peptostreptococcus sp. Prevotella melaninogenica Veillonella sp. Napomena: Cefepim ne djeluje na Bacteroides fragilis i Clostridium difficile. ISPITIVANJA OSJETLJIVOSTI Difuzijske tehnike Laboratorijski nalazi standardiziranih ispitivanja osjetljivosti disk difuzijskom metodom pomoću tridesetmikrogramskog diska cefepima tumače se u skladu sa smjernicama CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) prema sljedećim kriterijima: Promjer zone inhibicije

(mm)

Mikroorganizam

Osjetljiv (S) Umjereno osjetljiv (I) Neosjetljiv (R)

Mikroorganizmi osim Haemophilus spp.* i S. pneumoniae *

≥ 18 15-17 ≤ 14

Haemophilus spp.*

≥ 26 -* -*

* Osjetljivost izolata ovih vrsta potrebno je ispitati pomoću specijaliziranih postupaka testiranja. Osjetljivost izolata Haemophilus spp. s promjerom zone inhibicije < 26 mm smatra se dvoznačnim nalazom, te ga je potrebno dodatno ispitati. Izolati S. pneumoniae moraju se ispitati pomoću jednomikrogramskog oksacilinskog diska. Izolati sa zonama ≥ 20 mm oko oksacilinskog diska mogu se smatrati osjetljivim na cefepim. Nalaz „osjetljiv“ znači da će koncentracije, koje se općenito postižu u krvi, vjerojatno inhibirati dotični patogen. Nalaz „umjereno osjetljiv“ upućuje na osjetljivost mikroorganizma na visoke doze ili kad je injekcija ograničena na tkiva i tekućine (npr., intersticijska tekućina i mokraća) u kojima se postižu visoke koncentracije antibiotika. Nalaz „neosjetljiv“ znači da

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

11 

koncentracija antibiotika koja se može postići najvjerojatnije neće imati inhibicijski učinak te je potrebno odabrati drugu terapiju. Mikroorganizmi se testiraju cefepimskim diskom jer je dokazana djelotvornost cefepima in vitro protiv određenih sojeva koji su neosjetljivi na druge beta-laktamske diskove. Cefepimski disk se ne smije koristiti za ispitivanje osjetljivosti na druge cefalosporine. Standardizirani postupci zahtijevaju uporabu kontrolnih laboratorijskih mikroorganizama. Dilucijske tehnike Pomoću standardiziranih dilucijskih ili ekvivalentnih metoda (npr., E-testTM), dobivene vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) tumače se u skladu sa sljedećim kriterijima: MIC (µg/ml) Mikroorganizam

Osjetljiv (S) Umjereno osjetljiv (I) Neosjetljiv (R)

Mikroorganizmi osim Haemophilus spp.* i S. pneumoniae *

≤ 8 16 ≥ 32

Haemophilus spp.*

≤ 2 -* -*

Streptococcus pneumoniae *

≤ 0,5 1* ≥ 2

* Osjetljivost izolata ovih vrsta potrebno je ispitati pomoću specijaliziranih postupaka testiranja. Osjetljivost sojeva Haemophilus spp. s MIC većom od 2 µg/ml smatra se dvoznačnom i mora se dodatno ispitati. Ako se u bolesnika s meningitisom ne izolira S. pneumoniae, sojevi pneumokoka s MIC-om koja pokazuje umjerenu osjetljivost na cefepim mogu reagirati na terapiju cefepimom. Kao i difuzijske tehnike, dilucijske tehnike zahtijevaju uporabu kontrolnih laboratorijskih mikroorganizama. 5.2. Farmakokinetička svojstva Odrasli Prosječne koncentracije cefepima u plazmi izmjerene u zdravih odraslih muškaraca, zabilježene u različitim vremenima nakon jednostruke primjene 30-minutne infuzije ili im. primjene doza od 500 mg, 1 g i 2 g. Tablica 3. Prosječna koncentracija cefepima u plazmi (µg/ml) u zdravih odraslih muškaraca Doza cefepima 0,5 sati 1 sat 2 sata 4 sata 8 sati 12 sati

500 mg iv. 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2 1 g iv. 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6 2 g iv. 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

12 

500 mg im. 8,2 12,5 12,0 6,9 1,9 0,7 1 g im. 14,8 25,9 26,3 16,0 4,5 1,4 2 g im. 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3

Apsorpcija Nakon im. primjene resorpcija cefepima je potpuna. Distribucija Koncentracija cefepima u specifičnim tkivima i tjelesnim tekućinama prikazana je u Tablici 4. Tablica 4.

Prosječna koncentracija cefepima u raznim tkivima (µg/g) i tjelesnim tekućinama (µg/ml) zdravih odraslih muškaraca

Tkiva ili tjelesne tekućine

Doza (iv.)

Prosječno vrijeme

uzimanja uzorka nakon

primjene

Srednja koncentracija

cefepima

mokraća 500 mg 0 - 4* 292 µg/ml

1 g 0 - 4* 926 µg/ml

2 g 0 - 4* 3120 µg/ml

žuč 2 g 9,4 17,8 µg/ml

peritonealna tekućina

2 g 4,4 18,3 µg/ml

intersticijska tekućina

2 g 1,5 81,4 µg/ml

sluznica bronha

2 g 4,8 24,1 µg/g

sputum 2 g 4 7,4µg/ml prostata 2 g 1 31,5 µg/g apendiks 2 g 5,7 5,2µg/g

žučni mjehur 2 g 8,9 11,9 µg/g

* mokraća uzeta 0 – 4 sata nakon primjene. Metabolizam Cefepim se metabolizira, pretvara se u N-metilpirolidin (NMP) koji brzo prelazi u N-oksid (NMP-oksid), 85% primjenjene doze otkriva se u mokraći u nepromjenjenom obliku, stoga se visoke koncentracije cefepima nalaze u mokraći. Manje od 1% primjenjene doze otkriva se u mokraći u obliku N-metilpirolidona, 6,8% kao N-oksid i 2,5% kao epimer cefepima. Izlučivanje Prosječno poluvrijeme eliminacije cefepima je 2 sata i ne mijenja se ovisno o primjenjenoj dozi od 250 mg do 2 g.

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

13 

Nema dokaza da u zdravih osoba koje primaju dozu od 2 g iv. svakih 8 sati tijekom 9 dana dolazi do nakupljanja. Prosječni ukupni klirens je 120 ml/min (2 ml/sekundi). Prosječni bubrežni klirens cefepima je 110 ml/min (1,83 ml/sekundi) te sugerira da se cefepim uklanja gotovo isključivo putem bubrega, prvenstveno glomerularnom filtracijom. Posebne skupine bolesnika Primjenom cefepima je dokazano kliničko poboljšanje u liječenju akutne plućne egzacerbacije u bolesnika s cističnom fibrozom (n=24, srednja starosna dob 15 godina, raspon dobi od 5 do 47 godina). Antibiotska terapija ne mora nužno postići bakteriološku eradikciju u ovoj skupini bolesnika. Farmakokinetika cefepima nije se značajno promijenila u bolesnika s cističnom fibrozom. Oštećenje funkcije bubrega Ispitivanja u bolesnika s različitim stupnjem oštećenja bubrega pokazala su da je značajno produljenjo poluvrijeme eliminacije. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega odnos između pojedinačnih klirensa i klirensa kreatinina je linearan (vidjeti dio 4.2). Prosječno poluvrijeme eliminacije u bolesnika na dijalizi iznosi 13 sati na hemodijalizi i 19 sati na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi. Oštećenje funkcije jetre U bolesnika s oštečenjem funkcije jetre koji primaju jednu dozu od 1 g, kinetika cefepima nije promijenjena te stoga nije potrebno prilagođavati dozu. Bolesnici starije životne dobi Zdravi, stariji dobrovoljci (˃65 godina) koji su primali 1 g iv. cefepima, imali su viši AUC i niži bubrežni klirens u usporedbi s mlađim osobama. U starijih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, potrebno je prilagođavati dozu. Djeca i adolescenti Farmakokinetika jednokratne i višekratne doze cefepima praćena je u bolesnika dobne skupine od 2,1 mjeseca do 11,2 godine, primjenom iv. ili im. 50 mg/kg cefepima. Višekratne doze davane su svakih 8 ili 12 sati tijekom najmanje 48 sati. Nakon jednokratne iv. primjene, pri uravnoteženom stanju, prosječni ukupni klirens je 3,3 ml/min/kg, a prosječni volumen distribucije 0,31 l/kg. Ukupno poluvrijeme eliminacije lijeka je 1,7 sati. Prosječna koncentracija nepromjenjenog cefepima u mokraći iznosi 60,4% primjenjene doze. Primarni put eliminacije lijeka iz organizma je mokraćom, uz prosječni bubrežni klirens od 2,0 ml/min/kg. Nakon višekratne iv. primjene prosječna koncentracija cefepima u plazmi, pri uravnoteženom stanju, jednaka je onoj pri primjeni prve doze, uz pojavu laganog nakupljanja nakon ponovljenog doziranja. Ostali farmakokinetički parametri, određivani između prve doze i uravnoteženog stanja, nisu se razlikovali neovisno o rasporedu primjene lijeka (svakih 12 odnosno 8 sati). Isto tako, nema razlike u farmakokinetici lijeka ovisno o starosti ili spolu bolesnika. Nakon im. primjene, pri uravnoteženom stanju, najviša prosječna koncntracija cefepima u plazmi (68 µg/ml) postignuta je za prosječno vrijeme od 0,75 sata dok je najniža prosječna

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

14 

koncentracija nakon 8 sati iznosila 6,0 µg/ml. Prosječna bioraspoloživost iznosila je 82% nakon im. injekcije. Koncentracije cefepima u cerebrospinalnoj tekućini (CST) u odnosu na koncentraciju u plazmi (PL) navedene su u Tablici 5. Tablica 5. Srednje (SD) plazma (PL) i CST koncentracije, i odnos CST/PL cefepima u dojenčadi i djece*

Vrijeme uzorkovanja

(sati) N

Koncentracija u PL (mcg/ml)

Koncentracija u CST (mcg/ml)

Odnos CST/PL

0,5 7 67,1 (51,2) 5,7 (7,3) 0,12 (0,14)

1 4 44,1 (7,8) 4,3 (1,5) 0,10 (0,04)

2 5 23,9 (12,9) 3,6 (2,0) 0,17 (0,09)

4 5 11,7 (15,7) 4,2 (1,1) 0,87 (0,56)

8 5 4,9 (5,9) 3,3 (2,8) 1,02 (0,64) * Bolesnici starosti od 3,1 mjeseca do 12,0 godina, srednje starosne dobi od 2,6 (3,9) godina. Bolesnici u kojih je postojala sumnja na infekciju centralnog živčanog sustava primali su cefepim u obliku iv. infuzije tijekom više od 5 do 20 minuta, u dozi od 50 mg/kg svakih 8 sati. Pri kraju infuzije prikupljeni su uzorci plazme i cerebrospinalne tekućine u odabranih pacijenata, i to na 2 ili 3 dan liječenja. Drugo Farmakokinetika cefepima se nije klinički značajno promijenila u bolesnika s cističnom fibrozom. U ove populacije nije potrebno mijenjati doziranje cefepima. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Karcinogeneza, mutageneza, utjecaj na fertilitet Iako nisu provedena dugotrajna ispitivanja na životinjama kako bi se evaluirao karcinogeni potencijal, in vitro i in vivo testovi na genotoksičnost su pokazali da cefepim nije genotoksičan. Standardni testovi procjene fertiliteta u štakora pokazuju da nema utjecaja. Ispitivanja reprodukcije u miševa, štakora i zečeva nisu pokazala utjecaj na fertilitet ili oštečenje fetusa, međutim dobro kontrolirana ispitivanja u skotnih životinja nisu provedena. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari L-arginin

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

15 

6.2. Inkompatibilnosti Otopine cefepima, kao i otopine većine beta-laktamskih antibiotika, ne smiju se miješati s otopinama metronidazola, vankomicina, gentamicina, tobramicin sulfata ili netilmicin sulfata zbog fizikalne i kemijske inkompatibilnosti. Ipak, ako je indicirano istodobno liječenje s cefepimom, svaki od tih antibiotika mora se primjeniti zasebno. 6.3. Rok valjanosti Rok valjanosti u originalnom pakovanju: 2 godine. Rok valjanosti nakon rekonstitucije: lijek se mora odmah primijeniti. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme do primjene i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su zdravstvenog djelatnika koji primjenjuje lijek. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Cefepime Aurobindo 1 g prašak za otopinu za injekciju ili infuziju 1 staklena bočica (tip I) od 20 ml s čepom od sive brombutil gume i aluminijskom kapicom s plastičnim poklopcem svijetlo narančaste boje, u kutiji. Cefepime Aurobindo 2 g prašak za otopinu za injekciju ili infuziju 1 staklena bočica (tip I) od 50 ml s čepom od sive brombutil gume i aluminijskom kapicom s plastičnim poklopcem svijetlo narančaste boje, u kutiji. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka i otpadnih materijala koji potječu od lijeka Primjena u venu (iv.) Primjena u venu ima prednost u bolesnika s teškim ili životno ugrožavajućim infekcijama, osobito ako postoji mogućnost razvoja šoka. Za izravnu primjenu u venu, Cefepime Aurobindo pripremite sa sterilnom vodom za injekciju, 5%-tnom otopinom glukoze za injekciju ili 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida za injekciju, dodavanjem volumena za razrjeđivanje, kako je prikazano u Tablici 6. Otopina se daje polagano, izravno u venu tijekom razdoblja od 3 do 5 minuta ili u infuzijsku liniju dok bolesnik prima kompatibilnu intravensku otopinu (vidjeti dio Kompatibilnost, dolje). Za primjenu putem infuzijske linije, bočica od 1g ili 2 g Cefepime-a se priprema kao za primjenu u venu kako je opisano gore, a zatim se odgovarajuća količina pripremljene otopine dodaje u infuzijski spremnik s jednom od kompatibilnih intravenskih otopina. Dobivenu otopinu mora se primijeniti odmah nakon pripreme, tijekom razdoblja od otprilike 30 minuta. Primjena u mišić (im.) Cefepime Aurobindo se priprema razrijeđivanjem s jednom od sljedećih otopina koje se dodaju u volumenima prikazanima u Tablici 6.: sterilna voda za injekciju, 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekciju, 5%-tna otopina glukoze za injekciju ili sterilna voda za

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

16 

injekciju s parabenima ili benzilnim alkoholom, a zatim se primjenjuje dubokom injekcijom u veliku mišićnu masu (kao što je gornji vanjski kvadrant m. gluteus maximus). U farmakokinetičkom ispitivanju primjenjivale su se doze do 1 g (volumeni <3,1 ml) injekcijom na jedno mjesto; maksimalna doza u mišić (2g/6,2ml) primjenjivala se injekcijom na 2 različita mjesta. Premda se Cefepime može prirediti s 0,5%-tnim ili 1,0%-tnim lidokainom, to obično nije potrebno jer Cefepime ne uzrokuje bol pri primjeni u mišić ili je ta bol minimalna. Tablica 6. Priprema otopine Cefepimea

Volumen otopine za razrjeđivanje

(ml)

Približni volumen u bočici (ml)

Približna koncentracija

cefepima (mg/ml) Primjena u mišić (im.)

1 g 3,0 4,4 230

Primjena u venu (iv.) 1 g

10,0 11,4 90

Primjena u venu (iv.) 2 g

10,0 12,8 160

Kompatibilnost Otopina za primjenu u venu: Cefepime Aurobindo je kompatibilan sa slijedećim otopinama: 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za infuziju (sa ili bez 5%-tne otopine glukoze), 5%-tna i 10%-tna otopina glukoze za infuziju, 1/6 M natrijev laktat za infuziju, Ringerova otopina s laktatom (sa ili bez 5%-tne otopine glukoze). Zbog mogućih interakcija otopina, cefepim se (kao i većina beta-laktamskih antibiotika) ne smije miješati s otopinama metronidazola, vankomicina, gentamicina, tobramicin-sulfata ili netilmicin-sulfata. Ako je istodobna terapija indicirana, svaki od navedenih antibiotika treba primijeniti odvojeno. Otopina za primjenu u mišić: Cefepime Aurobindo je kompatibilan sa slijedećim otopinama: sterilna voda za injekciju, 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekciju, 5%-tna otopina glukoze za injekciju, sterilna voda za injekciju s parabenima ili benzilnim alkoholom ili 0,5%-tni ili 1%-tni lidokain. Napomena: svi lijekovi za parenteralnu primjenu, moraju se prije primjene vizualno pregledati na prisutnost čestica, a u slučaju da sadrže čestice, ne smiju se koristiti. Kao i otopine drugih cefalosporina, pripremljena otopina Cefepimea može potamnjeti do žuto-jantarne boje, što ne znači da je izgubila na djelotvornosti. Posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal koji nastane u vezi s uporabom lijeka potrebno je odložiti u otpad u skladu s važećim propisima.

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O

17 

7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Providens d.o.o. Kaptol 24 10 000 Zagreb Republika Hrvatska

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA

U PROMET Cefepime Aurobindo1 g prašak za otopinu za injekciju ili infuziju: UP/I-530-09/10-01/558 Cefepime Aurobindo 2 g prašak za otopinu za injekciju ili infuziju: UP/I-530-09/10-01/559 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

28. veljače 2013./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

/

H A L M E D

28 - 02 - 2013

O D O B R E N O