Non Mendelian inheritance

Eva Diah SetijowatiEva Diah Setijowati

Kelainan genetikg

Kelainan materi genetik

Mendelian inheritance Non-Mendelian inheritance

Autosomal dominanA l  if

PenetranceAutosomal resesifX‐linked dominanX‐linked resesif

AnticipationGenomic imprintingMitochondrial inheritanceM ltifactorial and pol genic inheritance

http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/medicine/assist.shtml

Multifactorial and polygenic inheritance

• Penetrance adalah kemungkinan seseorang dengan gene variant akan menunjukkan gejala/simptom yang disebabkan oleh gene variant tersebut  oleh gene variant tersebut. 

• P.u penetrance ditulis dalam bentuk persen (%), berdasarkan P.u penetrance ditulis dalam bentuk persen (%), berdasarkan data/observasi  empiris dari banyaknya orang2 dengan gene variant yang menunjukkan simptom kelainan. 

Penetrance

Full/complete penetrance

Individu dg gen varian selalu (100%)  menunjukkan kelainan 

Reduced/incomplete  Tidak semua individu ( %) d     i  penetrance (<100%) dg gen varian menunjukkan kelainan

http://cpmc.coriell.org/Sections/Medical/Risk_mp.aspx7

Autosomal Dominant Pedigree yang menunjukkan incomplete‐penetrancee u ju a co p e e pe e a ce

III.1 dan III.3 menderita sakit. Gen mutan didapat dari II.1, sedangkan II.1 mewarisi gen mutan dari I.2Ini merupakan contoh incomplete penetrance : II 1 memiliki gen Ini merupakan contoh incomplete penetrance : II.1 memiliki gen mutan, tetapi terlihat normal/sehat. 

Contoh kasus 1 : Incomplete PenetranceContoh kasus 1 : Incomplete Penetrance

Polydactyly pada manusia disebabkan gen dominan P

Orang normal dengan 5 jari memiliki genotip resesif 

P.

(pp). Beberapa individu heterosigot (Pp) tidak menderita 

polidactyly.Polydactyly memiliki penetrance < 70%. 

• Anticipation biasanya menyertai kelainan yang disebabkan mutasi yang disebut “trinucleotide repeat expansion”. E  H i  di   i  d h  d  • Exp. Huntington disease, myotonic dystrophy dan fragile X syndrome.T d t d  d  g j l   t  k l i   j di l bih • Tanda‐tanda dan gejala suatu kelainan menjadi lebih parah dan muncul pada usia yang lebih muda pada generasi selanjutnyagenerasi selanjutnya.

Tidak stabil

T i l tid   Expansi pada generasi Trinucleotide repeat expansion

Expansi pada generasi selanjutnya

Gen tidak berfungsi normal

anticipation

Kelainan semakin parah

Muncul pada usia lebih muda peb uda

Contoh pedigree dengan trinucleotide repeat i  d   ti i tiexpansion dengan anticipation

M i  d h   di   i h i i   i  Myotonic dystrophy pedigree with increasing severity and decreasing age of onset.

• Kecuali gen2 pada kromosom seks, terdapat 2 copy untuk tiap2 gen, satu dari ayah (paternal) dan dari ibu (maternal)

• Pada beberapa gen, hanya 1 dari sepasang gen yang aktif (berekspresi) 

( )• Gen yang berekspresi (dari sepasang gen tsb) ditentukan dari mana gen tsb diwarisi, paternal atau maternalmaternal

• Proses ini disebut imprinting.p g

Contoh...Contoh...

• Jane mewarisi 2 copy gen. Apabila gen yang Jane mewarisi 2 copy gen. Apabila gen yang berasal dari paternal di‐imprint (inaktif), maka yang berasal dari maternal akan aktif (tidak di‐imprint)

• Tetapi bila Jane akan mewariskan gen paternal ke anaknya, maka harus di maternally imprinted. 

• Konversi imprint terjadi pada sel telur (atau sel sperma pada pria)

• Jadi, gen yang diwariskan merefleksikan gender individu tsb, bukan gender orang tuanya.

Imprinted DisordersImprinted Disorders

• Pada beberapa kelainan genetik, ekspresi fenotip p g , p ptergantung apakah mutasi terdapat pada gen yang berasal dari paternal atau maternal.C t h kl ik k l i     lib tk   i  i i ti  • Contoh klasik kelainan yang melibatkan genomic imprinting adalah Prader‐Willi syndrome (PWS) dan Angelman syndrome (AS).syndrome (AS).

• Baik AS atau PWS p.u disebabkan delesi atau mutasi lain pada regio yang sama pada kromosom 15lain pada regio yang sama pada kromosom 15.

• Regio ini di‐imprint (di‐inaktif‐kan) pada kromosom maternal (PWS) dan pada kromosom paternal (AS) maternal (PWS) dan pada kromosom paternal (AS) 

• Mekanisme Imprinting tidak terdapat pada semua Mekanisme Imprinting tidak terdapat pada semua kromosom ; hanya 9 kromosom yang memiliki regio dengan gen2 yang di‐imprint g g g y g p

• Imprinting terjadi melalui proses metilasi, artinya gen yang di‐inaktif‐kan diberi gugus metil (CH3). g g g g

• Metilasi akan menyebabkan gen tsb tidak berekspresi. 

• Genomic imprinting merupakan inaktivasi gen yang reversibel dan bukan suatu mutasi . 

Mekanisme PWSMekanisme PWS

DELESIkromosom 15q11‐13 

PATERNAL

Kromosom MATERNAL INAKTIF

PATERNAL

PRADER WILLI SYNDROME

Mekanisme PWSPWS i i lcritical 

region

70% 25% 5%

Prader Willi s ndrome Prader Willi syndrome (PWS)( )

• Prader–Willi syndrome adalah kelainan genetik yang jarang dimana terdapat delesi pada kromosom 15q11‐13  PATERNAL

• Ditemukan pada tahun 1956 oleh Andrea Prader, Heinrich Willi, et al

• Insidensi PWS adalah 1 : 25 000 dan 1 : 10 000 kelahiran hidup  • Insidensi PWS adalah 1 : 25.000 dan 1 : 10.000 kelahiran hidup. 

Karakteristik PWSKarakteristik PWS• hypotonia, 

d k• pendek, • Hyperphagia (Makan 

)   b it  >>), obesitas, • Gangguan tingkah laku

d k ki k il• Tangan dan kaki kecil,• Hypogonadism• retardasi mental ringan 

Mekanisme ASMekanisme AS

DELESIDELESIkromosom 15q11‐13 

MATERNAL 

Kromosom PATERNAL INAKTIFMATERNAL 

(UBE3A)

ANGELMANSYNDROME

Lanjutan.........Lanjutan.........

• 70% AS disebabkan delesi 15q11‐13 kromosom 70% AS disebabkan delesi 15q11 13 kromosom maternal pada regio AS atau pada gen yang menyebabkan timbulnya ASmenyebabkan timbulnya AS.

• 11 % disebabkan mutasi pada gen UBE3A pada kromosom 15 maternalpada kromosom 15 maternal.

Angelman syndromeg ycharacterized by :• retardasi mental ( intellectual disability) parah( y) p• Kesulitan berbicara parah,• kesulitan menjaga keseimbangan, • perilaku unik seperti sering tertawa, tersenyum dan 

hiperaktif• microcephaly dan kejang • microcephaly dan kejang • Developmental delay (keterbelakangan dalam tumbuh 

kembang),  diketahui sekitar usia 6 bulan, tetapi ciri2 klinis g) ptidak jelas sampai usia 1 tahun. 

Angelman syndrome affects an estimated 1 : 12 000  20 000 Angelman syndrome affects an estimated 1 : 12.000 – 20.000 people.

ANGELMAN SYNDROME

Happy expression and an unstable gait, accompanied by uplifted arms, are commonly observed. At times, the facial appearance can suggest the syndromic diagnosis, but usually there is no significant facial dysmorphism.

Mitochondrial inheritance

• Mitochondria manusia merupakan double stranded 

Mitochondrial inheritance

Mitochondria manusia merupakan double stranded DNA (circular).........DNA inti  ?

• genommitochondria terdiri dari 16,569 bpg ,5 9 p• Pewarisan hanya melalui sel telur, tidak pernah 

melalui sel sperma. MENGAPA?p• Hanya ada sedikit kelainan genetik yang 

disebabkan mutasi pada mitochondria, tetapi ok transmisi melalui maternal, kelainan ini memiliki pola pewarisan yang jelas.

Mitochondrial inheritance pedigreeMitochondrial inheritance pedigree

Disebabkan  oleh banyak gen dengan kombinasi faktor lingkungan dan gaya hidup 

(life style)

Tidak memiliki pola pewarisan yg jelas sulit menentukan resiko  seseorang 

mewarisi suatu kelainan

http://www.news‐medical.net/health/Multifactorial‐And‐Polygenic‐

Termasuk di dalamnya:Termasuk di dalamnya:

Di b lli• Diabetes mellitus• Cleft lip and palate• Autisme• AlzheimerAlzheimer• Demensia

K k• Kanker• Obesitas

Faktor‐2 resiko timbulnya kanker

1. karsinogen rokok (tobacco smoke)  Ca paru

2. UsiaMakin tua usia seseorang, makin banyak kemungkinan sel‐sel y gmengalami perubahan (mutasi)

3. Kondisi genetis (genetic predisposition)

Seseorang yg mewarisi gen mutan Seseorang yg mewarisi gen mutan makin besar resiko utk menderita kanker dibanding orang lain. 

BRCA1 and BRCA2  <5% breast Ca 

Mewarisi  cancer susceptibility gene berarti  seseorang Mewarisi  cancer susceptibility gene berarti  seseorang memiliki resiko lebih tinggi d/p orang lain untuk menderita kanker tertentu .

Tet i d l  b k k   e i i ge   e  it  Tetapi dalam banyak kasus, mewarisi gen semacam itu tidak berarti orang tsb akan menderita  kanker.

Jadi, seseorang tidak merwarisi kanker dari keluarga, tetapi yang diwarisi adalah resiko untuk menderita suatu kanker. 

Peningkatan resiko ini disebut predisposisi atau g p psusceptibility.

Faktor resiko akan meningkatkan kemungkinan untuk munculnya penyakit. Faktor resiko terkena kanker artinya kem ngkinan  nt k terkena kanker lebih besar  tetapi kemungkinan untuk terkena kanker lebih besar, tetapi tidak berarti pasti terkena kanker. 

Lanjutan..............j

4. Sistem imun 

HIV/AIDS; obat2an yang menekan sistem imun setelah transplantasi organ; lahir dg transplantasi organ; lahir dg penyakit yg mempengaruhi sistem imun.

5. Bodyweight, diet and physical activity

Banyak makan daging merah dan kurang buah/sayur ↑ resiko k k k i lk h l ↑p y ykanker; konsumsi alkohol ↑resiko beberapa tipe kanker.

6. Day to day environment

Asap rokok, sinar matahari, radiasi alami/buatan, asbes, dll.

Lanjutan.......

7. Virus

Virus dapat menyebabkan perubahan genetik pada sel-sel sehingga memebuat

l2 b b if 7

sel2 tsb bersifat cancerous.

banyak orang yang terinfeksi virus penyebab k k id k d i k k Vi kanker ttp tidak menderita kanker. Virus hanya menyebabkan kanker pada situasi tertentu. Di Sub-Saharan Africa, infeksi EBV dan serangan malaria berulang EBV dan serangan malaria berulang bersama2 dapat menyebabkan kanker (Burkitt's lymphoma) pada anak2

8. BakteriIndividu2 yang terinfeksi helicobacter pylori pada lambung menyebabkan pylori pada lambung menyebabkan inflamasi pada dinding lambung meningkatkan resiko ca lambung.

A typical pedigree from a family with a mutation in the BRCA1 gene. Fathers can be carriers and pass the mutation onto offspring. Not all people who inherit the mutation develop the p g p p pdisease, thus patterns of transmission are not always obvious.