Niemann-Pick hastal±± - .Niemann-Pick Hastal±±(NPD) Niemann-Pick hastal±± lizozomlarda

  • View
    217

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Niemann-Pick hastal±± - .Niemann-Pick Hastal±±(NPD) Niemann-Pick...

Niemann-Pick hastal

Ahmet GEN

Niemann-Pick Hastal(NPD)

Niemann-Pick hastal lizozomlarda sfingomiyelin (SM) ve sekonder olarak kolesteroln biriktii bir lipid metabolizma bozukluudur.

Klinik, biyokimyasal ve genetiksel heterojenite

gsteren otozomal ressesif geili bir grup hastaldr.

Sfingomiyelin kimyas ve metabolizmas

SM subselller organellerin, ER, mitokondri ve plazma membranlarnn ortak komponentidir.

Eritrosit stromas ve miyelin klfn major fosfolipitidir. Bir ok hcre tipinde total fosfolipidlerin % 5-20sini SM

oluturmaktadr.

SM yapsndaki ya asidi deiken olabilir ama en ok lignoserik, palmitik ve stearik asit bulunmutur.

Stearik, lignoserik ve nervonik asitler beyin SM

de en ok bulunan ya asitleri iken, lignoserik ve palmitik ya asitleri akcier ve dalak bulunmaktadr.

NPD Tip A ve B

NPD Tip A ve B ASM enzim aktivite eksilii sonucunda oluan lizozomal depo hastaldr.

NPD Tip A hepatosplenomegali, hzl gelien nrodejeneratif

geliim ile karakterize edilir ve bebeklerde 2-3 ya arasnda lmle sonulanmaktadr.

NPD Tip B fenotip olarak ok deikendir ve genellikle

ocukluk evresinde hepatosplenomegali ile tehis edilir. Tip B hastalarn ounda nrolojik geliim yok ya da ok azdr. lm ergenlik yanda olmaktadr.

NPD Tip A ve Bnin histokimyasal zellii kpk (foam) hcrelerini iermesidir. Bu histiyositik hcreler patolojinin primer alan olan monosit-makrofaj sistemde SM ve dier lipidlerin birikimi sonucunda olumaktadr.

Fizyopatolojisi

ASM eksiklii sonucunda SM tm fagositik hcrelerde ve nronlarda ar bir ekilde birikir. Fagositik hcreler, sitoplazmaya ince bir vakulasyon veya kpklenme vererek kompleks lipid partiklleri veya damlacklar ile dolarlar.

Lipidlerin oluumu ile oluan sekonder lizozomlar hcreleri doldurduunda, organlar hem bu birikim nedeniyle, hem de yerine getirilemeyen ilevleri kompanse etmek iin byrler.

Yksek fagositik hcre iermelerinden dolay en ok etkilenen organlar dalak, KC, kemik ilii, lenf nodlar ve akcierdir.

NPD Tip A ve B

NPD Tip A hastalarn doku veya hcrelerindeki ASM

aktivitesi kontrole gre % 5ten daha azken, Tip B

hastalarnda ASM aktivitesi normalin % 5-10

arasndadr.

NPD Tip A ve B Biyokimyas-1 SM NPD Tip A ve B hastalarn hcre ve dokularnda biriken

major lipid SMdir. Normal dokularda toplam selller fosfolipid ieriinin % 5-20sini SM olutururken NPD Tip A ve Blerde SM dzeyi % 70 kadardr.

Kolesterol NPD Tip A ve B hastalarn doku kolesterol dzeyleri 3-10

kat kadar artmtr. Depo kolesteroln dalm SMde olduu gibi monosit-makrofaj sistemlerde daha ok bulunmaktadr.

NPD Tip A grubunda, kolesterol konsantrasyonu tip B grubundan daha yksektir.

NPD Tip A ve B Biyokimyas-2

Bis(monoasilgliserol)fosfat

NPD Tip A ve B hastalarnn visseral dokularnda SM ve kolesterol dnda biriken majr lipid monoasilglisero fosfattr.

Normal dokularda bu lipid lizozomlarda eser miktarda bulunurken NPD Tip A hastalarnda normalin 85 kat kadar bulunur. Bu durum lizozomlarn artna balanmaktadr.

zellikle lenf nodlar ve dalakta manosit-makrofaj sistem hcrelerinin daha ok bulunmas nedeniyle SM en ok bu organlarda lokalizedir. Bunlar sfingomyelince zengin membran materyallerini fagosite etmektedirler.

NPD Tip A ve B hastalarnn organlar takriben ayn oranda SM ierirken NPD Tip B hastalarnn MSSde lipid depolanmas ok azdr veya hi yoktur.

NPDnin Genetii

nsan ASM geni 11p15.1-15.4 de kodland ve bu genin 629 a.asit kodlad tespit edilmitir.

NPD zellikle Ashkenazic Yahudilerinde grlmekte

olup insidans q = ~ 1:120 ve pq = ~ 1:60 kadardr.

nsan ASM genin yaps nsann tm ASM genomik blgesi 5 kb

uzunluunda, olup 77-773 bp byklnde 6 ekson dizisi ve 153-1059 bp byklnde 5 intron iermektedir.

Ekson-2 ok byktr ve 258 a.a. ifresi

tamaktadr. ASM polipeptidin % 44n oluturmaktadr.

NPD Tip A ve Tib Bye neden olan mutasyonlar

NPD Tip A ve Bnin Tans

Klinik tan: NPD Tip A hastalar bebeklik dneminde gelime

bozukluu, beslenme problemleri ve hepatosplenemegali ile tehis edilir. Organomegali yaamn ilk aylarnda tespit edilir.

Gelime gerilii NPDnin fiziksel tansna yardmc olur.

Tip A hastalarn yaklak % 50sinde kiraz krmzs makler spot olumutur.

NPD Tip B

NPD Tip B hastalar splenomegali ile tespit edilir. Bir ok Tip B hastalarn splenik bymesi erken

ocuklukta zor tespit edilir ve saptanmas ocuklukta veya erginlikte olmaktadr.

Enzimatik Tan:

Lenfoblastlar da, kltr yaplm fibroblastlar da veya periferal lkositlerde ASMnin aktivitesi llerek NPD Tip A ve B hastalarn tans konulabilir.

Numeraus radyoaktivite, fluorescent ve kolorimetrik substrat kullanlarak ASMnin aktivitesi llebilir.

Molekler Tan

Ashkenazic Yahudilerinde % 92 orannda NPD Tip Aya neden olan R496L, L302P ve fsP330 mutasyonlar grlmektedir.

PCR kullanlarak ASM geni amplifiye edilebilmi ve allele zg primerler kullanlarak veya uygun restriksiyon enzimleri ile mutasyonlar tanmlanabilmektedir.

Prenatal Tan:

ASM aktivitesi;

CVS

Amniyosentez

Niemann-Pick Tip C (NPC)

NPC hcreleri, endozomal/lizozomal (E/L) sistemden plazma membranna kolesteroln hareket bozukluu sonucunda E/L kompartmannda unesterifiye kolesteroln byk lde birikimi ile oluur.

Otozomal resesif geili nrometabolik bir

hastalktr.

Klinik olarak heterojenite gstermektedir; 1. Ge ocukluk dneminde ortaya kan HSM,

oftalmopleji, ataksi ve demansla karakterize olan ve genellikle 2. dekatta lmle sonulanan klasik tip,

2. Hipotoni ve motor retardasyonla karakterize

olup sarlk, kolestaz, dev hcreli hepatit ve HSM bulgular olan infantil tip,

3. Hzl ilerleyen fatal neonatal karacier hastal 4. Psikoz ve demansn belirgin olduu erikin

varyant

Ge infantil form en sk grlenidir ve 2-4 yalarnda balar.

Nrolojik bulgular belirgindir ve hastaln

grlme yana bal olarak deikenlik gsterir. St ocuklarnda hipotoni ve gelimede

duraklama bulgular grlrken, daha byk ocuklarda serebellar ataksi olarak gelimeye balar.

NPCnin Genetii:

NPC hastalarn deri fibroblastlarndan somatik hcre hibridizasyon deneyleri ile elde edilen veriler nda komplementasyonun % 95ine NPC1 genin neden olduu kantlanmtr.

Minr komplementasyona da NPC2 geni neden

olmaktadr. NPC1 ve NPC2 hastalarda depo profilleri ayndr.

NPC1 NPC2

18q11 14q24.3 56 kb ve 1278 a.a. 13.5 kb 132 a.a. 25 ekson 5 ekson

NPC1 geni lizozomlarda yer alan membran proteinlerini NPC2 geni ise kolesterol-balayc olan kk znr

olan membran proteinlerini kodlamaktadr.

NPC1 ve NPC2 proteinleri kolesterol, glikolipidler ve dier kargolarn selller E/L transportunu kapsamaktadr. levleri tam olarak bilinmemektedir.

NPC geninde grlen mutasyonlarn bazlar ve yerleri

Prenatal tan

Koryonik vills hcrelerden veya amniyositlerden RT-PCR ve SSCP ile mutasyon taramas yaplabilmektedir.

Sfingomiyelin Sentezi SM sentezinin major biyokimyasal yolu, seramid ve fosfokolinin

enzimatik reaksiyonudur. KC, bbrek, dalak ve beyin gibi deiik organlarda bulunan

fosfokolin seramide transferaz (r, sfingomiyelin sentataz) enzimi katalizlemektedir.

Bu enzim Sitidin-5-difosfokolin (CDP-Kolin) den seramide fosfokolin transfer etmektedir.

Sfingomiyelinin sentezlendii dier biyokimyasal yollar tam olarak kantlanmamtr.

Sfingofosfokolin, ya asil CoA iin bir akseptr olarak davrand ve sfingomiyelinin olutuu beyin mitokondrilerinde gsterilmitir.

Deiik hcre tiplerinde fosfotidilkolinden seramide fosfokolinin direk transfer edildii de bulunmutur.

Subselller alanda SM sentezi ok iyi bilinmemekle birlikte intraselller sentezi ve GAnn sisternasndan geerek plazma membranlarna SM translokasyonu olduu bilinmektedir

Gen Organizasyonu

NPC1, E/L sistemde lokalize olmu bir integral

membran proteinidir. 13 transmembran domaini iermektedir; 3 geni lminal lop 4 kk lminal loop 6 kk sitoplazmik loop kk bir kuyruk

Niemann-Pick hastalNiemann-Pick Hastal(NPD)Sfingomiyelin kimyas ve metabolizmasSlayt Numaras 4Slayt Numaras 5Slayt Numaras 6Slayt Numaras 7Slayt Numaras 8NPD Tip A ve BSlayt Numaras 10Slayt Numaras 11NPD Tip A ve Bnin histokimyasal zellii kpk (foam) hcrelerini iermesidir. Bu histiyositik hcreler patolojinin primer alan olan monosit-makrofaj sistemde SM ve dier lipidlerin birikimi sonucunda olumaktadr.Slayt Numaras 13FizyopatolojisiSlayt Numaras 15Slayt Numaras 16NPD Tip A ve BNPD Tip A ve B Biyokimyas-1NPD Tip A ve B Biyokimyas-2Slayt Numaras 20NPDnin GenetiiSlayt Numaras 22NPD Tip A ve Tib Bye neden olan mutasyonlarSlayt Numaras 24NPD Tip A ve Bnin TansSlayt Numaras 26NPD Tip BEnzimatik Tan:Molekler TanPrenatal Tan: Niemann-Pick Tip C (NPC)Slayt Numaras 32Slayt Numaras 33Slayt Numaras 34NPCnin Genetii:NPC1 NPC2Slayt Numaras 37Slayt Numaras 38Slayt Numaras 39Prenatal tanSlayt Numaras 41Slayt Numaras 42Sfingomiyelin SenteziSlayt Numaras 44Gen Organizasyonu