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Ana Mª Valle Díaz de la Guardia F.I.R 4º año

Hospital Universitario San Cecilio Granada

GENERALIDADES •  Enfermedad hereditaria, autosómica recesiva. •  Se incluye dentro del grupo de las lipidosis,

enfermedades por almacenamiento de lípidos. •  Prevalencia 1:150.000 (enfermedad rara)

•  Tipo A: muy severa y casi incompatible con la vida. Los enfermos raramente sobreviven a los 2 a 3 años de edad.

•  Tipo B: la manifestación principal es pulmonar, son personas neurológicamente normales y suelen tener una longevidad aceptable.

•  Tipo C: afectación principalmente neurológica, con supervivencia variable, de 10 – 20 años de vida.

TIPOS A, B y C

Fisiopatología Defecto del transporte intracelular de los lípidos que lleva a una acumulación de éstos en los lisosomas.

Piel

Hígado y bazo

SNC

Colesterol libre

Colesterol libre, esfingolípidos,

fosfolípidos

Glucoesfingolípidos

PERSONA SANA

LDL (ricas en colesterol

esterificado)

Lisosomas Degradación e

hidrólisis

Colesterol libre

Reutilización intracelular

El colesterol se acumula en los

lisosomas

Acúmulo de lípidos hasta

límites tóxicos

NIEMANN-PICK tipo C

No hay degradación en

los lisosomas de las LDL

Daños en células y tejidos

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. Está asociada a dos genes: el NPC1, situado en el cromosoma 18 y el NPC2, situado en el cromosoma 14.

En esta enfermedad, el 90 % de los pacientes presenta una mutación en el gen NPC1.

Etiología

Los productos de la expresión génica de NPC1 y NPC2 (las proteínas NPC1 y NPC2) son esenciales para el transporte intracelular normal del colesterol.

Desempeñan un papel principal en el transporte lipídico entre los endosomas, el retículo endoplasmático y la membrana plasmática.

Mutación Proteínas erróneas

NPC1 y NPC2

Alteración del transporte del colesterol y

acumulación de lípidos en los

lisosomas

Cuando los dos padres son portadores, existe una posibilidad del 25% de que su hijo tenga la

enfermedad y del 50% de que sea portador.

•  Síntomas compatibles: hepatoesplenomegalia y alteración SNC.

•  Biopsia cutánea, para observar cómo proliferan las células y cómo movilizan y almacenan el colesterol.

•  Estudio genético de mutaciones en los genes NPC1 y NPC2.

Diagnóstico

El acúmulo de lípidos en las neuronas y en las células neurogliales altera la

neurotransmisión

Distonías Ataxia

Retraso mental Convulsiones

Dificultad en el habla

Síntomas y evolución

síntomas neurológicos

Garver WS et al. Am J Med Genet 2007;143:1204–1211

•  Tratamiento de los síntomas

Tratamiento

•  Miglustat

Miglustat (Zavesca®) •  Indicado para el tratamiento de las manifestaciones

neurológicas progresivas en pacientes con enfermedad de NP-C.

•  Es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa (glucosiltransferasa).

•  Actúa impidiendo la síntesis de glucoesfingolípidos, y por tanto su acumulación lisosomal.

•  Dosis: 200 mg tres veces al día.

Nuestro caso: “Una pequeña esperanza

para Alberto”

•  Paciente de 10 años diagnosticado de Enferm. de Niemann-Pick tipo C

•  Retraso mental importante •  No deambulación •  Parálisis espástica de las

extremidades •  No ingesta oral: gastrostomía

Septiembre 2011 Desde el Servicio de Pediatría, nos solicitan

información sobre cómo adquirir hidroxipropilbeta-ciclodextrina.

¿¿Hidroxi! qué??

Hidroxipropil beta ciclodextrina (HPBCD)

Las ciclodextrinas son una familia de oligosacáridos cíclicos con una superficie externa hidrofílica y una cavidad interna lipofílica.

La HPBCD es una sustancia comúnmente utilizada como excipiente en la formulación de medicamentos, cosméticos y productos de alimentación con los que forma complejos estables, mejorando su solubilidad y estabilidad.

HPBCD en Niemann-Pick tipo C Experiencia en animales

Liu et al. Pediatric Res. 2009: 68(4); 309-15. -Estudio en ratones con Niemann-Pick tipo C. -HPBCD 4g/Kg subcutánea dosis semanal. -Aumentó la esperanza de vida en un 30%, y redujo la carga de colesterol total del cuerpo en más de 900 mg/Kg.

Davidson C et al. PlosOne 2009: Vol. 4

-Estudio en ratones con Niemann-Pick tipo C.

-HPBCD 4g/Kg subcutánea dosis semanal.

-Retrasó la aparición clínica de la enfermedad. -Redujo la cantidad de colesterol acumulado dentro de las neuronas. -Se demostró que HPBD semanal tuvo una eficacia similar a la administración de miglustat cada 24 horas.

Davidson C et al. PlosOne 2009: Vol. 4

Vite et al. Pediatric Research 2010: Vol. 68.

-Estudio en gatos con Niemann-Pick tipo C

-HPBCD 4g/Kg subcutánea dosis semanal.

-El tratamiento con HPBCD logró un incremento significativo de la capacidad auditiva del animal, manteniéndose durante 12 semanas.

En Enero de 2009, la Dra. Caroline Hastings solicitó el uso de hidroxipropil-beta-ciclodextrina para el tratamiento de Addison y Cassidy, basándose en los p rometedores resu l tados de las investigaciones con modelos de gato y ratones descritas anteriormente.

HPBCD en Niemann-Pick tipo C Experiencia en humanos

http://addiandcassi.com/

! En Abril de 2009, la FDA aprobó la utilización de HPBCD en estas dos gemelas, a modo de ensayo clínico, y comenzaron a recibir tratamiento intravenoso.

! Se elaboró un protocolo detallado, en el que figuran las dosis recibidas, los efectos registrados y posibles efectos adversos.

! Desde Abril a Octubre, recibieron HPBCD 2.500 mg/Kg una vez a la semana.

! En Octubre de 2010, la FDA aprobó la solicitud de la Dra. Hastings para administrar HPBCD vía intratecal, en dosis de 175 mg cada 15 días.

! Este protocolo se inició basándose en la dificultad que tiene la HPBCD para atravesar la barrera hematoencefálica y en la evidencia de que la administración directa en el SNC ofrece un beneficio terapéutico superior

Resultados preliminares •  Reducción en el tamaño de los lisosomas •  Reducción de los niveles de oxiesteroles en

plasma (biomarcador para la evolución de la enfermedad de Niemann Pick tipo C).

•  Mejora del equilibrio y la estabilidad, menos ataxia y mejor control de la cabeza.

•  Mejora de la fuerza muscular y aumento del apetito.

•  Mejora de la función auditiva.

La HPBCD fue bien tolerada, sin toxicidad renal, hepática o de otro tipo.

Tras la aprobación por parte de la FDA del ensayo clínico de EEUU, existen 11 pacientes más tratados con HPBCD.

En todos los casos existe similitud en la mejora de los síntomas neurológicos: ataxia, fuerza muscular, capacidad auditiva" etc.

HPBCD en Niemann-Pick tipo C Otros casos en el mundo

•  Proveedor: laboratorio CTD Holdings Inc (Florida, EEUU).

•  Presentación: 500 g polvo •  Nombre comercial: Trappsol®

¿Cómo conseguimos la HPBCD?

El 27 de Mayo de 2010, la FDA otorgó la designación de medicamento huérfano a la HPBCD, como un tratamiento potencial para la enfermedad de Niemann Pick-C. El pasado 30 de Agosto de 2011, recibió la misma condición por parte de la EMEA.

1º Obtener la conformidad del laboratorio.

2º Solicitar el alta del medicamento en la aplicación de Gestión de Medicamentos en Situaciones Especiales de la AEMPS.

Documentación aportada: - Datos del producto - Conformidad de suministro del proveedor - Informe clínico - Consentimiento informado - Bibliografía

1º Obtener la conformidad del laboratorio.

2º Solicitar el alta del medicamento en la aplicación de Gestión de Medicamentos Especiales de la AEMPS.

3º Evaluar la solicitud en la Subcomisión de Medicamentos en Uso Compasivo de la CURM.

4º Realizar el pedido al laboratorio.

Elaboración de la solución intratecal de HPBCD

Procedimiento

•  En un vial estéril, pesar la cantidad exacta de polvo.

•  Disolver con 6 mL de NaCl 0.9%. •  Traspasar el contenido a otro vial estéril, a

través de un filtro de 0,22 µm. •  Cerrar y etiquetar.

Control de calidad •  Control de pH •  Ensayo del punto de burbuja •  Control microbiológico:

– Medio Tioglicolato – Medio TSB Tras 15 días de incubación, resultado negativo.

Características del producto acabado

•  Estéril •  pH 6.6 •  Incoloro, transparente, sin partículas en

suspensión. •  Estabilidad: 24h a Tª ambiente.

Situación actual •  Colocación de catéter con bomba de

infusión. •  Pruebas de valoración inicial.

PRUEBAS DE VALORACIÓN INICIAL

•  Electroencefalograma •  RMN cerebral •  TAC pulmonar •  Potenciales Evocados Auditivos de tronco

cerebral (PEATC)

SEPTIEMBRE 2011

OCTUBRE 2011

NOVIEMBRE 2011

ENERO 2012

FEBRERO 2012

MARZO 2012

Solicitud del Servicio de Pediatría

Solicitud a la AEMPS

Autorización de la AEMPS

Llegada del producto

Prueba inicial

Primera administración

175 mg cada 15 días

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN