Nevropatska bolečinaNevropatska bolečina

Značilnosti in nove smeri zdravljenjaZnačilnosti in nove smeri zdravljenja

Milan Gregorič

IRSR

Ljubljana, 28. 5. 2004

DefinicijeDefinicije

Nevropatska bolečina je posledica primarne okvare ali disfunkcije perifernega ali osrednjega živčevja.

Nociceptivna bolečina je fiziološki odziv na boleče dražljaje, ki lahko povzročijo okvaro tkiva.

Nevropatska bolečina = kronična bolečina ?

Kronična bolečina traja več kot tri mesece ali se ponavlja in je lahko stalna (presega čas celjenja tkiva po okvari).

Mešane oblike nociceptivne + nevropatske so pogoste.

Mesta izvora bolečineMesta izvora bolečine Nociceptorji (neprizadeti, nociceptivna bolečina) Periferno živčevje Mesto okvare aksona (periferni živci, pleteži, korenine) Ganglij dorzalne korenine Simpatično živčevje Centralno živčevje Hrbtenjača Zadnji rogovi, spinotalamična in druge proge Možgani Senzorična talamična jedra in drugi predeli

Sindromi nevropatske bolečineSindromi nevropatske bolečine Periferne Nevropatije - polinevropatije (diabetična), mononevropatije Radikulopatije Travmatske okvare živcev, pletežev, korenin Poherpetična nevralgija Nevralgija n. trigemini Fantomska bolečina Kompleksni regionalni bolečinski sindrom (tip II)

Centralne Okvare hrbtenjače (travmatske, ishemične, siringomielija) Možganska kap Multipla skleroza

SimptomiSimptomi Spontana bolečina Ostra, zbadajoča, bliskovita, pekoča, nočna, “elektriziranje” Dizestezije Parestezije Izvabljena bolečina (mehanski, termični dražljaji) Alodinija – bolečina na normalno

neboleče draženje Hiperalgezija – povečana odzivnost na normalno boleče dražljaje; primarna (periferna), sekundarna (razširjena, centralna,)

_____________________________________________Centralna nevropatska bolečina nastopa v predelih z moteno

občutljivostjo.

Posledice kronične bolečine Posledice kronične bolečine in spremljajoče težavein spremljajoče težave

Telesne zmanjšana gibalna dejavnost motnje spanjaPsihične depresija anksioznost razdražljivostSocialne težave pri vključevanju v družbo zmanjšana sposobnost za pridobitno delo veliki stroški za zdravljenje

Psihične motnje in bolečinaPsihične motnje in bolečina

Depresija Kronična bolečina Do 80% bolnikov z depresijo ima telesne simptome (Am J Psychiatry 1993; 150: 734-741).

65% do skoraj 100% bolnikov s kronično bolečino je depresivnih (Fishbain, MedClin North Am. 1999).

Antidepresivi lajšajo nevropatsko bolečino.

Telesna in duševna bolečina aktivirata enake predele možganov (sprednji cingulatni, prefrontalni korteks).

DiagnostikaDiagnostikaEtiološka - vzroki okvare živčevja.Anatomska - mesto okvareOcenjevanje kakovosti, jakosti (3 stopnje), mesta, časa.

Lestvice (McGillov vprašalnik, vizualno analogna skala - VAS, dnevnik, lestvica nevropatske bolečine – NPS); kakovost življenja.

Klinični pregled , podrobna preiskava senzibilitete. Psihološki preskusi, psihiatrični pregledLaboratorijske preiskave Nevrofiziološke (EMG, ENG, EP), preiskave

avtonomnega živčevja). Kvantitativna senzorimetrija. Slikovne preiskave (CT, MRI, fMRI) Farmakološki preskusi

Mehanizmi periferne Mehanizmi periferne nevropatske bolečinenevropatske bolečine

Periferna senzitizacija Nevrogeni vnetni odziv (nevropeptidi) Ektopični izbruhi (efaptični prenos?) Centralna senzitizacija Centralna reorganizacija (vlaken A-beta) Oslabitev centralne inhibicije Simpatično vzdrževana bolečina________________________________________J.N. Campbell, Muscle and nerve, October 2001

Mehanizmi centralne nevropatske bolečineMehanizmi centralne nevropatske bolečinePovečana dejavnost, občutljivost nevronov

zadnjih rogov Oslabljen aferentni priliv (deaferentacija) Oslabljeni zaviralni vplivi descendentni (serotonergični, noradrenergični), segmentni zaviralni vplivi (GABA, glicin)Izdatnejše širjenje impulzov, povzročenih z (ne)bolečimi dražljaji navzgor (alodinija)Povečana dejavnost nekaterih talamičnih nevronovOkvara spinotalamične poti ?

N a + = s o d i u m i o n .

EE kk t o p it o p i č n ič n i I m p u lI m p u l z iz i

Farmakološka terapijaFarmakološka terapijaAntidepresivi – TCA – AmitriptilinAntiepileptiki – Gabapentin; Karbamazepin; Lamotrigin;

Fenitoin; Valproat; Pregabalin. Tramadol

Opioidi (morfin, fentanil, oksikodon, dihidrokodein)Antagonisti NMDALokalna terapija (lidokain)Kanabinoidi (tetrahidrokarbinol)? Kombinacije zdravil

• Intratekalna terapijaNeuropathic pain: Pathophysiology and treatment, IASP Press, Seattle, 2001

AntidepresiviAntidepresiviAntidepresivi (triciklični, SSRI) preprečujejo ponovni

prevzem noraderenalina in serotonina, jačajo centralni zaviralni nadzor; ugoden je antidepresiven učinek.

Amitriptilin (75 – 100mg) najučinkovitejši, največ stranskih učinkov (sedativni, autonomni, srčni) Potrebna je skrbna titracija; počasno uvajanje (začetni odmerek 10-25 mg) Kontraindikacije: glaukom, epilepsija, srčne bolezni Selektivni zaviralci ponovnega prevzema serotonina (SRRI) so manj učinkoviti od tricikličnih antidepresivov).

Antiepileptiki:Antiepileptiki:Gabapentin (do 3600mg); Karbamazepin (do 1200mg);

Lamotrigin (200-400mg); Pregabalin

Stabilizirajo membrano, blokirajo Na+ kanale, zmanjšujejo nevronsko preobčutljivost.

Gabapentin je najbolj raziskan in klinično najbolj uporabljan.Povečuje tudi sintezo GABA, deluje na glutamatni sistem in na Ca++.

Zmanjšuje bolečino, ko druga zdravila odpovejo. Učinkovitejši je pri zgodnji uporabi. Izboljšuje spanje, razpoloženje in kakovost življenja. Zmanjšuje spastičnost. Uporaba je razmeroma varna. Krvne in jetrne preiskave niso potrebne.

ODMERJANJEODMERJANJETerapevtski odmerki 900-3600mg/dan

1.dan 2.dan 3.dan 4.dan 5.dan 6.dan 3.teden 4.teden300 mg 600 mg 900mg 1200 mg 1500mg 1800mg 2400mg

3600mgZvečer

Odmerke 900 mg/dan je potrebno dati v 3 deljenih odmerkih.

Prvi 300 mg odmerek ZVEČER pred spanjem, če se pojavijo neželeni učinki ostati na večernem odmerku dokler ne izzvenijo (cca 14 dni)Neurontin je mogoče titrirati do minimalnega terapevtskega odmerka 900 mg/dan v 3 dneh, lahko tudi počasneje.

Terapevtski odmerki 900-3600mg/dan

1.dan 2.dan 3.dan 4.dan 5.dan 6.dan 3.teden 4.teden300 mg 600 mg 900mg 1200 mg 1500mg 1800mg 2400mg

3600mgZvečer

Odmerke 900 mg/dan je potrebno dati v 3 deljenih odmerkih.

Prvi 300 mg odmerek ZVEČER pred spanjem, če se pojavijo neželeni učinki ostati na večernem odmerku dokler ne izzvenijo (cca 14 dni)Neurontin je mogoče titrirati do minimalnega terapevtskega odmerka 900 mg/dan v 3 dneh, lahko tudi počasneje.

NEŽELENI UČINKINEŽELENI UČINKI ZASPANOSTZASPANOST

UTRUJENOSTUTRUJENOST

OMOTICAOMOTICA

GLAVOBOL IN SLABOSTGLAVOBOL IN SLABOST

REDKEJE:REDKEJE: BRUHANJE, POV. TEL. TEŽE, NERVOZNOST, BRUHANJE, POV. TEL. TEŽE, NERVOZNOST,

NESPEČNOST, ATAKSIJA, NISTAGMUS, ANOREKSIJANESPEČNOST, ATAKSIJA, NISTAGMUS, ANOREKSIJA

NeželeniNeželeni učinki učinki pa so pa so blagi blagi do zmerni ter do zmerni ter prehodnprehodnega ega značaja, značaja, IZZVENIJO OBIČAJNO V 14 DNEHIZZVENIJO OBIČAJNO V 14 DNEH

V študijah je le 8% bolnikov prekinilo zdravljenje V študijah je le 8% bolnikov prekinilo zdravljenje zaradi neželenih učinkovzaradi neželenih učinkov

ZASPANOSTZASPANOST

UTRUJENOSTUTRUJENOST

OMOTICAOMOTICA

GLAVOBOL IN SLABOSTGLAVOBOL IN SLABOST

REDKEJE:REDKEJE: BRUHANJE, POV. TEL. TEŽE, NERVOZNOST, BRUHANJE, POV. TEL. TEŽE, NERVOZNOST,

NESPEČNOST, ATAKSIJA, NISTAGMUS, ANOREKSIJANESPEČNOST, ATAKSIJA, NISTAGMUS, ANOREKSIJA

NeželeniNeželeni učinki učinki pa so pa so blagi blagi do zmerni ter do zmerni ter prehodnprehodnega ega značaja, značaja, IZZVENIJO OBIČAJNO V 14 DNEHIZZVENIJO OBIČAJNO V 14 DNEH

V študijah je le 8% bolnikov prekinilo zdravljenje V študijah je le 8% bolnikov prekinilo zdravljenje zaradi neželenih učinkovzaradi neželenih učinkov

OpioidiOpioidiTramadol; Morfin; Fentanil; Oksikodon;Dihidrokodein

so pri nevropatski bolečini manj učinkoviti kot pri nociceptivni bolečini ? Potrebni so višji odmerki.

Opioidi lahko omilijo srednjemočno do močno nevropatsko bolečino (VAS > 5), ko odpovedo druga sredstva.

Priporočljivi so opioidi s počasnim (vzdrževanim) sproščanjem.

Hitro delujoče uporabimo pri prebijajoči bolečini.

Učinke terapije skrbno spremljamo in odmerke prilagajamo, upoštevaje toleranco, kognitivne spremembe in (majhno) nevarnost odvisnosti.

Antagonisti receptorjev NMDA:Antagonisti receptorjev NMDA:

Ketamin i/v, Dekstrometorfan, Riluzol, Memantin

Zmanjšujejo preobčutljvost hrbtenjačnih nevronov.

Zmanjšujejo hiperalgezijoZmanjšujejo spontano bolečinoGlavna težava so stranski učinki, zlasti

psihični.

Lokalni anestetikiLokalni anestetiki Anestetiki ( lidokain, prilokain; transdermalni obliž

EMLA) in antiaritmiki blokirajo Na+ kanale,

stabilizirajo membrano.

Omilijo hiperalgezijo pri periferni senzitizaciji

(pretirano so občutljivi nociceptorji; vzdražijo jih

kateholamini, snov P, prostaglandin, bradikinin)

Kapsaicin ?

ZdravljenjeZdravljenjebolečin pri diabetični nevropatijibolečin pri diabetični nevropatiji

TCAamitriptilin10-75 mg

Gabapentin300-3600 mg

Tramadol150-300 mg

Kombinacije zdravil

SSRI Opioidi

Celostna obravnava

1. vrsta

2. vrsta

3. vrstaLamotrigin

200-400 mg

SSRI = selektivni zaviralci ponovnega prevzema serotonina; TCA = triciklični antidepresivi.

ZdravljenjeZdravljenje bolečine po možganski kapi bolečine po možganski kapi

Amitriptilin75-100 mg

Gabapentindo 3600 mg

Lamotrigin200 mg

Amitriptilin and gabapentin

Karbamazepin400-1200 mg

Fizikalna terapija

TENS

Poskus intratekalne terapije z baklofenom

1. vrsta

2. vrsta

Drugi postopkiDrugi postopki

Psihoterapija (vedenjsko kognitivna) Fizikalna terapija Aktivne in pasivne vaje Kožna električna stimulacija (TENS) Toksin botulin (Nevro)kirurški posegi (DREZ) Trajna intratekalna infuzija (morfij in klonidin) Stimulacija hrbtenjače Akupunktura Komplementarne (alternativne) metode

Intratekalna terapijaIntratekalna terapija Morfin je intratekalno učinkovitejši pri nociceptivni bolečini, kot pri pri kronični nevropatski bolečini

Učinkuje tudi na spastičnost. Intratekalno deluje neposredno na receptorje; manj je sistemskih

neželenih učinkov; manjši so potrebni odmerki; manj je zasvojenosti.

Poskusna stalna infuzija intratekalna infuzija omogoča boljšo napoved terapevtskih učinkov kot epiduralna in v bolusih.

_________________________________________________Neuraxial Medication Delivery, J.P. Prager, Spine V27, N22, 2002

Stimulacija hrbtenjačeStimulacija hrbtenjače Vključuje več nevrofizioloških mehanizmov (ni dokazov za

učinke na endogene opioide) Učinkuje na nevropatsko bolečino, najbolj na ishemično in simpatično vzdrževano bolečino, manj na bolečino pri okvarah višje od spinalnih ganglijev (ne pri avulziji korenin in siringomieliji). Zmanjšuje spastičnost Pred implantacijo je potreben preskus__________________________________________Spinal Cord Stimulation, Mechanisms of Action, J.C. Oakley;

J.P. Prager; SPINE, V 27, N22, 2002

ZaključkiZaključki Mehanizmi, ki povzročajo nevropatsko bolečino, so

kompleksni in vključujejo različna dogajanja na več ravneh centralnega in perifernega živčevja.

Povezave med simptomi in mehanizmi bolečine še niso povsem pojasnjeni.

Kronično bolečine pogosto spremljajo psihične in socialne težave.

Zdravljenje nevropatske bolečine je usmerjeno, zahtevno, dolgotrajno in interdisciplinarno, predvsem farmakološko, fizikalno, vedenjsko-kognitivno ali kirurško.

Nevropatske bolečine ne obravnavamo le kot simptom nevroloških okvar, ampak kot samostojno bolezen.