Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
MEDICINSKA FAKULTETA
UNIVERZE V MARIBORU
Nevarnosti in ugotavljanje
hipervitaminoz askorbinske kisline in
vitamina D
Avtor: Boštjan Muminović
Delo je pripravljeno v skladu s Pravilnikom o častnih nazivih, nagradah, priznanjih in
pohvalah Medicinske fakultete Univerze v Mariboru pod mentorstvom
prof. dr. Ivana Malešiča.
Maribor, 2016
2
Izvleček Vitamina C in D sta izjemno pogosto uporabljena kot prehransko dopolnilo pri zdravih
ljudeh z raznovrstno prehrano, kljub nedokazani učinkovitosti. Jemanje vitaminov je
v večini primerih dolgoročno in ni nadzorovano s strani strokovnjakov, kar pa ima
lahko za posledico toksične učinke zaradi presnove in kopičenja odvečnih produktov v
telesu. V tem delu so izpostavljene nevarnosti hipervitaminoz vitamina C in D, kako
jih ugotavljamo ter kakšen vpliv imajo previsoki vnosi teh snovi na organe in organske
sisteme.
Zaključki. Pri številnih bolezenskih stanjih je potrebna terapija z askorbinsko kislino.
Vsekakor je pred pričetkom terapije koristna laboratorijska ugotovitev pomanjkanja
askorbinske kisline v telesu. Na žalost pri nas trenutno nobeden laboratorij klinične
biokemije rutinsko ne določa vitamina C.
Maksimalna dovoljena koncentracija acetilsalicilne kisline v serumu je 193 µmol/L,
zato je pri dolgotrajni terapiji potrebno nadzorovati raven vitamina C v serumu,
predvsem pri bolnikih, ki so na kronični intermitentni hemodializi.
Terapija z vitaminom D v kombinaciji s preparati Ca je zelo nevarna, zato je pri
katerikoli indicirani uporabi nujno laboratorijsko spremljanje.
Dolgotrajno zdravljenje s pripravki vitamina D je lahko nevarno, saj ne poznamo
antidota ob pretiranem vnosu. Rutinska kontrola, ki nam govori o dejanskem stanju
vitamina D v telesu, je določanje 25(OH)D, kar je sicer precej drago. Če pa slednje ni
možno, pa je potrebno pri dolgotrajni terapiji vsaj kontrolirati serumske
koncentracije kalcija.
Ključne besede: vitamin C, D, hipervitaminoza, prehranski dodatek, toksični učinki
3
Abstract Vitamins C and D are very common as an dietary supplement in healthy people who
have good nutrition habits, even though actual beneficial properties of these
products has not been demonstrated. Usage of these dietary supplements is, in most
cases, chronic and uncontrolled by a professional, which can bear consequences
because of buildup of metabolites in the human body. This article will interpret
dangers of hypervitaminosis of vitamins C and D, how to determine them and the
effects of hypervitaminosis on the human body.
Conclusions. Several diseases require ascorbic acid treatment. Furthermore, before
starting the treatment is it advisable to confirm lack of vitamin C with laboratory
analysis. Unfortunately, no local clinical biochemistry laboratory is routinely
evaluating concentrations of vitamin C.
Maximal allowed concentration for ascorbic acid in human serum is 193 µmol/L. For
this reason serum concentrations of vitamin C should be supervised in case of long-
term intake, especially in patients on chronic intermittent haemodialysis.
The combination of treatment with vitamin D and calcium is very dangerous;
therefore, laboratory monitoring is important when such treatment is indicated.
Long-term treatment with vitamin D supplements can be dangerous because we do
not have the antidote for excess intake. Routine check-up method, which shows the
actual condition of vitamin D in the body, is evaluating the 25(OH)D, but this method
is actually quite expensive. If the latter is not possible, it is important that, in case
of chronic intake of vitamin D, we establish the serum calcium concentrations.
Key words: vitamin C, D, hypervitaminosis, dietary supplement, toxicity
4
Kazalo
Izvleček .......................................................................................................................................... 2
Abstract ......................................................................................................................................... 3
1. Uvod ...................................................................................................................................... 5
1.1. Askorbinska kislina - vitamin C ...................................................................................... 5
1.1.1. Fiziologija vitamina C ............................................................................................. 7
1.1.1.1. Absorpcija ...................................................................................................... 7
1.1.1.2. Metabolizem askorbinske kisline .................................................................. 8
1.1.1.3. Izločanje askorbinske kisline ......................................................................... 8
1.1.2. Fiziološki pomen in terapevtska uporaba askorbinske kisline .............................. 8
1.2. Vitamin D ..................................................................................................................... 10
1.2.1. Fiziologija vitamina D .......................................................................................... 12
1.2.1.1. Absorpcija .................................................................................................... 12
1.2.1.2. Metabolizem vitamina D ............................................................................. 13
1.2.1.3. Izločanje vitamina D .................................................................................... 13
1.2.2. Fiziološki pomen in terapevtska uporaba vitamina D ......................................... 14
2. Laboratorijsko določanje vitamina C in D v krvi .................................................................. 16
3. Razprava .............................................................................................................................. 18
3.1. Toksičnost vitamina C .................................................................................................. 18
3.2. Toksičnost vitamina D ................................................................................................. 19
4. Prikaz vrednosti askorbinske kisline v serumu bolnikov na kronični intermitentni
hemodializi po terapiji ................................................................................................................. 21
5. Literatura ............................................................................................................................. 22
6. Zahvala ................................................................................................................................ 27
7. Seznam okrajšav .................................................................................................................. 28
Kazalo slik
Slika 1: Biosinteza adrenalina in noradrenalina. ........................................................................... 9
Slika 2: Metabolizem železa. ....................................................................................................... 10
Slika 3: Metabolizem vitamina D. ................................................................................................ 14
Slika 4: Homeostaza kalcija. ........................................................................................................ 15
Kazalo tabel
Tabela 1: Vitamin D in njegovi metaboliti v plazmi. .................................................................... 12
Tabela 2: Priporočeni dnevni vnosi ter tolerirana zgornja meja vitamina C in D ........................ 16
Tabela 3: Vrednosti askorbinske kisline v serumu bolnikov na dializi po terapiji. ...................... 21
5
1. Uvod Vitamini so esencialne organske molekule, ki jih ne moremo sintetizirati sami, a jih
nujno potrebujemo za metabolizem. Večina vitaminov je prekurzorjev koencimov,
nekateri pa so prekurzorji hormonov ali pa delujejo kot antioksidanti [1]. Dodatki
vitaminov (zelo pogosto C in D) so iz dneva v dan bolj popularni. Oglase videvamo v
trgovinah, na televiziji, časopisih in nenazdanje tudi internetu. Kjerkoli pridemo v
stik z vitamini v obliki prehrambenih dodatkov, vidimo le pozitivne učinke, kjer nam
mediji zagotavljajo boljše zdravje in kvalitetnejše življenje, saj delujejo po
zmotnem principu »čimveč, tem boljše«. Popularno uživanje prehrambenih dodatkov
izvira iz dejstva, da le-te tretiramo kot varne snovi, ki naj ne bi dosegale toksičnih
vrednosti v telesu. Iz tega razloga niso izpostavljeni nikakršnim varnostnim testom,
specifičnim za registrirana zdravila. Zato nimajo farmacevtskega statusa »zdravilo«,
temveč so pomožne snovi z nazivom »prehramben dodatek«. Kupimo pa jih lahko
brez recepta v lekarni [2,3]. Torej so na voljo vsem. Žal se koncentracije vitaminov
pri teh osebah ne določajo, a bi se morale, da ne bi prišlo do hipervitaminoz
(preobilja vitaminov v telesu in motnje, ki iz tega izvirajo). Dnevne potrebe po
vitaminih pri ljudeh se razlikujejo, saj so odvisne od stanja metabolizma
posameznika, spola, starosti, fizioloških stanj kot so nosečnost, dojenje, fizična
aktivnost in prehrana [1,4,5]. Raznovrstna prehrana zagotovi dnevne potrebe po
vitaminih pri zdravih posameznikih, a je potrebno upoštevati izgube vitamina C, ki se
pojavijo zaradi načina skladiščenja in priprave hrane (kuhanje, oksidacija, alkalno
okolje, itd.) [1,6,7,8,9,10,11]. Koncentracije vitaminov se redko določajo v kliničnih
preiskavah. Slednje bi morali izvajati pogosteje, saj pri hipovitaminozah še ponavadi
ni kliničnih znakov, ti so opazni šele pri avitaminozah. Koristno bi bilo tudi spremljati
koncentracije vitaminov pri vitaminski terapiji, saj bi se s tem izognili
hipervitaminozam [12].
1.1. Askorbinska kislina - vitamin C
Dnevne potrebe po vitaminih pri ljudeh se razlikujejo [5]. Po količini potrebuje
človek, od vseh vitaminov, daleč največ askorbinske kisline [6]. Pred spoznanjem
same askorbinske kisline, so se ljudje seznanili s simptomi in znaki, ki se pojavijo ob
njenem pomanjkanju. Severnoevropski mornarji so jo poznali pod imenom skorbut.
Do slednjega je prišlo zaradi pomanjkanja vitamina C, zato ker na ladji niso imeli
svežega sadja in zelenjave. Jaques Cartier je leta 1535 spoznal, da lahko skorbut
ozdravimo s pitjem limoninega soka. To ugotovitev je James Lind kasneje tudi
znanstveno potrdil. Albert Szent-Györgyi je leta 1928 iz zelja izoliral redukcijsko
snov, a je ni poznal. Nekaj let kasneje sta Waugh in King spoznala, da je ta snov
6
enaka tisti iz limoninega soka, ki preprečuje skorbut. Kmalu za tem so spoznali tudi
kemijsko strukturo te snovi in jo poimenovali askorbinska kislina, kasneje pa tudi
vitamin C [5].
Biološko aktivna oblika vitamina C je L-askorbinska kislina, ki je močan
reducent in se reverzibilno oksidira do dehidro-askorbinske kisline (DHA). Slednja ima
majhno fiziološko aktivnost, a je, kot reducent, enakovredna L-askorbinski kislini
[10]. Rastline in večina živali lahko vitamin C sintetizirajo same iz glukoze preko
vmesnih produktov, kot so D-glukuronska kislina, L-gluonska kislina in L-
glukonolakton. S pomočjo L-glukonolakton oksidaze pretvorijo L-glukonolakton v
vitamin C oziroma askorbinsko kislino. Slednjega procesa nekateri sesalci, vključno z
ljudmi, niso zmožni, zato je zanje edini vir vitamina C sveže sadje in zelenjava
(citrusi, jagode, melone, paradižnik, brokoli, itn), pozimi pa sta to krompir in zelje
[5,6,7,10].
Potrebna količina askorbinske kisline, ki preprečuje klinične znake skorbuta,
znaša 10 mg/d, kar je najverjetneje v bližini minimalnih potreb za posameznika.
Pomembno je poudariti, da 10 mg/d ni zadostna količina za vzdrževanje primerne
koncentracije askorbinske kisline v tkivih organizma [10]. V literaturi avtorji navajajo
različne vrednosti dnevnih potreb človeka po askorbinski kislini. Večina jih priporoča
med 1,0 in 1,2 mg na kilogram telesne teže oziroma približno 75mg/d za ženske in
90mg/d za moške [5,10]. Potrebe so višje pri kadilcih, nosečnicah in doječih materah
ter tudi kroničnih boleznih, pri uporabi kortikosteroidov in antikoncipiensov [5,6].
Znižane vrednosti askorbinske kisline v serumu so ugotovljene pri različnih vnetjih,
virozah, po možganski kapi, pri alkoholnem hepatitisu, cirozi in karcinomu jeter,
virusnem hepatitisu, sladkorni bolezni in arterijski bolezni koronarnih žil. Povečana
potreba po askorbinski kislini se pojavi pri stresu in različnih travmah, ker pride do
padca koncentracije v plazmi. Večina vitamina C se v teh primerih mobilizira iz
celega telesa v nadledvično žlezo ali pa na področje travme. Če se v slednjih stanjih
odločimo za nadomeščanje askorbinske kisline, je vsekakor koristna in pomembna
predhodna laboratorijska ugotovitev pomanjkanja le-tega v telesu [5].
Za dojenčke je izjemno pomembno s kakšnim mlekom jih hranimo, saj
materino mleko vsebuje več vitamina C kot kravje mleko. Zato je zelo priporočeno
dojenje otroka vsaj do 1. leta starosti. Materino mleko vsebuje v povprečju približno
50mg/L vitamina C. Dojeni otroci dobivajo na začetku dohranjevanja, med 4. in 6.
mesecem življenja, dovolj askorbinske kisline. Tovarniško pripravljeni mlečni
nadomestki, ki se uporabljajo v primeru ko mati nima mleka, so obogateni z
vitaminom C v zadostni količini. V primeru, da dojenčka hranimo s kravjim mlekom,
7
moramo v prvih mesecih življenja vitamin C dodajati v obliki farmacevtskih
pripravkov, kot dopolnilo, v odmerku 30 mg/d. Običajna mešana prehrana
(dohranjevanje), s katero pričnemo med 4. in 6. mesecem otrokovega življenja,
zagotavlja otroku zadostno količino vitamina C [13].
1.1.1. Fiziologija vitamina C
1.1.1.1. Absorpcija
Askorbinska kislina se absorbira v črevesju s kombinacijo od natrija odvisnim
transportom pri nizkih koncentracijah in s preprosto difuzijo pri visokih
koncentracijah. Pri normalni prehrani absorpcija znaša 70-90% (do 180mg/d). Če se
vitamin C jemlje 1g/d, absorpcija pade na 50-70%, če povečamo dozo na 5g/d, se
absorpcija zmanjša na 20% [6,10]. Po absorpciji se vitamin C razporedi po tkivih.
Višje koncentracije so v skorji nadledvične žleze, hipofizi, corpusu luteumu in
priželjcu, nižje pa v maščobnem tkivu in mišicah [10]. Absorpcija askorbinske kisline
je lahko pri različnih bolezenskih stanjih zmanjšana. Motena je zlasti pri diareji,
peptičnem ulkusu ter resekciji želodca. Posledično lahko koncentracija askorbinske
kisline v levkocitih pade za 50% [5]. Koncentracije askorbinske kisline v krvi so višje
kot v krvni plazmi, saj v slednji narašča koncentracija hitreje, kot v celicah in je
odvisna od zaužitega vitamina C. Pri manjšem vnosu vitamina C s hrano pade
koncentracija v plazmi takoj, a koncentracija v levkocitih ostane še nekaj časa
nespremenjena [14].
Referenčne vrednosti askorbinske kisline so odvisne od časa meritve, saj
uživamo v različnih letnih časih različno hrano, kar pa vpliva na koncentracijo
vitamina C v serumu. Referenčni interval za skupni vitamin C (askorbinska kislina in
dehidroaskorbinska kislina) v plazmi, določen s spektrofotometrijsko metodo, znaša
23-85 µmol/L [15]. Leta 1999 sta Malešič in Meško, v svojem članku objavila
referenčne vrednosti askorbinske kisline, določene zdravim ljudem v mesecu
februarju in marcu, ki so znašale 27,6-93,6 µmol/L. Starostniki imajo nižje vrednosti.
Deficit je izrazit pri koncentracijah, ki so manjše od 11 µmol/L [5].
8
1.1.1.2. Metabolizem askorbinske kisline
Glavni presnovki askorbinske kisline so DHA, 2,3 –diketoglukonska kislina in
oksalna kislina. Razmerje med askorbinsko kislino in DHA je odvisno od redoks stanja
v tkivih. Po aplikaciji askorbinske kisline doseže najvišjo koncentracijo v krvi po štirih
urah, medtem ko DHA doseže po aplikaciji najvišjo koncentracijo v krvi po dveh urah
[5]. Celice kot so hepatociti, nevtrofilci, mononuklearni fagociti, osteoblasti in
eritrociti lahko sprejemajo DHA in jo reciklirajo v askorbat, kar vzdržuje
koncentracijo vitamina C v telesu vse do 2g [10]. Nerecikliran DHA se ireverzibilno
spremeni v 2,3-diketogulonično kislino in nato v oksalno kislino, ki se izloči z urinom
[5]. Askorbinska kislina je tudi glavni vir endogenih oksalatov pri ljudeh in živalih.
Približno 35-50% dnevne produkcije oksalata izvira iz askorbinske kisline [16].
Biološka razpolovna doba vitamina C v posamezniku variira od 8-40 dni s povprečjem
16 dni [5,10].
1.1.1.3. Izločanje askorbinske kisline
Askorbinska kislina in vsi njeni metaboliti se izločajo s sečem. Po navadi se
prične izločati pri aplikaciji 100 mg askorbinske kisline. Pri aplikaciji enkratne doze
500 mg ali več vitamina C, se njegova biološka razpoložljivost zmanjša, odvečni
absorbiran del pa se izloči iz telesa z urinom. Zato odmerki askorbinske kisline večji
od 400 mg/d nimajo dokazane koristi. Izloček oksalata je povečan pri aplikaciji 1000
mg vitamina C na dan, v primerjavi z nižjimi vrednostmi [17]. Izločanje askorbinske
kisline, z vsemi njenimi metaboliti, lahko zvečajo tudi nekatere zdravilne učinkovine,
kot so: acetilsalicilna kislina, aminopirin, hidantoin in barbiturati. Pri ledvični
odpovedi je izločanje askorbinske kisline zmanjšano. Izločanje vitamina C z blatom je
zanemarljivo [5].
1.1.2. Fiziološki pomen in terapevtska uporaba askorbinske kisline
Askorbinska kislina je izjemno pomemben antioksidant ekstracelularne tekočine,
citosola in plazme. Organizem varuje pred reaktivnimi prostimi radikali. Učinkovito
odstranjuje hipoklorite, hidroksilne radikale, vodikov peroksid in superokside. Lahko
zaščiti biomembrane pred peroksidativno poškodbo [5]. Vitamin C je esencialen za
sintezo hidroksiprolina, ki je sestavni del kolagena. Nastali kolagen pa je čvrstejši in
močnejši [4,5]. Askorbinska kislina sodeluje pri biosintezi kortikosteroidov in
aldosterona. Prav tako ima vlogo pri biosintezi in razgradnji adrenalina in
noradrenalina (potek teh reakcij prikazuje slika 1) z dopamin beta-hidroksilazo.
9
Vitamin C je prav tako pomemben pri vzdrževanju vezivnega tkiva in celjenju ran,
ima tudi vlogo pri tvorbi kosti (kostno tkivo vsebuje organski matriks, ki vsebuje
kolagen), hrustanca in vzdrževanju kapilarne stene. Železo se v tankem črevesju
lahko absorbira le v dvovalentni obliki. Vitamin C deluje tudi kot neencimski
reducent, saj pospešuje absorpcijo železa tako, da ga reducira v dvovalentno obliko v
želodcu (kar prikazuje slika 2). Prav tako ščiti vitamin A, E in nekatere vitamine B
pred oksidacijo. Vitamin E ščiti tako, da reducira tokoferoksilne radikale [5,10,18].
Askorbinska kislina sodeluje tudi pri oksidativnem odprtju obroča homogentizinske
kisline v meleilacetocetno kislino. Seč je pri avitaminozi vitamina C temen, ker se
izloča homogentizinska kislina, katere oksidacijski produkti so temni [12]. Za
nastanek in razvoj ateroskleroze so ključnega pomena oksidirani lipoproteini nizke
gostote (LDL). Snovi z antioksidativnimi lastnostmi, predvsem vitamin C, inhibirajo
oksidacijo lipidov in tako predstavljajo preventivno zaščito pred razvojem
ateroskleroze [19]. Prav tako bi naj enkratna predhodna aplikacija askorbinske kisline
(3g 6ur pred posegom), pri bolnikih z elektivno perkutano koronarno intervencijo,
zmanjšala periproceduralno poškodbo miokarda [20].
Vloga askorbinske kisline pri biosintezi in razgradnji adrenalina in noradrenalina [5]. Slika 1: Biosinteza adrenalina in noradrenalina.
10
Na levi strani slike opazimo, kako se trovalentno železo reducira v dvovalentno obliko
s pomočjo askorbinske kisline, kar omogoča vstop Fe2+ v kri in vezavo na transferin
[1].
1.2. Vitamin D
Izjemno pomembno dejstvo je, da vitamin D spada v skupino maščobotopnih
vitaminov, kar pomeni, da se absorbira, transportira in skladišči v telesu v adipoznem
tkivu za daljše obdobje. Razpolovna doba vitamina D in njegovih metabolitov je
prikazana v tabeli 1. Za razliko od vodotopnih vitaminov, kot sta vitamin C in B, pa
maščobotopni vitamini ne delujejo kot koencimi [21]. Vitamin D je vitamin, ki
nastane endogeno, v koži, pod vplivom ultravijolične svetlobe (UV) in z absorpcijo iz
hrane v prebavilih. Vitamin D se nato v telesu metabolizira s hidroksilacijo vitamina
D2 in D3 v aktivno obliko; 1,25-dihidroksiholekalciferol [1,25-(OH)2-D], poimenovan z
Slika 2: Metabolizem železa.
11
drugo besedo kalcitriol, ki se veže na intracelične receptorje in stimulira ali zavre
transkripcijo genov deoksiribonukleinske kisline (DNA). Vitamin D igra pomembno
vlogo pri uravnavanju plazemskih koncentracij kalcija (Ca) in fosfata (PO4) [22,23]. S
hrano pridobimo največ vitamina D iz ribjega olja, jeter in jajčnega rumenjaka.
Mleko ni dober vir vitamina D, razen če ga mi obogatimo z njim. Materino mleko ga
prav tako vsebuje premalo, zato je priporočeno dodajanje vitamina D dojenim
otrokom [21,23,24].
Vitamin D dajemo otrokom v obliki farmacevtskega pripravka (tablete ali
kapljice), neprekinjeno od prvega meseca do konca prvega leta življenja, vsak dan v
odmerku 400 IU (tj. kontinuirana profilaksa). V drugem in tretjem letu dajemo isti
odmerek, a le v zimskih mesecih. Pri nedonošenih otrocih in/ali dvojčkih, ki se rodijo
z manjšimi zalogami Ca in vitamina D ter hitro rastejo, se profilaksa rahitisa prične
že v drugem tednu življenja, običajno z nekoliko večjim odmerkom vitamina D, in
sicer 1000 IU/d [13]. Pri nekaterih dojenčkih se lahko pojavi hiperreaktivnost na
nizke doze vitamina D. Do toksičnih vrednosti vitamina D lahko, pri majhnih otrocih,
pripelje nenamerno zaužitje »tablet«, ki so namenjene odraslim, zato je potrebno
pazljivo rokovanje z zdravili [22].
Cirkulirajoče vrednosti 25(OH)D so višje poleti in nižje pozimi, a le pri
»ogroženih skupinah«, kot so starejši, vegetarijanci in pri osebah odvisnih od
alkohola. Najpogostejši vzrok pomanjkanja vitamina D je malabsorpcija maščob, ter
tudi huda obolenja ledvic ali jeter (pri slednjih zato, ker ne pride do hidroksilacije
vitamina D3 ali D2 do kalcifediola) [18]. Nižje vrednosti serumske koncentracije
25(OH)D so prisotne pri premajhni izpostavljenosti soncu, nezadostnem vnosu
vitamina D s hrano, malabsorpciji, hepatocelularni bolezeni, pri povečanemu
katabolizmu zaradi antikonvulzantne terapije ter pri preveliki izgubi zaradi
nefrotskega sindroma. Medtem pa nižje koncentracije 1,25(OH)2D opazimo pri
stanjih, kot so: ledvična odpoved, hiperfosfatemija, hipomagnezemija,
hipoparatiroidizem in pri pseudoparatiroidizmu. Referenčne vrednosti vitamina D so
odvisne od metode s katero jih določamo.
Reprezentativne vrednosti so: 25(OH)D - (25-162 nmol/L) ter 1,25(OH)2D - (36-
144 pmol/L) [21]. Priporočeni dnevni vnosi vitamina D, za osebe stare 70 let ali
manj, znašajo 600 IU (1µg vitamina D = 40 internacionalnih enot - IU) ter 800 IU/d za
starejše od 70 let [25]. Priporočene zgornje vrednosti dolgotrajnega jemanja
vitamina D so 1000 IU za otroke mlajše od 1. leta starosti ter 2000 IU za starejše
otroke in odrasle. Hipervitaminoza lahko nastane zaradi prevelikega vnosta
sintetičnih analogov vitamina D (25(OH)D, 1,25(OH)2D). Intoksikacija z vitaminom D
12
ne more nastati kot posledica preveliki izpostavljenosti soncu, najverjetneje zaradi
tega, ker lahko UV žarki spremenijo D3 in njegove prekurzorje v neaktivne
metabolite. Čeprav vitamin D poveča absorbcijo Ca v črevesju, je dominanten
mehanizem hiperkalcemije močno povečana resorpcija kostnine [26]. Zemljepisna
širina, letni čas, staranje, uporaba sončnih krem in pigmentacija kože vplivajo na
produkcijo vitamina D3 v koži [21,22,24]. Koncentracije cirkulirajočih metabolitov
vitamina D variirajo s starostjo in so zvišani med nosečnostjo. Koncentracija
1,25(OH)2D je mnogo višja med nosečnostjo in v otroški dobi v primerjavi z odraslimi
osebami. Četudi obstajajo dognanja, da se koncentracija 25(OH)D in 1,25(OH)2D v
krvi z leti znižuje, bi le-to naj bila posledica slabe prehrane in zmanjšane
izpostavljenosti soncu. Koncentracije teh metabolitov se s starostjo niso spreminjale
v študijah, ki so bile omejene na zdrave in fizično aktivne posameznike [21,27].
Tabela 1: Vitamin D in njegovi metaboliti v plazmi [21].
Snov Koncentracija Prosta oblika (%) Razpolovna doba
Vitamin D (nmol/L) <0.5-52 / 1-2 dni
25(OH)D (nmol/L) 25-162 0.03 2-3 tedne
1,25(OH)2D
(pmol/L)
36-144 0.4 4-6 ur
1.2.1. Fiziologija vitamina D
1.2.1.1. Absorpcija
Vitamin D po navadi uživamo per os. Zadostna absorpcija v črevesju je
zagotovljena v večini primerih zdravih posameznikov. D2 kot D3 se absorbirata v
tankem črevesu, pri čemer se D3 lahko absorbira v večji meri. Vitamin D se nato, po
prehodu skozi intestinalno steno, najprej pojavi v hilomikronih v limfnem sistemu.
Žolč je esencialen za zadovoljivo absorpcijo vitamina D; za slednje je odgovorna
deoksiholna kislina, ki se nahaja v samem žolču. Zatorej disfunkcija žolčnega sistema
in/ali jeter negativno vpliva na absorpcijo vitamina D [22]. Metaboliti vitamina D
(25(OH)D, 24,25(OH)2D, 1,25(OH)2D in vitamin D) se s pomočjo vitamin D vezuječega
proteina (DBP) (85-88%) in albuminov (12-15%) transportirajo v jetra. DBP ima zelo
veliko afiniteto za metabolite vitamina D. Zelo malo ga lahko najdemo v nevezani
obliki. Pod optimalnimi pogoji najdemo zato le 0.03% 25(OH)D in 0.4% 1,25(OH)2D v
prosti obliki. DBP in albumini nastanejo v jetrih, pri čemer se lahko ti proteini
13
izgubijo pri nefrotskem sindromu. Zatorej imajo osebe z boleznimi jeter, črevesja in
ledvic, nizko celokupno vrednost 25(OH)D in 1,25(OH)2D, a lahko koncentracije
prostega vitamina D ostanejo normalne [28]. Prehrambeni vir vitamina D, ki se
nahaja v rastlinah je ergokalciferol (D2), holekalciferol (D3) pa se nahaja v živalskih
tkivih. Vitamin D2 in D3 se razlikujeta le v dodatni dvojni vezi in metilni skupini, ki jo
ima D2 [22,23].
1.2.1.2. Metabolizem vitamina D
Endogeni prekurzor vitamina D3 je 7-dehidroholesterol (vmesni produkt pri
sintezi holesterola), ki se pretvori v holekalciferol (vitamin D3) v dermisu in
epidermisu oseb izpostavljenim soncu (vpliv UV) [22,23].
S pomočjo DBP in albuminov se ob vstopu skozi gastrointestinalno bariero v kri
vitamin D2 ali D3 transportira v jetra, kjer se le-ta hidroksilira in nastane 25-
hidroksiholekalciferol (25(OH)D oziroma kalcifediol). Slednji je ob fizioloških
koncentracijah biološko neaktiven. Hidroksilacijo v jetrih izvede D-25-hidroksilaza
(P450 citokrom) [28]. 25(OH)D se veže na DBP, ta pa ga po krvnem obtoku
transportira v ledvice, le-te pa so mesto dokončne aktivacije vitamina D (takšno
mesto so tudi makrofagi, a so dominantno mesto aktivacije ledvice). Regulacija
pretvorbe vitamina D v aktivno obliko 1,25-(OH)2-D, se odvija v ledvicah, kjer Ca, P,
parathormon (PTH) in 1,25-(OH)2-D, uravnavajo proizvodnjo 1,25-(OH)2-D, kar
prikazuje slika 3. Produkt končne aktivacije je aktivna oblika vitamina D, imenovana
kalcitriol [1,25-(OH)2-D] [21,22]. Kalcitriol nastane v ledvicah iz 25(OH)D s pomočjo
encima 25(OH)D-1α hidroksilaza (CYP27B1). Mutacija gena za ta encim vodi v redko
avtosomno bolezen imenovano rahitis zaradi pomanjkanja psevdovitamina D
(Pseudovitamin D deficiency rickets) [28].
1.2.1.3. Izločanje vitamina D
Primarna pot izločanja vitamina D je žolč. Zanemarljivo majhno vrednost
metabolitov vitamina D najdemo v urinu. Vitamin D s svojimi metaboliti preide v
enterohepatično kroženje, kar mu omogoča, da se ponovno reabsorbira v telo. Prav
zaradi tega pacienti, ki so imeli operacijo, kjer so opravili bypass oziroma obvod
črevesja ali tisti, ki imajo krajše ali vneto tanko črevo, niso zmožni reabsorbirati
vitamina D in zato ne morejo ohranjati normalne serumske koncentracije [22].
Vitamin D je maščobotopen vitamin, kar pomeni, da se vsa zaužita koncentracija,
tudi presežek, skladišči v telesu. Ob intoksikaciji z vitaminom D ne poznamo
antidota, zato zdravljenje izgleda v veliki meri posredno, koncentracije pa lahko
14
ostanejo zvišane tudi mesece. Osredotočimo se na terapijo hiperkalcemije.
Pomembna je rehidracija, s tem znižamo serumski Ca, saj razredčimo kri. Uporabijo
se še diuretiki zanke, ter glukokortikoidi, ki zmanjšajo absorpcijo Ca iz črevesja tako,
da zavirajo aktivnost 1,25(OH)D. Kalcitonin znižuje koncentracijo serumskega Ca
tako, da zavira resorpcijo iz kosti, a njegova uporaba pri intoksikaciji z vitaminom D
drastično ne spremeni poteka. Dosti bolj učinkoviti pri zaviranju resorpcije kostnine
so bisfosfonati (delujejo na osteoklaste). Prav tako se lahko izvede hemodializa za
zniževanje Ca. Vključno z omenjenimi urkepi je izjemno pomembno, da odstranimo
vir odvečnega vitamina D, prav tako je priporočljivo izogibanje multivitaminskim
pripravkom ter sončni svetlobi [26].
Slika 3: Metabolizem vitamina D [28].
1.2.2. Fiziološki pomen in terapevtska uporaba vitamina D
Glavna funkcija kalcitriola je vzdrževanje zadostne plazemske koncentracije
ionizirajočega kalcija (Ca2+) in fosfatnega iona (PO43-) preko ledvic, črevesja, kosti in
paratiroidnih žlez. Koncentracijo regulira s povečanim privzemom Ca2+ iz črevesja
(primarno iz duodenuma), prav tako poveča absorpcijo PO4 (v jejunumu in ileumu),
zmanjša izgubo Ca2+ skozi ledvice (s povečano reabsorpcijo) ter stimulira resorpcijo
(demineralizacijo) kosti [21,23]. Proces 1-alfa-hidroksilacije je v ledvicah natančno
reguliran. Visoka koncentracija PTH in nizka plazemska koncentracija PO4 proces
hidroksilacije pospešujeta in vice versa. Koncentracija PTH je tem višja, čim manj je
Ca2+ v plazmi. Sam kalcitriol preko negativne povratne zanke zmanjša nadaljnjo
hidroksilacijo. Kalcitriol pospešuje absorpcijo Ca2+ in PO43- iz hrane ter v fizioloških
odmerkih posredno pripomore k primerni mineralizaciji kosti, kar je razvidno iz slike
15
4. Neposredno pa deluje na osteoblaste in spodbuja tvorbo osteokalcina. V visokih
koncentracijah pa kalcitriol spodbuja osteoklastično resorpcijo kosti in sproščanje
kalcijevih in fosfatnih ionov v zunajcelični prostor, torej deluje podobno kot PTH
[29,30]. Osteoklastično resorpcijo kosti kalcitriol omogoča tako, da povzroči
diferenciacijo monocitnih zarodnih celic v kostnem mozgu v osteoklaste in stimulira
osteoblaste, da pričnejo s proizvodnjo citokinov ter ostalih faktorjev, ki vplivajo na
aktivnost osteoklastov. 1,25(OH)2D prav tako deluje neposredno na paratiroidne žleze
in zavre sintezo in izločanje PTH [21]. Dodatne značilnosti delovanja 1,25(OH)2D
vključujejo regulacijo celične proliferacije in diferenciacije, regulacijo izločanja
hormonov in uravnavanje imunskega sistema preko proliferacije limfocitov. Zaradi
teh spoznanj so pričeli razvijati številne analoge 1,25(OH)2D v upanju, da bi lahko
ozdravili hiperproliferativne bolezni, kot sta psoriaza in rak, brez hkratnega dviga
serumske koncentracije Ca. Psoriazo zato učinkovito zdravimo z različnimi analogi
vitamina D, kot je na primer kalcipotriol (calcipotriene) [22,28]. Terapevtska
uporaba vitamina D ima jasno določene meje in moramo pred vsako administracijo
imeti utemeljen razlog za aplikacijo. Zatorej terapevtsko uporabo razdelimo v štiri
glavne skupine, ki so: (1) profilaksa in zdravljenje nutritivnega rahitisa, (2)
zdravljenje metaboličnega rahitisa in osteomalacije; še posebej pri začetku kronične
ledvične odpovedi, (3) zdravljenje hipoparatiroidizma ter (4) preprečevanje in
zdravljenje osteoporoze [22].
Slika 4: Homeostaza kalcija [1].
Legenda:
+ spodbuja,- zavira.
16
Tabela 2: Priporočeni dnevni vnosi ter tolerirana zgornja meja vnosa vitamina C in D [10,31].
Starost Priporočeni
dnevni vnosi
vitamina C
(mg/d)
Priporočeni
dnevni vnosi
vitamina D
(µg/d)a,b
Tolerirana
zgornja
meja vnosa
vitamina C
(mg/d)
Tolerirana
zgornja
meja vnosa
vitamina D
(µg/d)
Dojenčki 0-12
mesecev
40-50 5 ni določeno 25
Otroci 1-3 leta 15 5 400 50
Otroci 4-8 leta 25 5 650 50
Moški 14-18 let 75 5 1800 50
Moški 19-50 let 90 5 2000 50
Moški 51-70 let 90 10 2000 50
Moški >70 let 90 15 2000 50
Ženske 14-18 let 65 5 1800 50
Ženske 19-50 let 75 5 2000 50
Ženske 51-71 let 75 10 2000 50
Ženske >70 let 75 15 2000 50
Nosečnost 85 5 1800-2000 50
Laktacija 120 5 1800-2000 50
Opis tabele 2: Priporočeni dnevni vnosi predstavljajo povprečno zaužito koncentracijo na dan,
ki zagotovi prehrambenim potrebam večine (97-98%) zdrave populacije.
a V obliki holekalciferola, pri čemer velja, da je 1 µg holekalciferola enako 40 IU vitamina D.
b Te vrednosti veljajo za ljudi, ki niso zadosti izpostavljeni sončni svetlobi.
Zgornja tolerirana meja je maksimalna vrednost vnešenega nutrienta na dan, ki verjetno ne
bo imela neželenih učinkov na zdravje pri splošni populaciji.
2. Laboratorijsko določanje vitamina C in D v krvi Vitaminski status lahko določamo laboratorijsko v serumu, plazmi ali levkocitih na
različne načine, kot so: tekočinska kromatografija visoke ločljivosti (HPLC),
fotometrično ali fluorometrično. Askorbinsko kislino merimo laboratorijsko v serumu,
urinu ali v tkivih, redkeje pa se poslužimo merjenja njegovih metabolitov. Zanesljiv
pokazatelj vnosa vitamina C je serumska koncentracija askorbinske kisline, ki jo
praviloma izmerimo fotometrično. Askorbinska kislina oksidira v dehidroaskorbinsko
kislino ta pa reagira z 2,4-dinitrofenilhidrazinom. Nastane rdeče obarvan bis-
17
hidrazon. Bolj specifičen način določanja askorbinske kisline so metode z uporabo
encima askorbat-oksidaze, ki pretvori askorbat v dehidroaskorbat, slednji pa se nato
veže z o-fenilen diaminom. Nastane produkt, ki ga izmerimo fluorometrično.
Prednost HPLC metode je večja specifičnost, a je izvedba zamudna. Vrednosti
vitamina C v levkocitih so boljši pokazatelj askorbinske kisline v tkivih, vendar so
analitično težje določljive. Izločanje z urinom se ni pokazalo kot koristno za
določanje vitaminskega statusa, so pa koncentracije askorbinske kisline, v urinu,
koristne pri klinični diagnozi skorbuta [15,21].
Pri določanju vitamina D merimo 25(OH)D in 1,25(OH)2D, saj imajo le meritve teh
dveh klinično vrednost. Metoda mora meriti obe vrsti metabolitov; D2 in D3, saj se
slednja metabolizirata vse do biološko aktivne oblike 1,25(OH) 2D. Večina metod za
določanje metabolitov vitamina D poteka v treh stopnjah, le-te so: deproteinizacija
oziroma ekstrakcija, ki omogoča sproščanje metabolitov iz DBP in jih deloma očisti,
purifikacija s kolonsko kromatografijo poskrbi za ločitev različnih oblik vitamina D,
lipidov in motečih substanc. V zadnji stopnji, imenovani kvantifikacija, pa določimo
koncentracije. 25(OH)D se določa z merjenjem UV absorpcije po ločitvi s HPLC ali pa
s kompetitivno vezavo (RIA – radioimmunoassay). Pri RIA se uporablja antiserum, ki
ekvimolarno reagira z obema metabolitoma vitamina D. S HPLC metodo določamo
25(OH)D z uporabo kromatografije in silicija, kar kvantificiramo pod UV svetlobo z
absorpcijo 254 ali 265 nm [21]. Najnovejše metode ne zahtevajo predhodne
kromatografije, temveč se uporabi izokratična elucija za ločitev D3 od D2 in določi z
UV fotodiodo [21,31]. Pri določanju prehranskega stanja vitamina D je najboljše
meriti 25(OH)D, za razliko od vitamina D. To pa zato, ker je 25(OH)D glavna
cirkulirajoča oblika vitamina D, 25(OH)D manj variira iz dneva v dan ob
izpostavljanju UV žarkom sonca in vnosu s hrano, 25(OH)D ima daljšo razpolovno
dobo (glej tabelo 1) ter zato, ker je izvedba meritve 25(OH)D relativno enostavna v
primerjavi s tehnično zahtevnejšimi metodami merjenja koncentracije vitamina D.
25(OH)D je zato zelo koristen za oceno hipokalcemije, prehranskega stanja vitamina
D, kostnih bolezni in ostalih bolezni metabolizma mineralov [21].
18
3. Razprava
3.1. Toksičnost vitamina C
Toksičnost vitamina C je relativno majhna. Pri aplikaciji 2-4g/d se lahko pojavi
iritacija gastrointestinalnega sistema. Najpogosteje se kaže kot trebušni krči in
diareja, ki pa je posledica osmoze zaradi neabsorbirane askorbinske kisline [10].
Zaenkrat ni znanih nobenih dokazov, ki bi nakazovali na kancerogenost ali
teratogenost vitamina C. Glavni izpostavljeni organi toksičnim učinkom vitamina C so
gastrointestinalni trakt, ledvice in hematološki sistem [33]. Pri posameznikih, ki
imajo pomanjkanje glukoze-6-fosfat dehidrogenaze, se ob visokih dozah vitamina C
lahko pojavi hemolitična anemija [34].
Objavljene so številne študije, ki dokazujejo ali zavračajo povezavo med tvorbo
oksalata in povečano pojavnostjo ledvičnih kamnov. V slednji študiji obstaja
pozitivna povezava med askorbinsko kislino in ledvičnimi kamni, saj so moški, ki so
imeli vnos vitamina C nad 218mg/d, imeli 31% večjo verjetnost za razvoj kamnov, kot
tisti, ki so vnašali manj kot 105mg/d [35]. Nekatere druge študije temu nasprotujejo.
Tsao in Salimi (1984) sta izpostavila, da so testirani imeli normalne vrednosti oksalata
v krvi ob dvoletnem uživanju 3-10g askorbinske kisline na dan, ter normalen izloček
oksalata v urinu pri petih od šest preiskovancev, ki so zaužili 10g/d vitamina C [36].
Gerster (1997) je izpostavil, da četudi večina nastalega oksalata v urinu izvira iz
metabolizirane askorbinske kisline, večji vnos askorbinske kisline ne poveča tveganja
za nastanek oksalatnih ledvičnih kamnov, zaradi fizioloških regulatornih mehanizmov.
Slednji so gastrointestinalna absorpcija in ledvično tubulna reabsorpcija askorbinske
kisline. Avtor opozarja, da pacienti s ponavljajočo tvorbo ledvičnih kamnov in tisti, ki
imajo ledvično okvaro z motnjo v metabolizmu askorbinske kisline ali oksalata,
morajo omejiti dnevni vnos vitamina C na 100mg/dan [37]. Pomanjkanje povezav
med ledvičnimi kamni in izločanjem oksalata, pri zdravih posameznikih, je morda
plod dejstva, da se z večanjem količine zaužitega vitamina C absorpcija le-tega
drastično zmanjša. Posledično se le omejena količina, približno tretjina,
absorbiranega vitamina C metabolizira v oksalat in izloči z urinom. Odvečni del
vitamina C, ki pa se absorbira v telo, zaradi prevelikega vnosa, se izloči kot
askorbinska kislina in ne kot njen metabolit [10,38].
Askorbinska kislina poveča absorpcijo Fe2+ v gastrointestinalnem traktu ter regulira
privzem celičnega železa in njegov metabolizem. Slednje omogoča s stimulacijo
sinteze feritina, inhibira lizosomsko degradacijo feritina in zmanjša iztok celičnega
železa. Prav tako askorbinska kislina, ki kroži po celični membrani, stimulira privzem
19
železa iz nizko molekularnih železo-citratnih kompleksov, slednjih pa je veliko v
plazmi pozameznikov z motnjami v presežku železa. Takšen privzem železa je zelo
pomemben pri nalaganju železa v tkivih pri dedni hemokromatozi in β-talasemiji
[39]. Vitamin C ima vpliv na status zalog železa v telesu, a ne more privesti do
kopičenja toksičnih vrednosti le-tega pri zdravih ljudeh [40]. Vitamin C bi naj
zniževal nivo vitamina B12, a so to trditev zavrgli v raziskavi opravljeni na 40
pacientih z mielomeningokelami. 10 jih je prejemalo 1.8g/d askorbinske kisline,
drugih 10 1.5g/d/več let. Preostali otroci so bili kontrolna skupina. Raziskava je
pokazala, da se koncentracije vitamina B12 niso drastično razlikovale med kontrolno
skupino in med tistimi, ki so prejemali visoke doze askorbinske kisline dnevno. Zato
je majhna verjetnost, da bi visoke doze vitamina C kakorkoli vplivale na raven
vitamina B12 v krvi [41,42]. Obsežen pregled člankov, izdan leta 2000 DRI (Dietary
Reference Intakes), prav tako ni našel povezave med povečanimi dozami zaužitega
vitamina C in nizkimi vrednostmi vitamina B12 [38].
3.2. Toksičnost vitamina D
Vedno večje zanimanje o vitaminu D, kot prehranskemu dopolnilu, je privedlo do
porasta v uporabi le-tega in posledično do večjega tveganja hipervitaminoze ter tudi
možnih toksičnih učinkov na organizem. Znaki intoksikacije organizma z vitaminom D
so povezani s hiperkalcemijo, saj vitamin D povzroči povečano resorpcijo kalcija iz
gastrointestinalnega trakta ter stimulira demineralizacijo kosti. Znaki hiperkalcemije
so zaprtje, letargija, zmedenost, poliurija in polidipsija. Posledično lahko privede do
povečane kalcifikacije mehkih tkiv, kar vodi v konjuktivitis, ektopične kalcifikacije,
hipertezijo in srčne aritmije [43,44,45,46]. Leta 2013 je bila objavljena študija, kjer
so morske prašičke hranili s hrano, ki je vsebovala več kot 150x večjo dozo vitamina
D3, kot je priporočeno. Rezultat je bil pričakovano fatalen, saj so bile vidne
posledice hiperkalciemije, kot so srčne aritmije, razjede na želodcu in ishemična
ledvična bolezen [47]. Posebno pozornost je potrebno nameniti uvoženim in/ali
nereguliranim zdravilom oziroma prehrambenim dodatkom. Slednje potrjuje primer
dvoletnega otroka, ki so ga v bolnico pripeljali zaradi trebušnih kolik in zaprtja,
nakar so ugotovili, da so serumske koncentracije kalcija 3,59 mmol/L. Vzrok je bil v
prevelikem odmerku vitamina D. Otrok je dobil dnevno eno ampulo, namesto 2
kapljici. 1 ampula je vsebovala 600 000 IU vitamina D. Hiperkalcemija je vztrajala
nadalnjnjih 14 dni z zapletom, saj se je pojavila hipertenzija [48]. Prav tako je
pomembno ozaveščanje o zdravilcih, ki ponujajo tako imenovana naravna zdravila, ki
pa niso regulirana tako kot »prava« zdravila in je zato velika verjetnost o napačnih
20
koncentracijah zdravilnih učinkovin v pripravku, kar pa hitro privede do negativnih
izidov. Podobno se je zgodilo 39 letni ženski, ki je prejemala vitamin D, v obliki
prehrabenega dodatka, od svojega zdravilca. Koncentracija vitamina D v tem
pripravku je bila 78 krat višja, kot je bilo označeno na etiketi. Slednje je pojasnilo
klinično sliko za katero je trpela gospa: glavoboli, slabost, izguba apetita ter izguba
telesne teže. Ugotovljena je bila laboratorijsko določena zvišana vrednost
serumskega Ca ob zmanjšani funkciji ledvic [49]. Najpogostejši vzroki z vitaminom D
inducirane hiperkalcemije, so napake v doziranju različnih oblik vitamina D,
predvsem 1,25(OH)2D. Slednji je indiciran pri hipoparatiroidizmu, renalni osteopatiji
in malabsorpciji. Vitaminski preparati, z vitaminom D, se pogosto uporabljajo tudi za
zdravljenje osteoporoze. Hiperkalcemija pri osteoporotičnih pacientih lahko nastopi
že pri vnosu 0.5µg kalcitriola 2x/d ob hkratnem vnosu 0.5g Ca/d. Prav tako lahko
nastopi hiperkalcemija pri pacientih s psoriazo z zgoraj navedeno terapijo. Zaradi
nepravilnega doziranja in nekotrolirane terapije raste pojavnost hiperkalcemij.
Polovična razpolovna doba hiperkalcemije pri predoziranju traja približno tri tedne
[50]. Hipervitamonoza vitamina D je še posebej nevarna pri pacientih, ki prejemajo
preparate digitalisa, ker hiperkalcemija poveča toksičnost te terapije [22].
21
4. Prikaz vrednosti askorbinske kisline v serumu bolnikov na
kronični intermitentni hemodializi po terapiji
25 bolnikov, ki so se zdravili v splošni bolnišnici Ptuj na Odseku za dializo, so po vsaki
izvedeni hemodializi dobivali, poleg druge terapije, še 1000 mg askorbinske kisline
intravenozno, po tedanjih strokovnih priporočilih. Pri rednem mesečnem pregledu
vzorcev krvi teh bolnikov, so v laboratoriju ugotovili določene analitične težave,
predvsem pri določanju urata. V literaturi so opisani vplivi askorbinske kisline na
številne klinično biokemijske preiskave. Zato so se odločili določiti vrednosti
askorbinske kisline v serumu teh bolnikov. Kri za določanje je bila odvzeta
neposredno pred naslednjo dializo. Rezultati so prikazani v tabeli 3. [51].
Tabela 3: Vrednosti askorbinske kisline v serumu bolnikov na dializi po terapiji.
Referenčne vrednosti po metodi 27,6-93,6 µmol/L
Makismalna dovoljena terapevtska
koncentracija (MTK)
193 µmol/L
Število bolnikov 25
Območje vrednosti 166-434 µmol/L
Srednja vrednost 283,7 µmol/L
Število vrednosti nad MTK 21
Ni bilo ugotovljene korelacije med diurezo (0 - 2,0 L) in vrednostmi askorbinske
kisline v serumu. Ti rezultati dokazujejo, da se pri bolnikih z močno funkcijsko
okvaro ledvic, višek askorbinske kisline, kljub nizki molekulski masi, ne izloča preko
ledvic. Ta vitaminska terapija se pri dializnih bolinikih ne izvaja več, ker je dokazano
škodljiva. Izsledki te raziskave so bili prikazani tudi na Avstrijsko Jugoslovanskem
simpoziju v Gradcu leta 1989 [51].
22
5. Literatura 1. Koolman J, Roehm KH. Color Atlas of Biochemistry. 2nd ed. Stuttgart,
Germany: Thieme; 2005. p. 360-368.
2. Rutkowski M, Grzegorczyk K. Adverse effects of antioxidative vitamins. Int J
Occup Med Environ Health. 2012;25(2):105-21.
3. Garcia-Cortez M, Robles-Diaz M, Ortega-Alonso A, Medina-Caliz I, Andrade RJ.
Hepatotoxicity by Dietary Supplements: A Tabular Listing and Clinical
Characteristics. Int. J. Mol. Sci. 2016;17(4):537.
4. Dietary Balances; Regulation of Feeding; Obesity and Starvation; Vitamins and
Minerals. In: Guyton AC, Hall JE. (eds.) Guyton and Hall textbook of medical
physiology. 12th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier inc; 2011. p. 843-
855.
5. Malešič I, Meško M. Vrednosti askorbinske kisline v krvnem serumu zdravih
ljudi in bolnikov. Farm Vestn. 1999;50: 419-416.
6. Marcus R, Coulston AM. Water-Soluble Vitamins: The Vitamin B Complex and
Ascorbic Acid. In: Hardman JG, Limbird LE, Goodman Gilman A. (eds.)
Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed.
New York: McGraw-Hill; 2001. p. 1753-1771.
7. Domitrović R. Vitamin C u prevenciji i liječenju bolesti. Biochemia Medica.
2006;16(2)89-228:107-125.
8. Sauberlich EH. Laboratory Tests fort he Assessment of Nutritional Status. 2nd
ed. Boca Raton, Florida: CRC Press; 1999. Dostopno na:
https://books.google.si/books?hl=sl&lr=&id=nay1MOcFRSkC&oi=fnd&pg=PR17
&dq=Sauberlich+Vitamin+C+Laboratory+tests+for+assessment+of+nutritional+s
tatus&ots=QDZ8y0pfJC&sig=0aJcIy0q_CsTCC9pt_XZhMrZXiM&redir_esc=y#v=on
epage&q&f=false [Citirano 16. april 2016].
9. Harvard Health Publications, Harvard Medical School. Getting your vitamins
and minerals through diet. Dostopno na:
http://www.health.harvard.edu/womens-health/getting-your-vitamins-and-
minerals-through-diet [Citirano 16. april 2016].
10. Shenkin A, Baines M, Fell GS, Lyon TDG. Vitamins and Trace Elements. In:
Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. (eds.) TIETZ Textbook of Clinical Chemistry
and Molecular Diagnostics. 4th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier Inc: 2006. p.
1075-1164.
11. Russel RM, Suter PM. Vitamin and Trace Mineral Deficiency and Excess. In:
Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo
23
J. (eds). Principles of Harrison's Internal Medicine. 17th ed. New York:
McGraw-Hill; 2008. p. 441-450.
12. Štraus B. Medicinska biokemija. 2nd ed. Zagreb: Medicinska naklada, 1992. p.
731-770.
13. Gjurić G. Prehrana. In: Mardešić D. (ed.) Pedijatrija. 7th ed. Zagreb: Školska
knjiga; 2003. p. 231-301.
14. Tangley CC. Analyses of Vitamin C in Biological Samples with an Emphasis on
Recent Chromatographic Techniques. Prog Clin Biol Res. 1988;259: 331-362.
15. Štraus B. Medicinska biokemija. Zagreb: Medicinska naklada; 2009. p. 387-
388.
16. Hodkinson A. Oxalic Acid in Biology and Medicine. London, New York:
Academic Press, 1977.
17. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, et al. Vitamin C
pharmacokinetics in healthy volunteers: Evidence for a recommended dietary
allowance. Proc. Natl. Acad. Sci. 1996;93: 3704-3709.
18. Chaney SG. Principles of Nutrition II: Micronutrients. In: Devlin TM. (ed.)
Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations. 6th ed. Canada: Wiley-
Liss; 2006. p. 1091-1120.
19. Ramirez J, Flowers N. Leucocyte Ascorbic Acid and its Relationship to
Coronary Artery Disease in Man. Am J Clin Nutr. 1980; 33:2079-2087.
20. Wang ZJ, Hu WK, Liu YY, Shi DM, Cheng WJ, Guo YH, et al. The effect of
intravenous vitamin C infusion on periprocedural myocardial injury for
patients undergoing elective percutaneous coronary intervention. Can J
Cardiol. 2014;30(1): 96-101.
21. Endres DB, Rude RK. Mineral and Bone Metabolism. In: Burtis CA, Ashwood ER,
Bruns DE. (eds.) TIETZ Textbook of Clinical Chemistry and Molecular
Diagnostics. 4th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier Inc: 2006. p. 1891-1965.
22. Marcus R. Agents Affecting Calcification and Bone Turnover: Calcium,
Phosphate, Parathyroid Hormone, Vitamin D, Calcitonin and Other
Compounds. In: Hardman JG, Limbird LE, Goodman Gilman A. (eds.) Goodman
and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York:
McGraw-Hill; 2001. p. 1715-1743.
23. Ferrier DR. Vitamins. In: Harvey RA. (ed.) Lippincott's Illustrated Reviews:
Biochemistry. 6th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2014. p. 373-
394.
24
24. Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, Kronenberg HM. Bone and Mineral
Metabolism in Health and Disease. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL,
Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J. (eds). Principles of Harrison's
Internal Medicine. 17th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. p. 2365-2377.
25. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, et al. The
2011 Report on Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D from the
Institute of Medicine: What Clinicians Need to Know. J Clin Endocrinol Metab.
2011;96(1): 53-8.
26. Greenbaum LA. Rickets and Hypervitaminosis D. In: Kliegman RM, Stanton BF,
Schor NF, Geme JW, Behrman RE. (eds.) Nelson Textbook of Pediatrics. 19th
ed. Philadelphia: Elsevier Inc; 2011. p. 200-209.
27. Eastell R, Yergey AL, Vierira NE, Cedel SL, Kumar R, Riggs BL.
Interrelationship among vitamin D metabolism, true calcium absorption,
parathyroid function and age in women: evidence of an age-related intestinal
resistance to 1,25-dihydroxyvitamin D action. J Bone Miner Res. 1991;6:125-
32.
28. Bikle D. Vitamin D Metabolism, Mechanism of Action and Clinical Applications.
In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, Hershman
JM, et al. Endotext [internet]. 2014;21(3): 319-329.
29. Preželj J. Motnje presnove kalcija in kostne bolezni. In: Košnik M, Mravlje F,
Štajer D, Koželj M, Černelč P. (eds.) Interna medicina. 4th ed. Ljubljana:
Littera Picta; 2011. p. 973-1008.
30. Crook MA. Clinical Biochemistry and Metabolic Medicine. 8th ed. Boca Raton:
CRC Press; 2010. p. 95-115.
31. Otten JJ, Hellwig JP, Meyers LD. Dietary Reference Intakes The Essential
Gude to Nutrient Requirements. Dostopno na:
https://fnic.nal.usda.gov/sites/fnic.nal.usda.gov/files/uploads/DRIEssentialG
uideNutReq.pdf) [Citirano 25. julij 2016].
32. Turpeinen U, Hohenthal U, Stenman UH. Determination of 25-Hydroxyvitamin
D in Serum by HPLC and Immunoassay. Clinical Chemistry. 2003;49(9): 1521-4.
33. National Research Council. Recommended Dietary Allowences: 10th ed.
Washington, DC: The National Academies Press, 1989.
34. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Acute haemolysis induced by high dose
ascorbic acid in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. BMJ.
1993;306(6881): 841-842.
25
35. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC. Dietary factors and the risk of incident
kidney stones in men: new insights after 14 years of follow-up. J Am Soc
Nephrol. 2004;15(12): 3225-32.
36. Tsao CS, Salimi SL. Effect of large intake of ascorbic acid on urinary and
plasma oxalic acid levels. Int J Vitamin Nutr Res. 1984;54(2-3): 245-9.
37. Gerster H. No contribution of ascorbic acid to renal calcium oxalate stones.
Ann Nutr Metab. 1997;41(5): 269-82.
38. Young V, Garza C. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E,
Selenium and Carotenoids. Washington, DC: National Academy Press, 2000.
Dostopno na:
http://fnic.nal.usda.gov/sites/fnic.nal.usda.gov/files/uploads/vitamin_C_full
_report.pdf [Citirano: 31. julij 2016].
39. Lane DJ, Richardson DR. The active role of vitamin C in mammalian iron
metabolism: much more than just enhanced iron absorption! Free Radic Biol
Med. 2014;75:69-83.
40. Cook JD, Watson SS, Simpson KM, Lipschitz DA, Skikne BS. The effect of high
ascorbic acid supplementation on body iron stores. Blood. 1984;64(3):721-6.
41. Ekvall S, Chen IVV, Bozian R. The effect of supplemental ascorbic acid on
serum vitamin B12 levels in myelomeningocele patients. Am J Clin Nutr.
1981;34(7):1356-61.
42. Newmark HL, Scheiner JM, Marcus M, Prabhudesai M. Ascorbic acid and
vitamin B12. NJEM. 1979;242(21):2319-20.
43. Whiting SJ, Calvo MS, Stephensen CB. Current Understanding of Vitamin D
Metabolism, Nutritional Status, and Role in Disease Prevention. In: Coulston
AM, Boushey CJ. (eds.) Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease.
2nd ed. London, UK: Elsevier Inc;2008. p. 807-832.
44. Mawer EB, Hann JT, Berry JL, Davies M. Vitamin D metabolism in patients
intoxicated with ergocalciferol. Clin Sci (Lond). 1985;68(2):135-41.
45. Pérez-Barrios C, Hernández-Álvarez E, Blanco-Navarro I, Pérez-Sacristán B,
Granado-Lorencio F. Prevelance of hypercalcemia related to hypervitaminosis
D in clinical practice. Clin Nutr. 2016. DOI: 10.1016/j.clnu.2016.02.017.
46. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D. Am J
Clin Nutr. 2007;85(1):6-18.
47. Jensen JA, Brice AK, Bagel JH, Mexas MH, Yoon SY, Wolfe JH.
Hypervitaminosis D in guinea pigs with α-mannosidosis. Comp Med.
2013;63(2):156-62.
26
48. Barrueto F Jr, Wang-Flores HH, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS. Acute
vitamin D intoxication in a child. Pediatrics. 2005;116(3):453-6.
49. Zigenhorn M, Westerman EM, Rietveld AP. Hypervitaminosis D due to a dietary
supplement. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:A9360.
50. Lothar T, Ansorg R, Arndt T, Barlage T. (eds.) Labor und Diagnose Indikation
und Bewertung von Laborbefunden für die medizinische Diagnostik. 6th
auflage. Frankfurt, 2005. p. 338-370.
51. Malešič I, Mršek J, Kasum S. Problematika određivanja mokraćne kiseline kod
dializnih pacienata. Österreichisch-Jugoslawisches Symposium über
Lebererkrankungen, Graz, 1989. Abstrakt Buch.
27
6. Zahvala Zahvaljujem se svojemu mentorju, prof. dr. Ivanu Malešiču, ki me je z zagnanostjo in
dobro voljo motiviral k delu ter mi konstantno omogočal širok nabor literature, s
katero sem si koval pot skozi pisanje raziskovalne naloge.
28
7. Seznam okrajšav 1,25-(OH)2D 1,25-dihidrooksiholekalciferol (kalcitriol)
25(OH)D kalcifediol
Ca kalcij
Ca2+ ioniziran kalcij
D2 ergokalciferol
D3 holekalciferol
d dnevni
DBP vitamin D vezujoč protein
DHA dehidro-askorbinska kislina
DNA deoksiribonukleotidna kislina
HPLC tekočinska kromatografija visoke ločljivosti
IU internacionalna enota
LDL lipoprotein nizke gostote
MTK maksimalna dovoljena terapevtska kocentracija
PO4 fosfat
PO4-3 fosfatni ion
PTH parathormon
RIA radioimunsko določanje
UV ultravijolična svetloba