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8/16/2019 Neurobiología Del Alcohol
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Neurobiología del Alcohol
Katia GyslingCentro de Estudios de Adicciones (CEDA-UC)
Pontificia Universidad Católica de Chile
8/16/2019 Neurobiología Del Alcohol
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Esquema de la clase
• Introducción• Aspectos farmacocinéticos del alcohol• Efectos del alcohol•
Mecanismo de acción del alcohol• Desórdenes neurológicos por alcohol• Síndrome de abstinencia• Algo sobre tratamiento
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Abuso de alcohol y alcoholismo
• Es uno de los problemas de salud más costosos desde el punto de vista social yeconómico.
• El patrón de ingesta ha cambiado ( + mujeres y + jóvenes)
• El abuso de alcohol tiene:1) Las mismas características de las otras drogas de abuso (compulsión, recaída
etc.)
2) Efectos propios del alcohol- Dificultad en funciones cognitivas y cambios estructurales en el cerebro
(reversibles e irreversibles).
- Trastornos neurológicos.- Efectos en otros órganos Ej. HÍGADO (hígado graso y cirrosis)- Síndrome fetal alcohólico.
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Tasa de consumo de alcohol 2000 y 2002, por sexo y grupos de edad, segúnla prevalencia de último mes
SEXO EDAD 2000 2002 12-18 32,82 35,83
19-25 71,6 74,92
26-34 71,31 77,23
35-44 70,18 73,82
45-64 68,07 69,13Total 61,59 64,86
12-18 28,42 34,49
19-25 50,76 56,68
26-34 49,93 56,32
35-44 50,01 58,34
45-64 47,44 54,7
Total 46,52 53,52
Hombre
Mujer
Datos de CONACE
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Prevalencia último mes ALCOHOL (1994-2014)
AÑO Prevalencia mes
1994 40,4
1996 48,1
1998 53,0
2000 54,4
2002 59,6
2004 57,9
2006 58,1
2008 49,8
2010 40,52012 40,8
2014 48,9
SENDA, Décimo Primer Estudio Nacional de Drogas en Población General
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Prevalencia mes alcohol 2014
• Aumentó 8,1 puntos porcentuales respecto a 2012
• Aumento mayor en mujeres
• Consumo sigue siendo mayor en hombres
• Consumo en adultos jóvenes (26-34 años) es el mayor reportado en el estudio.
SENDA, Décimo Primer Estudio Nacional de Drogas en Población General
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Aspectos farmacocinéticos del consumo de alcohol
Las bebidas alcohólicas tienen distintos porcentajes de ETANOL- 2.5% cerveza a 55 % licores fuertes.- Una copa de vino chica (=) 8 gramos de etanol.
Concentración de etanol en sangre:
- 0.5 gr/lt Alteraciones sensitivas. El individuo se vuelve másdesinhibido, más locuaz.
- 1 gr/lt Descoordinación motora. Nistagmus (movimientos
descoordinados de los ojos).
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¿Cuántos gramos de alcohol se debe ingerir para tener 0.5 gramos deetanol por cada litro de sangre?
El alcohol accede al agua corporal total aprox. 60 % del peso.
Si un individuo pesa 70 kg tiene alrededor de 42 litros de agua.
0.5 gr............................. 1 litroX gr............................... 42 litros
X= 21 gramos de alcohol (2 a 3 tragos)
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Tabla programa de autocuidado DGE-Salud
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Gramos dealcohol por litro
de sangre
Estado mental Conducta Movimientosy percepciones
< 0.5 Leve alegría Apropiada Leve lentitud y/o torpeza
0.5 – 1Alegría, menor juicio, menorconcentración
Desinhibición social Lentitud,torpeza, disminución del campo
visual
1 - 1.5 Emocionesinestables,confusión
Descontrol (mal genio),agresividad
Lengua traposa,andar tambaleante,
visión doble
1.5 – 2Incoherencia,
tristeza,rabia
Mayor descontrol,mareo / vómitos
Dificultadpara hablar y caminar
2 – 3 Escasa conciencia Apatía e inercia.Incontinencia de esfínteres
Incapacidadde hablar y caminar
3 – 4 Coma (inconciencia) Ausente Ausenciade reflejos y sensibilidad
Relación entre la concentración sanguínea de etanol y su efecto
0.5 gr/lt efecto moderado 5 gr/lt puede ser letal
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Metabolismo hepático del etanol
Oxidación del alcohol Se producen cambios en el estado redoxdel hepatocito
NAD+ a NADH Alta toxicidad hepática
Etanol
Acetaldehído
Acido acético
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Datos interesantes …
1) En el estómago también hay alcohol deshidrogenasa.
Las mujeres tienen menos alcohol deshidrogenasa que los hombres en la mucosadel estómago (Barahona et al. Alcoholism: Clinical & Exp. Res. 25:502, 2001).
Las mujeres tienen mayor efecto con menores niveles de ingesta de alcohol.
2) Existen variantes genéticas de las enzimas que metabolizan alcohol.
- 50 % de la población asiática tiene una variante inactiva de la aldehídodeshidrogenasa-1.
Reacción tipo Disulfiram cuando consumen alcohol por acumulación deacetaldehído.
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NIVELES SANGUÍNEOS DE ETANOL LUEGO DE UNA INGESTAÚNICA (4.8 g/kg) O DIVIDIDA DE UNA MISMA DOSIS (1.2 g/kgx4)
En humanos la eliminaciónmáxima es de aprox.
7 a 10 gramos/hora
100 a 120 mg/kg/hr
Kalant et al, Biochem. Pharmacol. 34:435, 1975
Estudio en ratas
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¿Cómo se explica esta diferencia?
El sistema de eliminación de alcohol tiene una capacidad limitada y se satura a unacierta concentración de alcohol.
Aumento significativo en el tiempo de permanencia en el individuo.
Bajo los niveles de saturación, en 20 minutos la concentración de alcohol disminuye ala mitad.
Si se satura el sistema de eliminación, toma horas para su eliminación.
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Eliminación de dosis bajas de etanol sanguíneo
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Eliminación de dosis altas de etanol sanguíneo
Saturación del sistemade eliminación
La disponibilidad del cofactor NAD+
limita la oxidación del alcohol
Aumenta mucho eltiempo de permanencia
en el organismo
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Efectos agudos del alcohol
Dependen de la dosis
- SNC: desde la euforia al coma
- Cardiovascular: vasodilatación que da la sensación de calor.
La vasodilatación es una forma de pérdida de calor del cuerpo.
Hipotermia por alcohol.
- Aumento de secreciones: salival y gástrica.
- Efectos sobre hormonas: Ej. Disminución de hormona antidiurética.
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REFERENCIA INTERESANTE
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Lee HG, Kim YC, Dunning JS, Han KA.Recurring ethanol exposure induces disinhibited courtship in Drosophila. PLoS ONE3:1391 (2008)
En este trabajo se muestra evidencia en un modelo en MOSCAS de la relación causalque tiene el alcohol con la excitación y comportamiento sexual desinhibido observadoen humanos.
Luego de la administración de alcohol las moscas machos se desinhiben y se montan
sobre machos y hembras.
También se observó que la administración repetida de alcohol disminuyó elrendimiento sexual de las moscas machos.
El alcohol y otras drogas de abuso actúan sobre el sistema del refuerzo y placer, quese ha conservado evolutivamente debido a su relevancia para la conservación de lasespecies.
PDF disponible en:http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0001391
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Efectos de la ingesta crónica de alcohol
1) Por efecto directo del uso repetido de alcohol.
2) Como consecuencia del déficit nutricional.
3) Déficit de Vitamina B1 (tiamina), se absorbe menos.
SNC: daños neurológicos irreversibles.
- Hígado: hígado graso, inflamación y necrosis (CIRROSIS).
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El etanol es una droga de abuso debido a sus efectos en el cerebro
¿Cuáles son los mecanismos que generan su efecto placentero?
Neuronas dopaminérgicasVTA-núcleo accumbens
¿Hay sistemas de neurotransmisores específicos sobre los cuáles actúa el etanol?
¿Hay otros blancos de la acción de etanol o sus metabolitos?
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No existe una proteína o receptor específico para el alcohol.
La evidencia muestra que el alcohol (etanol) modula la acción de los dosneurotransmisores que determinan la conectividad sináptica rápida en el cerebro:
• glutamato (neurotransmisor excitatorio)
• GABA (neurotransmisor inhibitorio).
Evidencia más reciente ha revelado que la acción reforzante de alcohol es debido a laacción de un compuesto que se forma entre al acetaldehído (metabolito de alcohol ydopamina) llamado salsolinol.
El efecto reforzante de alcohol se produce en el área del tegmento ventral.
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Acquisition Maintenance Extinction Relapse
Intracranial self-administration of ethanol withinthe ventral tegmental area of male Wistar rats:evidence for involvement of dopamine neurons.
Rodd et al. J. Neurosci. 24:1050-1057 (2004)
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2015 May 29
Universidad de Chile
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Las neuronasdopaminérgicas seestimulan y lasneuronas gabaérgicasse inhiben.
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Esquema del circuito VTA a núcleo accumbens (NAC)
La evidencia actual indica que alcohol actúa a nivel del VTA y NAC
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El neurotransmisor GABA inhibe la actividad de las neuronasdopaminérgicas en VTA
Neurona
dopaminérgica
Aferencias
Corticales
(Glu/Asp)
Interneurona
GABAégica
Aferencias del NAc
(GABA/enkefalina)
GABA
DA Hipótesis 1: Etanol facilitala acción de GABA
sobre los receptoresGABA-A que inhiben
la liberación de GABA
Aumento en la liberaciónde dopamina en el núcleoaccumbens
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Diseño experimental
Boileau et al., Synapse 49: 226 (2003)
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Imágenes del PET
Boileau et al., Synapse 49: 226 (2003)
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La administración de alcohol disminuye la racloprida-C11 en núcleoaccumbens y putamen ventral
Boileau et al., Synapse 49: 226 (2003)
La disminución de C11-racloprida mayor liberación de dopamina
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Mecanismo molecular de acción del etanol ¿¿??
• A diferencia de todas las otras drogas de abuso, el etanol NO actúa en receptoresespecíficos.
• Su potencia es muy baja necesidad de concentraciones milimolar a molar parasu acción (gramos).
• Su efecto es muy similar a los anestésicos volátiles.
• Se usó como anestésico antiguamente pero es muy tóxico.
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Evolución de las teorías sobre las acciones celulares de etanol
De la teorías de loslípidos de
membrana paraanestésicos
A las teorías de lasproteínas
Meyer-Overton
1896-1901
Franks& Lieb, 1984
Lovinger et al;
Hoffman et al, 1989
Mihic et al 1997
luciferasa
GABA A R
NMDA R
Receptores
GABA-A/glicina
Allan & Harris;Suzdak et al; Ticku
et al, 1986
Una proteína
(Receptor aGlutamato)
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Esquema que representa la membrana plasmática
Bolsillos hidrofóbicos enproteínas de membrana
HipótesisEtanol y los anestésicos volátilesactúan en bolsillos hidrofóbicosde proteínas de membrana
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• Etanol aumenta la liberación de dopamina en la vía desde el VTA al núcleoaccumbens.
•
Etanol aumenta la liberación de dopamina en VTA y el núcleo accumbens debido asu interacción con una variedad de receptores a neurotransmisores.
• Etanol tiene un efecto excitatorio directo sobre las neuronas dopaminérgicas delVTA posiblemente por el efecto de salsolinol (acetaldehído + etanol).
Control
Núcleo accumbens (NAC)
Etanol
++
Area Tegmental Ventral (VTA)
Dopamina
Dopamina
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Etanol afecta el funcionamiento de varios receptores de membrana
Proteínas Clase Efecto del etanolReceptor GABA-A Canal de cloruro EstimulaciónReceptor 5HT3 Canal catiónico EstimulaciónReceptor glicina Canal de cloruro EstimulaciónReceptor nicotínico Canal catiónico EstimulaciónReceptor NMDA Canal de Ca y Na Inhibición
Receptor Kaínico/AMPA Canal catiónico InhibiciónTransportador de nucleósidos Transporte de adenosina InhibiciónCanales de calcio tipo L Canal dep de voltaje InhibiciónReceptor opioide delta Receptor metabotrópico InhibiciónAdenilato ciclasa VII Enzima acoplada a prot G InhibiciónReceptor opioide mu Receptor metabotrópico Estimulación
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Sinapsis GABAérgica
GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro
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Corrientes sinápticas mediadas por receptores GABA-A en neuronas delhipocampo de rata
Corrientes sinápticas mediadas por GABAA en hipocampo de rata.
Flunitrazepam (benzodiazepina),Pentobarbital (barbitúrico) y Etanolaumentan la corriente mediada por GABA.
Los efectos farmacológicos de las 3 drogasson similares.
Sedación Disminución de
actividad en el SNC
Flunitrazepan
Pentobarbital
Etanol
GABA
Weiner et al. J Neurochem. 68:1949-1959, 1997
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Cl-
Cl-
La entrada de iones cloruro a la célula hiperpolariza la membranay resulta más difícil estimularla.
Etanol potencia la acción de GABA sobre su receptor.
Estructura y Función del Receptor GABA-A
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Subunidades del receptor GABA-A
Distribución discreta de receptores GABA-A formados por diferentessubunidades Por ej. 121 o 223 varios subtipos de receptores.
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Receptores a glutamato
Ketamina(también se abusa)
CH3CH2OH
Etanol
Etanol y ketamina inhiben las corrientes mediadas por receptoresa glutamato tipo NMDA.
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El etanol antagoniza la acción de glutamato sobre el receptorNMDA
•
La respuesta sináptica a glutamato mediada por los receptores NMDA esinhibida por etanol.
Respuesta sináptica
Lovinger et al, J. Neurosci. 10:1372, 1990
El efecto de etanol no se puede evitar aumentando [glutamato] Efecto no-competitivo
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El etanol aumenta la actividad de otros receptores ionotrópicos
Receptor colinérgico nicotínico
Receptor nicotínicoionotrópico
Canal para sodio y potasio
Despolarización
• Serotonina (receptores 5HT3)
• Glicina
• Acetilcolina (receptores nicotínicos)
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El etanol puede potenciar la acción de acetilcolina sobre receptoresnicotínicos
Etanol potencia la acción deacetilcolina sobre receptoresnicotínicos en neuronas de la
corteza cerebral de rata encultivo
Aistrup et al, Mol. Pharm. 55:39, 1999
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El aumento en los niveles de dopamina en núcleo accumbens inducido poretanol depende de los receptores colinérgicos nicotínicos en el VTA
Ericson et al., Eur.J.Pharmacol.358:189 (1998)
Mecamilamina (Mec)antagonista de los
receptoresnicotínicos
Mec
XDA
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NAc VTA
Receptor nicotínico
etanol
etanol
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Los efectos más relevantes de etanol agudo son la potenciación de laactividad de GABA en receptores GABA-A y la inhibición de los receptores aglutamato.
Mayor inhibición y menor excitación.
Criswell and Breese, Neuropsychopharmacology, 30, 1407 –1425 (2005)
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Desórdenes neurológicos asociados a alcoholismo
Sí d d W i k K k ff i i d K k ff
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Síndrome de Wernicke-Korsakoff y psicosis de Korsakoff
Desórdenes neurológicos producidos por la deficiencia de Tiamina (Vitamina B1).
3 síntomas:- Dificultad para controlar movimientos, especialmente de las piernas.
- Confusión mental.
- Problemas oculomotores.
No siempre se observan los 3 síntomas.
Hay regiones del cerebro más sensibles.
Control del movimiento involuntario
Hipótesis: la deficiencia de TIAMINA es responsable del daño cerebelar
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Mulholland et al. Neuroscience 135:1129-1139, 2005
Uso de ioduro de propidiofluorescente para determinarel grado de daño celular.
Uso de piritiamina para generarla deficiencia de tiamina.
Tratamiento con alcohol por 11Días.
Hipótesis: la deficiencia de TIAMINA es responsable del daño cerebelarasociado al alcoholismo
Estudios con cultivos organotípicos de rebanadas de cerebelo de rata apoyan la hipótesis.
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Corolario:
La ingesta de dosis suficiente de vitamina B1 por alcohólicos podríaevitar o disminuir el daño neurológico.
Ideas: tener alimentos enriquecidos en tiamina en bares, administrarsuplemento de vitamina B1, etc.
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No todo el daño neurológico se debe a la carencia de vitamina B1
Un mecanismo relevante son los cambios que se generan
en los receptores NMDA con la ingesta crónica de etanol.
Etanol inhibe la función de los receptoresNMDA.
Lleva a una sensibilización de losreceptores.
Mayor susceptibilidad a toxicidad por
estimulación mediada por glutamato.
Daño neurológico asociado a deficiencias en mielinización podrían ser reversibles.
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Participación de otros núcleos del sistema límbico en las acciones de etanol
VTANúcleo AccumbensCorteza prefrontalAMIGDALA CENTRAL(emociones)
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Acción de drogas de abuso en regiones de la amígdala
Esquema de un corte horizontal del cerebro humano a nivel de la amígdala
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La retirada de etanol induce un aumento en los niveles de la hormona ofactor liberador de corticotrofina (CRF) en amígdala
CRF participa en la respuesta de estrés
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Síndrome de abstinencia
-Sudoración
- Temblores- Sed- Insomnio- Cefaleas- Agitación
- Nauseas y vómitos- Irritabilidad- Anorexia y Taquicardia- Delirium tremens
• Tratamiento con Benzodiazepinas. Hay dependencia cruzada con las
benzodiazepinas (Diazepam).
• Cuando el síndrome de privación es muy leve basta con hidratar y aportar Tiamina.
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Tratamientos ¿¿??
Disulfiram (Inhibidor deAldehído deshidrogenasa) Naltrexona (antagonistaOpioide)
Acamprosato (¿?) Diazepam (co-agonistadel receptor GABA-A)
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El conocimiento de los mecanismos moleculares y celulares de la acción de etanol agudoy crónico en el cerebro debiera llevar a contar con fármacos que:
1) Puedan antagonizar los efectos intoxicantes del etanol.
2) Antagonicen los efectos gratificantes del etanol.
3) Aumenten los efectos aversivos del etanol.
DisulfiramInhibe la aldehídodeshidrogenasa
NaltrexonaAntagonista opioide
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Association of a functional polymorphism in the mu-opioid receptor gene withalcohol response and consumption in male rhesus macaques
Barr CS, Schwandt M, Lindell SG, Chen SA, Goldman D, Suomi SJ, Higley JD, Heilig M.
Archives of General Psychiatry . 2007;64:369-376
• Polimorfismo solo en machos.•
Los hombres responden mejor al tratamiento con naltrexona.• En humanos se ha encontrado una variante del receptor mu-opioide
asociado a mayor riesgo de abuso de alcohol.
• Recientemente se ha mostrado que polimorfismos en uno de los receptorespara CRF y en la proteína que une CRF aumentan la probabilidad de
alcoholismo.
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CH3OHCH3CH2OH
Etanol Metanol (alcohol de madera)
Síndrome alcohólico fetal Ceguera y otros
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“KGB” o RU-21 para evitar los efectos de una ingesta alta
de alcohol (resaca).
Glucosa (disminuye el metabolismo de alcohol).Glutamina (aumenta el metabolismo de acetaldehído.Ácido ascórbico (antioxidante).
*** The New Miracle Hangover Cure Pills ***Developed Secretly In Russia For The KGB
RU-21 The Drinker’s Morning After Wonder Pill
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Metabolismo hepático del etanol
Oxidación del alcohol se producen grandes cambios en el estadoredox del hepatocito, hay más NADH que NAD. Alta toxicidad hepática.
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Los contenidos de este documentohan sido provistos por académicos dela Pontificia Universidad Católica deChile.