УВМАУВМАЕпишев Ю.П.Епишев Ю.П.

20122012

индометацин > диклофенак натрия > пироксикам > кетопрофен > напроксен > ибупрофен > амидопирин > аспирин

Противовос-палительное

действие

Диклофенак натрия > индометацин > амидопирин > пироксикам > напроксен > ибупрофен > аспирин > кетопрофен

Анальгези-рующее действие

РАСПОЛОЖЕНИЕ НПВП ПО СИЛЕ РАСПОЛОЖЕНИЕ НПВП ПО СИЛЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И

АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯАНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП

по периоду полувыведенияпо периоду полувыведения

Общие свойства НПВПОбщие свойства НПВП

Положительные эффекты Отрицательные эффекты

Противовоспалительный

Жаропонижающий

Анальгетический

Поражение ЖКТ

Нарушение функции почек и др.

Нарушение агрегации тромбоцитов

Эффекты НПВПЭффекты НПВП

Фосфолипиды

Арахидоновая кислота

Фосфолипаза А2

Простацик-лин (PgI 2)

Простаглан-дины (PgI2, PgE2, PgF)

Тромбоксан (ТХА2)

Лейко-триены

ЦОГ-1, ЦОГ-2 Липоокси-

геназа

Механизм действия НПВПМеханизм действия НПВП

В основе

Угнетение простагладинсинтетаз (циклооксигеназ), участвующих в обмене арахидоновой кислоты.

В результате – блокируется синтез простагландинов, являющихся, медиаторами воспаления.

Механизм действия НПВПМеханизм действия НПВП

Ц О ГЦ О Г

Соотношение активности НПВП в блокировании ЦОГ-1 и ЦОГ-2

позволяет судить об их потенциальной токсичности

Чем селективнее НПВП блокируют ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1, т.е.

чем меньше коэффициент токсичности ЦОГ-1/ЦОГ-2, тем

безопаснее препарат.

Схема регуляции синтеза простагландинов и результат Схема регуляции синтеза простагландинов и результат применения НПВП в зависимости от блокады применения НПВП в зависимости от блокады

ЦОГ-1 или ЦОГ-2ЦОГ-1 или ЦОГ-2

Физиологические Физиологические стимулыстимулы

ЦОГ 1ЦОГ 1

ТХА2

тромбоцитовPgI2 эндотелия

слизистой ЖКТPgE2 почки

и т.д.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ

Побочные эффекты НПВППобочные эффекты НПВП

Воспалительные Воспалительные стимулыстимулы

Макрофаги и др. клеткиМакрофаги и др. клетки

Протеазы Проста-гландины

Воспаление Воспаление

Противовоспалительные Противовоспалительные эффекты НПВПэффекты НПВП

ЦОГ 2ЦОГ 2

Другие медиаторы воспаления

НПВПНПВП

Классификация НПВП в зависимости от их Классификация НПВП в зависимости от их способности избирательно блокировать способности избирательно блокировать

активность ЦОГ-1 или ЦОГ-2 активность ЦОГ-1 или ЦОГ-2 (J.Frolich, 1997, в модификации)(J.Frolich, 1997, в модификации)

НПВП с выраженной противовоспалительной активностьюСалицилаты Ацетилсалициловая кислота

Дифлунизал Пиразолидины Фенилбутазон

Оксифенилбутазон Производные индолуксусной кислоты Индометацин

СулиндакЭтодолак

Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак Оксикамы Пироксикам

ТеноксикамМелоксикам (Мовалис)

Алканоны Набуметон Производные пропионовой кислоты Ибупрофен, Кетопрофен,

ФенопрофенНапроксен, Тиапрофеновая кислота

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВПКЛАССИФИКАЦИЯ НПВП(D.Laurence в модификации И.А. Зупанца (1997))(D.Laurence в модификации И.А. Зупанца (1997))

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВПКЛАССИФИКАЦИЯ НПВП(D.Laurence в модификации И.А. Зупанца (1997))(D.Laurence в модификации И.А. Зупанца (1997))

Уменьшение проницаемости капилляров с ограничением экссудативных проявлений.

Стабилизация лизосом, снижение повреждающего действия лизосомальных ферментов и выраженности воспалительной реакции.

Торможение выработки макроэргических соединений (АТФ) в процессах окислительного фосфорилирования, что угнетает воспаление.

Торможение синтеза и инактивация медиаторов воспаления, в т.ч. провоспалительных ПГ.

Цитостатическое действие, вызывающее торможение пролиферативной фазы воспаления и уменьшение склеротического процесса

Противо-воспали-тельное

действие НПВП

реализуется за счет

НПВП, ингибируя ЦОГи, угнетая тем самым синтез ПГ,

снижают чувствительность болевыхнервных рецепторов к медиаторам боли.

наиболее наиболее эффективныэффективны

ми ми анальгетикаанальгетика

мими для для купирования купирования

острогоострого болевого болевого приступа приступа сегодня сегодня

считаютсясчитаются

• • Ибупрофен Ибупрофен (в дозе 800 мг однократно)(в дозе 800 мг однократно)

• • Мефенамовая кислотаМефенамовая кислота

• • ТолметинТолметин

• • ФенопрофенФенопрофен

• • ФлурбипрофенФлурбипрофен

• • КетопрофенКетопрофен

• • Тиапрофеновая кислота.Тиапрофеновая кислота.

НПВП, блокируя синтез ПГ в ЦНС,изменяют возбудимость центров

терморегуляции:теплоотдача значительно увеличивается

(расширение сосудов кожи и повышение потоотделения), а теплопродукция

существенно не изменяется

1.Воздействие на биосинтез гликозаминогликанов (ГАГ), составляющих матрикс суставного хряща*

2.Влияние на процессы пролиферации хондроцитов*

3.Влияние на биосинтез коллагена*

4.Активация или подавление катаболических процессов*

5.Ингибирование гетеротопической оссификации в суставах

* Одни препараты ингибируют (аспирин, индометацин); другие стимулируют (диклофенак); третьи не влияют (пироксикам).

Общие механизмы влияния Общие механизмы влияния НПВП на суставной хрящНПВП на суставной хрящ

Независимо от дозы значительно снижает биосинтез ГАГ до 40-45% в нормальном суставном хряще и до 99% в хряще при ОА

ИндометацинИндометацин

ПироксикамПироксикам

ДиклофенакДиклофенак

Один из наиболее хондротоксичных НПВП

Не влияет на катаболические и анаболические процессы в хондроцитах

В дозах до 3 мг/кг катаболические процессы в суставном хряще не наблюдаются. Обнаружено его защитное действие на суставной хрящ

АСК АСК (аспирин)(аспирин)

Влияние НПВП на биосинтез ГАГВлияние НПВП на биосинтез ГАГ

• Не все НПВП, подавляющие экссудативное воспаление, следует применять для фармакотерапии воспалительного суставного синдром

• Критерии выбора – влияние на биосинтез ГАГ и их сульфатирование, коллаген, катаболические процессы в суставном хряще

• Для терапии суставного синдрома наиболее предпочтительно использовать: тиапрофеновую кислоту → пироксикам → диклофенак

• Наиболее эффективно сочетанное использование НПВП с хондропротекторами (глюкозамином сульфатом, хондроитином сульфатом).

Таким образом

Препарат Препарат ПротивовоспаПротивовоспа-лительный -лительный

Обезболиваю-Обезболиваю-щийщий

Жароснижаю-Жароснижаю-щийщий

ХондропротекХондропротек-торный -торный

Парацетамол + +++ +++ +++

Ибупрофен +++ +++ + +

Индометацин +++ +++ + -

Аспирин ++ + + -

Мелоксикам +++ +++ + ++

Пироксикам +++ +++ + +

Диклофенак +++ +++ - +

Целекоксиб +++ +++ + +++

Характеристика фармакологических Характеристика фармакологических эффектов НПВПэффектов НПВП

От скорости накопления и концентрации НПВП в синовиальной жидкости зависит

противовоспалительный эффект препарата. Терапевтическая концентрация НПВП в

синовиальной жидкости сохраняется более длительное время, чем в крови.

Фармакокинетика НПВП у больных с ревматическими заболеваниями отличается от

таковой у здоровых лиц.При болезни проникновение НПВП в полость

суставов затруднено, но в то же время выведение лекарственных препаратов из

суставов происходит гораздо медленнее по сравнению со здоровыми лицами.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ НПВПНАЗНАЧЕНИЯ НПВП

Общие стандарты лечения НПВПОбщие стандарты лечения НПВП

Общие стандарты лечения НПВПОбщие стандарты лечения НПВП

• Если в течение недели лечения состояние больного не улучшается – заменить препарат др. НПВС.

• Рекомендуется в лечении НПВС придерживаться принципа монотерапии для уменьшения риска развития побочных эффектов.

• Выбор оптимального НПВС производится эмпирически. Препарат не следует менять пока он проявляет свое действие, и пока нет выраженных побочных эффектов.

• Постоянный контроль за побочными проявлениями НПВС, своевременная замена на новый препарат.

Принципы рационального Принципы рационального применения НПВП применения НПВП

(при РА)(при РА)

• Любой новый препарат для данного больного назначается в заведомо малых дозах (аллергические р-ции). При хорошей переносимости (ч-з 2-3 дня) – доза увеличивается до полной терапевтической.

• При сочетании НПВС с другими препаратами – учет перекрестного взаимодействия их между собой.

• Рекомендуется начинать лечение с салицилатов (эффективны, дешевы, невысокий «индекс токсичности»). При малой эффективности салицилатов – переход на бруфен, напроксен, пироксикам.

Индометацин и вольтарен – препараты резерва.

• НПВС следует назначать с учетом их фармакокинетики. Предпочтение – препаратам длительного действия.

продолжениепродолжение

• Для повышения эффективности НПВС – распределение разовых доз препарата в течение дня в зависимости от колебаний выраженности болей и скованности у данного больного.

• При сохранении болей при применении вольтарена или индометацина – добавить на некоторое время анальгин или реопирин с учетом их побочных эффектов.

• У большинства больных лучший препарат – вольтарен (диклофенак).

• Лечение НПВС продолжается в течение многих месяцев или постоянно при их эффективности, хорошей переносимости и отсутствии выраженных побочных реакций.

• Монотерапия НПВС возможна лишь при легких формах РА. В остальных случаях – лечение комплексное в сочетании с базисной и глюкокортикоидной терапией.

продолжениепродолжение

1. Доказанные факторы риска

• возраст (старше 65 лет);• наличие патологии ПТ в анамнезе (язвенная болезнь желудка и

двенадцатиперстной кишки; желудочно-кишечные кровотечения);

• прием высоких доз НПВП или одновременный прием нескольких НПВП;

• одновременное использование других НПВП;• одновременное использование глюкокортикостероидов;• длительное (свыше 3 мес.) применение НПВП;• терапия антикоагулянтами и антиагрегантами.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВППОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВП

2. Вероятные факторы риска

• наличие ревматоидного артрита;• женский пол;• курение;• прием алкоголя;• инфицирование Helicobacter pylori.

продолжениепродолжение

При При выборе выборе

НПВП надо НПВП надо учитыватьучитывать

Эффективность/переносимостьДиспепсия

Боли в животеДиарея

Тошнота

Безопасность

ЖКТ (язвы, язвенные осложнения)КардиоренальныеТромбоцитарные

ПеченочныеДругие осложнения

Особенности пациентов

ВозрастСопутствующие осложнения

Сопутствующая терапия

Другие факторы

Доза НПВПЖелание пациентаСтоимость НПВПМнение пациента

Основными побочными эффектами НПВПОсновными побочными эффектами НПВП являются (Hardin J.G., Longenecker G.L., 1992;):являются (Hardin J.G., Longenecker G.L., 1992;):

1. Осложнения со стороны пищеварительного тракта (ПТ)• Симптомы поражения верхних и нижних отделов ПТ (> 10%). Плохо коррелируют с развитием кровотечения и клинической симптоматикой.• Эрозии и пептические язвы желудка (> 10%).• Поражение толстого и тонкого кишечника (5-10%). Являются причиной скрытой потери крови и развития железодефицитной анемии.

1

2. Ототоксичность (5-10%).Салицилаты, дифлунисал; редко при приеме других НПВП.

3. Гиперчувствительность (1-4%). Бронхиальная астма и крапивница; редко коллапс.

Основными побочными эффектами НПВПОсновными побочными эффектами НПВП являются (Hardin J.G., Longenecker G.L., 1992;):являются (Hardin J.G., Longenecker G.L., 1992;):

4. Кожные симптомы (5-10%).Зуд, неспецифическая сыпь; могут быть не связаны с приемом НПВП.

5. Печеночные симптомы (1—4%). Обычно умеренное бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов.

6. Неврологические симптомы (1-4%). Обычно индометацин. 7. Нефротоксичность.Редко в группах низкого риска; часто у больных с отеками, почечной недостаточностью, гиперкалиемией.Интерстициальный нефрит, нефротический синдром; наиболее часто индометацин и фенопрофен.

2

Препарат Гепатоток-сичность

Нейроток-сичность

Идиосин-кразия

Кожныесимптом

ы

Гематоток-сичность

Нефроток-сичность

Индометацин +++ +++ +++ +++Диклофенак + + + +Напроксен + + + ++Пироксикам + + ++ ++Ибупрофен + + + +Флурбипрофен о + + +Салицилаты + +++ +++ + +++Фенилбутазон +++ + +++Фенопрофен ++++ + + ++Кетопрофен + + + +

Примечания. 0 — нет сообщений о побочных эффектах, ++++ — постоянные сообщения, +++ — часто встречающиеся побочные эффекты, ++ — имеются сообщения, + — отдельные случаи

ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВПНПВП

1. Диспепсия, расстройство пищеварения и рвота (30-40%)

2. Гастроэзофагеальный рефлюкс3. Эрозия слизистой желудка4. Пептические язвы (10-20%)5. Желудочно-кишечное кровотечение и перфорация ПЯ

(2-5%)6. Язвы тонкого и толстого кишечника7. Диарея

НПВП-гастропатииНПВП-гастропатии

Снижение дозы, переход наСнижение дозы, переход напарентеральный или ректальный путь введения,парентеральный или ректальный путь введения,

совместное использование препаратов, защищающих слизистую совместное использование препаратов, защищающих слизистую оболочку ПТ, использование кишечнорастворимого покрытия оболочку ПТ, использование кишечнорастворимого покрытия

пероральных форм НПВП пероральных форм НПВП полностью не устраняют полностью не устраняют проблему риска проблему риска НПВП-гастродуоденопатий, поскольку они являются не местной, а НПВП-гастродуоденопатий, поскольку они являются не местной, а

системной реакцией организма, которая возникает в ответ на системной реакцией организма, которая возникает в ответ на подавление синтеза гастропротекторных ПГподавление синтеза гастропротекторных ПГ

Наиболее опасны Наиболее опасны Аспирин, Аспирин, Индометацин и ПироксикамИндометацин и Пироксикам

Развитие НПВП-гастропатий связано с нарушением синтеза

гастропротекторных ПГ

Пожилой возраст (особенно у

женщин)

Наличие в анамнезе ЯБ, желудочно-

кишечных кровотечений,

мелены

Одновременная терапия с ГК

Длительная терапияНПВП в высоких дозах или одновременныйприем 2-3 препаратовэтой группы

Основные факторы риска

развития НПВП-гастропатий

Поражение преимущественно антрального отдела

Нередко бессимптомное течение

Первое проявление (более 50%) – желудочно-кишечные кровотечения

У пожилых реже проявляются симптомы осложнений, повышается риск летального исхода

Клинические особенности

НПВП-гастропатий

МОНИТОРИНГ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ НПВПМОНИТОРИНГ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ НПВП

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ С РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ С НПВП-ИНДУЦИРОВАННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЖКТНПВП-ИНДУЦИРОВАННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЖКТ

У пожилых НПВП чаще оказывают побочное действие в результате:

• нарушения всасывания лекарственных препаратов в ПТ. С возрастом рН желудочного сока возрастает. Активное всасывание и транспорт лекарств при этом нарушаются.

• нарушения распределения лекарств в организме

• снижения способности белков плазмы крови связывать НПВП.

• нарушения метаболизма НПВП печенью и дальнейшей их экскреции почками (удлинение периода полувыведения препаратов).

• полипрагмазии.

Для снижения у пожилых риска развития побочных реакций НПВП следует:

• назначать НПВП только по строгим показаниям, проводить полный рекомендованный курс лечения и соблюдать режим дозирования;

• начинать применение НПВП с низких доз, контролируя в течение 1 мес. состояние больного;

• повышать дозу НПВП осторожно;• остерегаться высокотоксичных НПВП;• постоянно наблюдать за пациентами, не назначать НПВП

амбулаторно (особенно при наличии в анамнезе у больных язвенной болезни или длительного лечения ГК и антикоагулянтами).

• эрозивно-язвенные повреждения ПТ, особенно в стадии обострения;

• беременность;

• выраженные нарушения функции печени и почек;

• цитопении;

• повышенная чувствительность к препарату;

• если профессия больного требует постоянного внимания и точной координации движений (амбулаторно индометацин и фенилбутазон).

Противопоказания к назначению НПВППротивопоказания к назначению НПВП

Надо постоянно помнить, что:

• НПВП с осторожностью назначать больным с бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись негативные реакции при приеме любых НПВП.

• Для больных с АГ (АД 140/90 мм рт.ст.) или СН следует выбирать те НПВП, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток (сулиндак).

• У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимально низких доз и коротких курсов НПВП.

• При применении НПВП у беременных часто происходит перенашивание беременности и замедление процесса родов.

• После приема НПВП в течение 15 мин желательно не ложиться для профилактики эзофагита.

Фармакохимичес-кая группа НПВП

Нозологические формы, при которых препараты наиболее показаны

Нозологические формы, а также факторы, при которых препараты не показаны

Салицилаты Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, болезнь Стилла, большинство серонегативных артропатий, большинство патологий мягких тканей

Острая подагра, болезнь Бехтерева, остеоартроз

Производные пиразолона

Большинство ревматических заболеваний, включая острую подагру, болезнь Бехтерева, ревматоидный артрит, серонегативные артриты, ревматизм

Возраст старше 65 лет и невозможность клинического и лабораторного контроля

Производные индолуксусной кислоты

Болезнь Бехтерева, подагра, ревматоидный артрит, остеоартроз (особенно коксартроз), серонегативные артропатии, включая псориатическую артропатию

Кишечные артриты на фоне болезни Крона и язвенного колита (возможно ульцерогенное действие)

Производные пропионовой кислоты

Большинство ревматических заболеваний Острая подагра, болезнь Рейтера с высокой активностью, болезнь Бехтерева

Производные фенилуксусной кислоты

Большинство ревматических заболеваний, внутримышечное введение эффективно купирует острый приступ подагры

Оксикамы Большинство ревматических заболеваний, считаются наиболее эффективными НПВП при болезни Бехтерева

Выбор НПВП при различных Выбор НПВП при различных ревматических заболеванияхревматических заболеваниях

ЭффектЭффект «Стандартные» «Стандартные» НПВПНПВП

КоксибыКоксибы

Анальгетический + +

Противовоспалительный + +

Жаропонижающий + +

Поражение ЖКТ + -

Нарушение агрегации тромбоцитов + -

Нарушение функции почек: нарушение клубочковой фильтрации

+ -

Задержка натрия + +

Повышение АД + +

Сходство и различие «стандартных» НПВП Сходство и различие «стандартных» НПВП и специфических ингибиторов ЦОГ-2 и специфических ингибиторов ЦОГ-2

(коксибы)(коксибы)

АРКОКСИЯАРКОКСИЯ (эторикоксиб)(эторикоксиб)Быстрое наступление анальгетического эффекта (ч-з 24 мин после перорального приема) и длительное его сохранение (24 ч).

ПРЕИМУЩЕСТВА

Анальгетический эффект

В минимальной терапевтической дозе (60 мг) сопоставим с диклофенаком в максимальной дозе (150 мг), а в дозе 120 мг, назначаемой после операций, превосходит по эффективности трамадол (200 мг).

• негативное влияние на метаболизм негативное влияние на метаболизм суставного хряща;суставного хряща;

• эффективное и безопасное эффективное и безопасное взаимодействие с другими ЛС (пациенты с взаимодействие с другими ЛС (пациенты с остеоартрозом чаще люди пожилого остеоартрозом чаще люди пожилого возраста, «обремененные» рядом возраста, «обремененные» рядом сопутствующих заболеваний: сопутствующих заболеваний: артериальной гипертензией, сахарным артериальной гипертензией, сахарным диабетом, пептической язвой желудка и диабетом, пептической язвой желудка и ДПК и др.);ДПК и др.);

• минимальный риск развития побочных минимальный риск развития побочных эффектов (с возрастом изменяются эффектов (с возрастом изменяются многие показатели активности обмена многие показатели активности обмена веществ: уменьшается масса печени, веществ: уменьшается масса печени, снижается скорость фильтрации в снижается скорость фильтрации в клубочках почек, замедляется кровоток, клубочках почек, замедляется кровоток, увеличивается масса тела и пр.).увеличивается масса тела и пр.).

Сердечно-сосудистые осложнения характерны для всего класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 (D.Mukherjee).

В отличие от ингибиторов ЦОГ-1, ингибиторам ЦОГ-2 не свойственно угнетение образования тромбоцитов.

Предполагается, что селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование

вазодилататорных и антиагрегационных простациклинов, негативно влияя на гемостатический

баланс, приводя к кардиоваскулярному тромбообразованию (Belton O. Et all., 2000)

Современные селективные и специфические Современные селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 ингибиторы ЦОГ-2 по эффективностипо эффективности не уступаютне уступают, а , а по безопасности – по безопасности – превосходятпревосходят известные НПВП в известные НПВП в

ревматологииревматологии