Myosit – klinik

EQUALIS2017-04-06

Ingrid E. Lundberg M.D. Ph.D.

Rheumatologi Karolinska

Karolinska Institutet

Karolinska Universitetssjukhuset

Stockholm

Ingrid.Lundberg@ki.se

Översikt

• Klassiska subgrupper av myosit

• Diagnostik

• Nya kliniska subgrupper av myosit

• Myositspecifika autoantikroppar

• En ny myositspecifik antikropp

Idiopatisk inflammatorisk myopati,

myositCourtesy Dr Antonella Notarnicola

CAM

Diagnos - myosit

• Muskelsvaghet - symmetrisk i proximal

muskulatur

• Muskelenzymstegring i serum = CK,

LD

• EMG - patologiskt

• Muskelbiopsi – inflammation,

regeneration, degeneration av

muskelfibrer

• Hud: Gottrons, heliotropt exantem

• Magnetröntgen muskler – ödemBohan &Peter 1975

Nya subtyper av myosit

38-årig man

• Artralgi, hudrodnad händer

• Hosta o andfåddhet

• Några mån senare:

• Snabbt progredierande

andfåddhet samt

• Rodnad på ögonlock,

rodnad över dorsalsidan

av knogar, småledsartrit

38-årig man• Mild muskelsvaghet

• CK 1.0 (ref <3.3 µcat/l)

• Muskelbiopsi – normal

histopatologi

• Pos SSA/anti-Ro

antikroppar

• HRCT: Interstitiell

lungsjukdom (ILD)

Normal biopsi

HRCT consolidation, sub pleural opacities and

thickening of interlobular pleura

38-årig man (3)

Snabbt progredierande lung• -

symtom

Vitalkapacitet• (VC) 38%,

Diff • kap (DLCO) 29%

EMG • positivt i erector spinae

MRI: • Ödem I lårmuskler

Muskelbiopsi• från lår-

muskel : MHC class I i fibrer

38-årig man - Diagnos

Dermatomyosit (DM) med snabbt

progredierande interstitiell lungsjukdom

• Snabb försämring av lungfunktion

• ECMO i 2 månader

• Lungtransplantation – 12 år sedan, i remission

• 2012: anti-MDA5 antikroppar

Klinisk amyopatisk dermatomyosit (ADM)

• Hudförändringar typiska för DM

• Hudbiopsi förenlig med

dermatomyosit

• Frånvaro av kliniska eller labtecken

på myosit

• ILD snabbt progredierande

• Anti-MDA-5 antikroppar

Gerami P et al J Am Acad Dermatol. 54:597 2006

Sontheimer R J Am Acad Derm 2006

Sato s et al Arthritis Rheum 2009;60:2193-200Courtesy J. Vencovsky

38-årgig man

Take home message

• Muskelsvaghet kan vara mild, Klinisk amyopatisk

DM

• Normalt CK utesluter inte dermatomyosit (DM)

• Normal histopatologi utesluter inte dermatomyosit

(DM) (MHC klass I färgning kan vara till hjälp)

• MRI kan ge stöd för muskelinflammation

• Myositspecifika autoantikroppar,

anti-MDA5

Myositis specific autoantibodies Clinical phenotypes in adults and children

Anti-synthetases

Anti-Mi-2

Anti-SRP

Anti-SAE

Anti-MDA5 Anti-p155/140

TIF 1gPL-12

OJKS

PL-7

EJ

Jo-1

Zo

Ha

Anti-p140

Anti-NXP2

Lung disease

Myosit

Hallmark DM

CADM

Severe DM (muscle, skin, soft tissue)

Cancer-DM

Severe necrotizing myopathy

Myositspecifika antikroppar (MSA)

Courtesy H. Gunawardena

Anti-

HMGCR

Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.

26-årig man• Tidig artritmottagning: synovit i handleder,

MCP- och PIP-leder

• Autoantikroppar: anti-CCP neg, men anti-Jo-

1 ak +

• Muskler: Ingen svaghet, MMT-8: 80

• Muskelbiopsi: inflammatoriska infiltrat med T-

celler, CD19+ B celler och muskelfiber

degeneration

• Hud: mekanikerhänder

26-årig man

Lungor: Lungfunktionstest: VC (• 78%),

FEV1.0 (74%), diffusionskapacitet 79%

HRCT lungor: alveolit, ground glass•

Diagnos?

• Ingen klinisk relevant muskelsvaghet men

inflammation i muskelvävnaden

• Inflammation i lungor, leder och hud

• Pos anti-Jo-1 ak

• Antisyntetassyndrom (ASS)

Antisyntetassyndrom (ASS)(Anti-tRNA-syntetas antikroppar)

• Interstitiell lungsjukdom (ILD)

• Myosit

• Artrit

• Feber

• Raynaud

• HLA-DRB1*0301 association

• vid PM eller DM

•MekanikerhänderLove et al 1991 Arnett et al 1996

Anti-synthetase autoantibodies

anti• -Jo-1 (anti-histidyl tRNA synthetase)

anti• -PL-7 (anti- threonyl synthetase)

anti• -PL-12 (anti-alanyl synthetase) - ILD

anti• -EJ (anti-glycyl-synthetase)

anti• -OJ (anti-isoleucyl-tRNA synthetase) - ILD

anti• -KS (asparaginyl-synthetase) - ILD

anti• -Ha (tyrosyl-synthetase)

anti• - Zo (anti-phenylalanyl synthetase) - ILDBetteridge Z et al, Rheumatol, 2007

ILD = interstitial lung disease

Myositis specific autoantibodies Clinical phenotypes in adults and children

Anti-synthetases

Anti-Mi-2

Anti-SRP

Anti-SAE

Anti-MDA5 Anti-p155/140

TIF 1gPL-12

OJKS

PL-7

EJ

Jo-1

Zo

Ha

Anti-p140

Anti-NXP2

Lung disease

Myositis

Hallmark DM

CADM

Severe DM (muscle, skin, soft tissue)

Cancer-DM

Severe necrotizing myopathy

Myositspecifika antikroppar (MSA)

Courtesy H. Gunawardena

Anti-

HMGCR

Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.

Anti-Jo-1 pos patienter (n=148)

Trallero Arguas E. Sem Arth Rheum, 2016

Rituximab in Myositis (RIM)

Rituximab in the Treatment of Refractory Adult and

Juvenile Dermatomyositis and Adult Polymyositis

Chester V. Oddis, MD

Ann M. Reed, MD

and the RIM Study Group

Slides courtesy C OddisOddis et al Arthritis Rheum, 2013, 65(2):314-24

Rituximab in Myositis

Autoantibody Subsets

MAA = myositis associated

antibody

Pro

babili

ty o

f N

ot

Meeting D

OI

Aggarwal et al. A&R 2014

Myositis specific autoantibodies Clinical phenotypes in adults and children

Anti-synthetases

Anti-Mi-2

Anti-SRP

Anti-SAE

Anti-MDA5 Anti-p155/140

TIF 1gPL-12

OJKS

PL-7

EJ

Jo-1

Zo

Ha

Anti-p140

Anti-NXP2

Lung disease

Myositis

Hallmark DM

CADM

Severe DM (muscle, skin, soft tissue)

Cancer-DM

Severe necrotizing myopathy

Myositspecifika antikroppar (MSA)

Courtesy H. Gunawardena

Anti-

HMGCR

Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.

57-årig man

• Vid 35 års ålder: hjärtproblem med

förmaksflimmer

• 44 åå: muskelsvaghet i armar o myalgi

• CK 70 mcat/L (ref < 3.7 mcat/L)

• EMG: Myopati

• Muskelbiopsi: fibernekros

• Polymyositdiagnos

• Terapiresistent

57-årig man

T1 weighted MRI of thigh muscles

Fatty

atrophy

57-årig man

anti-SRP pos med line blot assay och

immunoprecipitation

• Mikroskopi: muskefibernekros utan förekomst av inflammation

• Anti SRP positiv hos ca 4-8% av patienter med polymyosit

• Anti/SRP association till hjärtmuskelpåverkan

• Anti HMGCR är associerad med föregåendekolesterolsänkande behandling, statiner

• Kraftigt förhöjt CK

• Uttalad proximal muskelsvaghet

• Lungengangemang är mindre vanligt

• Svälnjingssvårigheter

Anti SRP och anti HMGCR

Courtesy Antonella Notarnicola

Immunmedierad nekrotiserande myopati

• Anti-SRP (signal recognition particle)

• Nekrotiserande myopati utan andra

histopatologiska tecken på polymyosit

Hengstman GJD Ann Rheum Dis 65:1635, 2006

• Behandlingsresistent myopati/myosit

• Hjärtpåverkan Love L et al Medicine (Baltimore),70:360, 1991

• Anti-HMGCR- (hydroxy-3-methylglutaryl-

coenzyme A reductase) antikroppar (statin

associerad)

• Anti-HMGCR-associerad myosit svarar ofta på

immunsuppression

Myositis specific autoantibodies Clinical phenotypes in adults and children

Anti-synthetases

Anti-Mi-2

Anti-SRP

Anti-SAE

Anti-MDA5 Anti-p155/140

TIF 1gPL-12

OJKS

PL-7

EJ

Jo-1

Zo

Ha

Anti-p140

Anti-NXP2

Lung disease

Myositis

Hallmark DM

CADM

Severe DM (muscle, skin, soft tissue)

Cancer-DM

Severe necrotizing myopathy

Myositspecifika antikroppar (MSA)

Courtesy H. Gunawardena

Anti-

HMGCR

Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.

• Anti Mi2 positiv hos ca 15% av patienter med Dermatomyosit

• Anti SAE positiv hos ca 8% av patienter med Dermatomyosit

• Anti NXP2 positiv hos patienter med juvenil Dermatomyosit och vuxna med DM (cancer och calciinos)

• Vanligt med hudutslag

Courtesy Antonella Notarnicola

Anti Mi, Anti SAE, Anti NXP2

Gottrons knottror eller tecken

Rodnad av ögonlockSjal-tecken

Förkalkningar i huden

Positiv hos ca • 20-30 % av vuxna patienter med dermatomyosit

Positiv hos ca • 25% av barn med dermatomyosit

Protein• inblandat i cancerutveckling

O• kad risk for cancer hos vuxna med denna antikropp

Ej ökad risk • for malignitet hos barn med denna antikropp

Vanlig manifestation hos barn med antiTIF• 1 gamma är hudförkalkning

Anti TIF 1 gamma

Courtesy Antonella Notarnicola

Myositis specific autoantibodies Clinical phenotypes in adults and children

Anti-synthetases

Anti-Mi-2

Anti-SRP

Anti-SAE

Anti-MDA5 Anti-p155/140

TIF 1gPL-12

OJKS

PL-7

EJ

Jo-1

Zo

Ha

Anti-p140

Lung disease

Myositis

Hallmark DM

CADM

Severe DM (muscle, skin, soft tissue)

Cancer-DM

Severe necrotizing myopathy

Myositspecifika antikroppar (MSA)

Courtesy H. Gunawardena

Anti-

HMGCR

Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.

Kvinna 53 år

• Flera år muskelproblem, svårt att gå, svårt

att resa sig från sittande

• Myalgier

• Atrofi av lårmuskler

• Inga artriter

• Ingen lungpåverkan

• Ingen hjärtpåverkan

Kvinna 53 år

• CK 13,6; LD 11,8

• EMG: normal

Muskelbiopsi

• Från lårmuskeln: Variation i fiberstorlek,

många atrofiska fibrer. Infiltrat med

mononukleära inflammatoriska celler,

mellan fibrer, omringande och invaderande

icke-nekrotiska fibrer, också perivaskulära

infiltrat. Ökad mängd fett och bindväv

• Diagnos: polymyosit

Behandling

Prednisolon • 0.8mg /kg/dag och azathioprin

2mg/kg/dag

2 • månader senare: CK normalt, mindre

värk, men ingen förbättring av styrka

Deltog i träningsprojekt•

Ingen förbättring av muskelstyrka. •

Methotrexate • – ingen förbättring

Efter 13 år

• Använt tillgängliga immundämpande

fortsatt försämring

• Rullstolsburen

• Mycket svårt att svälja, nutrition problem

• Vikt: 40 kilo, HAQ: 3.0

• Avled 13 år efter diagnos

• Vilken typ av myosit??

• Anti-FHL1 (Four-and-a-half-LIM-domain 1)

antikroppar

37

Swedish cohort: 25% of myositis patients have anti- FHL1 auto-

antibodies

Allbrecht I et al J Clin Invest 2015, 125:4612-24

Anti-FHL1-pos myosit

Uttalad muskelsvaghet•

Muskelatrofi•

Sväljningssvårigheter•

I biopsi: atrofiska fibrer, •

fibernekros och ökad mängd

fett och bindväv

Inflammation

Allbrecht I et al J Clin Invest 2015, 125:4612-24

Anti- FHL1-positiva patienter

Female (80%)

Mean age 58,5 years (from 26 to 83 years)

11 had dermatomyositis (DM) (31,4%)

20 had polymyositis (PM) (57.2%)

4 had inclusion body myositis (IBM) (11.4%)

Myositis specific autoantibodies Clinical phenotypes in adults and children

Anti-synthetases

Anti-Mi-2

Anti-SRP

Anti-SAE

Anti-MDA5 Anti-p155/140

TIF 1gPL-12

OJKS

PL-7

EJ

Jo-1

Zo

Ha

Anti-p140

Lung disease

Myositis

Hallmark DM

CADM

Severe DM (muscle, skin, soft tissue)

Cancer-DM

Severe necrotizing myopathy

MSAs in adult and juvenile disease

Courtesy H. Gunawardena

Anti-

HMGCR

Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.

Anti-cN-1A

Anti-FHL1

IBM

Severe myopathy

Debutsymtom vid myosit

Myosit eller

annan

myopati?

Muskelsvaghet Hud

Dermatomyosit/

SLE/other dermatit?

ILD Artrit

ADM

Courtesy Dr Antonella Notarnicola

CAM

Idiopatisk inflammatorisk myopati, myosit

Slutsats –myosit

Debutsymtom:hudsymtom, artrit, RA-lik, ILD,

eller muskelsvaghet

Nya subgrupper associerade med

myositspecifika antikroppar, olika prognos

Och kan leda till ökad förståelse av

sjukdomsmekanismer

Myositspecifika autoantikroppar kan testas vid

Avd för Klinisk immunologi, Akademiska

sjukhuset, Uppsala

Welcome to join the Euromyositi registry, find more information on www.euromyositis.euContact: Ingrid E Lundberg, Ingrid.Lundberg@ki.se

SRQ: SwemyonetEuromyositis: Internationellt myositregister

September 2016: more than 4 500 patients from 23 centers world wide

Helene Alexanderson

Cecilia Wick

Mei Zong

Maryam Dastmalchi

Eva Lindroos

Christina Ottosson

AnnaTjärnlund

Li Alemo Munters

Cátia Cerqueria

Malin Regardt

Jayesh Pandya

Paulius Venalis

Inka Albrecht

Louise Ekholm

Lara Dani

John Svensson

Quan Tang

Antonella Notarnicola

Angeles Shunashy Galindo

Feria

Andreas Fasth

Karina Gheorghe

Joan Raouf

Marina Korotkova

Karolinska Myositis research team

Karolinska Institutet

Håkan Westerblad

Joe BrutonSweMyoNet

ARTEMIS

H Mann

J Tomasová

J Vencovsky

P Gordon