Upload
dangnhan
View
223
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Neuromuskulära sjukdomar
Thomas Sejersen, Muskelteamet, Neuropediatriken
• Vad är muskelsjukdomar? • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?
• Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?
Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet
Motorisk enhet: motor neuron och dess innerverade muskler
Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet
Orsaker:
1. Infektion
2. Inflammation/autoimmuna
3. Ärftliga (hereditära, genetiska)
Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet
Motor neuron - SMA, polio Axon - Guillain-Barré, HMSN Motorändplattan - Myasteni Muskelfiber - Muskeldystrofier - myopatier
Neuromuskulära sjukdomar : hur vanligt?
• 1:1500 (barn och vuxna). • flertalet ärftliga (>200 olika muskelsjukdomar)
I Stockholm (barn): 30 DMD 10 DM1 20 SMA 40 Polyneuropati
Neuromuskulära sjukdomar: symtom
• muskelsvaghet
– följdsymtom: andningsproblem, ledstelhet, skolios
• myotoni, paralys, värk, kramp • symtom från andra organ
(fr.a. hjärta, glatt muskel, CNS)
”Floppy infant”
Hjärna? Ryggmärg? Motoriska enheten? Fler än ett ställe?
9
Neuromuskulära sjukdomar • Vanligt med (lång) fördröjning innan diagnos, både:
• Parental delay och • Doctors delay
• Svaghet inte alltid det föräldrar / inremitterande
primärt undrar över, utan det kan vara... • …t ex sen motorisk utveckling, dålig koordination,
snubblighet, uttröttbarhet… …eller (och då blir det ännu svårare)… • …försenad kognitiv eller språklig utveckling,
andningssvårigheter, smärta, ”failure to thrive”.
10
Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet
Hur ställs diagnos? ”Klinisk diagnos” (=typisk sjukhistoria/undersökning
Neurofysiologi, biomarkörer, muskelbiopsi, MR muskel
Genetiskt (riktat specifik gen eller ”nya generationens sekvensering”)
Neuromuskulära sjukdomar - diagnostik
• Överlappande / begränsad klinisk bild. – Mängd olika tillstånd kan likna varandra vad gäller
anamnes & symptom & status.
– Anamnes: • Ärftlighet inkl ”lätta” symptom -> ”normalt i vår
familj!”, bakgrund (inkl. konsanguinitet). • Perinatal anamnes, fosterrörelser. • Debutålder, första symptom. • Förloppet -> stabilt / progressivt / intermittent. • Noggrann utvecklingsanamnes.
12
Diagnostik, fortsatt
– Status: • Inspektera ”på håll”.
– Dysmorf? Liknar föräldrar? Muskelmassa (atrofi alt hypertrofi)?
• Rörelsemönster, förflyttning, mimik, tal, andning. • Palpera musklerna. • Ledrörlighet (kontrakturer?). • Reflexer med senan lagom sträckt. • (Undersöka föräldrar).
13
Lokaliser ing: Symptom och/eller fynd:
Ansikte Svårt att knipa med ögonen, svårt att le, svårt att vissla
Ögon Dubbelseende, ptos, icke-synkrona ögonrörelser
Bulbärt Nasalt tal, svagt skrik, dåligt sug, svårt att svälja, hosta vid matning, aspirationstendens
Hals Dålig huvudkontroll
Bål Skolios, lumbal lordos, utbuktande mage, svårt att sätta sig upp
Axelgördel Svårt få upp armarna över huvudet, utstående skulderblad
Underarm / hand Svårt att knyta näve, drop-hand
Bäckengördel Gower's manöver, svårt med trappor, vaggande gång
Ben / fot Drop-fot, tå- / hälgång går ej
Andning Paradoxal andning, beroende av accessory andningsmuskler 14
Modifierad* grader ing:
Beskr ivning:
5 Normal styrka
5- Nästintill normal styrka
4+ Minimal, men ändå säker svaghet
4 Rörelse mot tyngdkraft + visst motstånd
4- Tyngdkraft + visst motstånd längre stund
3+ Tyngdkraft + visst motstånd kort stund
3 Normal rörelse mot tyngdkraften
3- Rörelse mot tyngdkraften, ej hela omfånget
2 Rörelse, ej mot tyngdkraften
1 ”Flimmer”, men ingen rörelse
0 Ingen kontraktion
*Medical Research Council of Great Britain 15
”Muskelenzymer” • CK tre gånger övre normalgränsen patologiskt • ASAT/ALAT inte bara ”leverenzymer! • CK bör inte mätas direkt efter fysisk ansträngning och inte på
en vecka efter t ex muskelbiopsi eller EMG.
• CK kan vara: – Lätt förhöjd vid t ex SMA & LGMD. – Kraftigt förhöjd vid t.ex. Duchenne, Beckers, rabdomyolisis. – Inom normala gränser vid t ex kongenitala myopatier och
mitokondriesjukdomar. – Varierande från normal till högt vid t ex polymyosit och
dermatomyosit, beroende på sjukdomens aktivitet
– Normalt CK värde utesluter Duchenne / Becker.
16
Muskelbiopsi • Från vilken muskel?
– ”Lagom” drabbad!
• Hur stor bit? 0.5 cm • Lokalbedövning eller
under narkos? • Vilka undersökningar?
– Rutin histologi / ATP produktion / specifika undersökningar?
17
Neurofysiologi EMG: Mäter muskelns
elektriska potential. Denervation,
myotoni, myopati, reinnervation.
Lokalisering. Rot, plexus,
nerv, synaps, muskel.
EnEG (neurografi): Mäter
ledningshastigheten = nervens funktion. Polyneuropati,
axonal – demyeliniserande, konduktionsblock, sensorisk – motorisk.
Skadans svårighetsgrad.
.
18
Rep. nervstim: Mäter ”decrement” = uttröttbarhet. Myasteni Skadans svårighetsgrad.
Muskelbiopsi
• Lämplig muskel? ”Lagom” drabbad • Lokalbedövning eller
narkos Ålder, rädsla • rutin-histologi,
specifika färgningar
MR muskel (helkropp) för kvalitativt och kvantitativt mått drabbad skelettmuskulatur:
Mercuri & Muntoni, Lancet 2013 381 (9869):845-60
Correlation muscle fat fraction and 6MWD in DMD
Figure 1. Quantitative fat fraction images of the thigh in LGMD2I patients showing the wide range of sever ity in fat replacement at baseline, from minimal involvement (a) to spar ing of only gracilis and sar tor ius (e).
Willis TA, Hollingsworth KG, Coombs A, Sveen ML, Andersen S, et al. (2013) Quantitative Muscle MRI as an Assessment Tool for Monitoring Disease Progression in LGMD2I: A Multicentre Longitudinal Study. PLoS ONE 8(8): e70993. doi:10.1371/journal.pone.0070993 http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0070993
Neuromuskulära sjukdomar -ärftlighet
Autosomal dominant (t.ex. DM):
• ”Går i arv”
• Räcker med ett förändrat anlag för att bli sjuk
• 50% risk för varje barn
(Bildkälla: http://www.discern-genetics.org) 23
Neuromuskulära sjukdomar - ärftlighet
Autosomal recessiv (t.ex. SMA): • Krävs att båda anlagen är förändrade för att individen skall få sjukdomen
• För varje barn gäller:
• 25% risk för sjukdom
• 50% risk för bärarskap
• Ökad risk vid ”kusingifte” (Bildkälla: http://www.discern-genetics.org)
Neuromuskulära sjukdomar - ärftlighet
X-bundet recessiv (t.ex. DMD):
• Anlaget på X-kromosomen
• 50% sjukdomsrisk för pojkar
• 50% risk för bärarskap för flickor, vilket kan innebära mild sjukdom
(Bildkälla: http://www.discern-genetics.org) 25
Genetiska orsaker till muskelsjukdomar
www.musclegenetable.fr
C:a 50% av patienter med neuromuskulär sjd nu utan molekylär diagnos
Framsteg genetisk diagnosik: “Nästa generations sekvensering”
Helgenomsekvensering (hela arvsmassan) Helexomsekvensering (“bara” DNA som kodar för protein, 30 000 gener) Valda genpaneler Problem: Kostnad ENORM datamängd! Hur skilja sjukdomsframkallande förändring från sällsynta normalvarianter?
•Alla kända gener analyseras på en gång
•Kostnad kan ev reduceras med faktor 10 mot idag
Genetisk diagnostik muskelsjukdomar
Next generation sequencing
NEXT GENERATION SEQUENCING
Genetisk diagnosis NMDs “Next generation sequencing”
• Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?
Spinal Muskel Atropfi (SMA) ”Motor neuron degeneration som ger symmetrisk muskel svaghet och atrofi”
Deletion SMN1-genen krom 5
Incidens 1:6000
Näst vanligaste autosomalt recessiva sjukdom
Spinal muskelatrofi
”3 typer”:
– Typ I (Werdnig-Hoffman) sitter aldrig – Typ II står aldrig – Typ III (Kugelberg-Welander) står
SMA: stor var iation svår ighetsgrad
Type 1 Type 2 Type 3
Spinal muskelatrofi, typ I -”dubbel börda” på andning:
• thorax
underutvecklad • dålig andningskraft
I Farawell et al
Översikt SMA symtom:
Internationellt vårdprogram för SMA
Fem områden täcks: diagnos
andningsvård
GI och nutrition
ortopedi och (re)habilitatering
palliativ vård
Tre funktionalla nivåer:
icke-sittare
sittere
gångare www.treat-nmd.eu/care
Palliativ vård
• Care should be mindful of potential conflict of therapeutic goals • Present care options in open, fair, balanced manner • Supportive care is not a single binary choice • G-tube is better done relatively early • Discuss and determine early response to potential life-threatening respiratory insufficience • End of life care decisions need to be defined • Multi-specialty team approach • Appropriate management od terminal dyspnea if choice againt ventilatory support
www.treat-nmd.eu/care
SMA riktlinjer -Rekommendationer i korthet:
Care Area Recommendations for Clinicians Diagnosis and Care for the Newly Diagnosed Patient
o If SMA is suspected, order a blood test to confirm or rule out the disease (SMN gene deletion test can confirm 95% of all SMA cases) o If SMA is confirmed, develop a care plan with the patient and family and collaborate with a multidisciplinary care team
Pulmonary Care o Routinely perform pulmonary assessments o Teach caregivers techniques to assist with airway clearance o Practice vigilance and plan carefully to prevent problems o Work with the family to develop a plan for routine care & care for acute respiratory illness
GI and Nutritional Care
o Monitor growth velocity o Evaluate patient for swallowing difficulties and problems with reflux or constipation o Work with family to develop personalized feeding plan
Orthopedic Care and Rehabilitation
o Develop a physical/occupational therapy plan to help patient achieve and maintain highest level of function and independence o Consider use of assistive devices, tools, and exercise to support breathing, eating, work, and play and slow or prevent complications of SMA o Evaluate and treat scoliosis before severe respiratory complications develop
Palliative Care o Work with patient and family to develop a plan for medical emergencies o Connect families with hospice and bereavement support
SMA Pipeline SMA Foundation
Oligonukleotid splitsning terapi, t ex Nusinersen:
Mutation hämmar bindning av proteiner som krävs för inklusion exon 7
Oligonukleotider återställer bindning av proteiner som krävs för inklusion exon 7
Aktuell status Nusinersen (OSIS-SMN Rx):
CHERISH: Fas 3, randomiserad dubbelblind, 117 barn 2-12 år. SMA2. 15 mån. PO: Funktionell skala HFMSE ENDEAR: Fas 3, randomiserad dubbelblind, 111 barn 0-7 mån. SMA1 (2 kopior smn2). 13 mån. PO: Död el perm resp Studie avbruten juli-16 pga positivt utfall interimsanalys (CHOP-INTEND, CMAP). Övergång öppen extensionsstudie. Snabb ansökan ”open access/compassionate use”
• Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?
Hereditära polyneuropatier (CMT)
• Grupp av ärftliga sjukdomar med kronisk sensorisk och/eller motorisk polyneuropati • Prevalens = 1:2500
• > 40 gener (Mutation PMP22 orsakar 70-80%=CMT1A)
• Symtomdebut vanligen 1:a till 3:e levnadsdecenniet
• Typiska symtom: långsamt progredierande symmetrisk distal svaghet (armar och ben)
Hereditära polyneuropatier (CMT)
Typiska fynd: • svaghet o
muskelatrofi fötter/händer (dorsalflektion fotled!).
• Högt fotvalv-pes cavus
• svaga extremitets-reflexer
• nedsatt känsel • Associerade fynd, t.ex
hörselnedsättning
Hereditära polyneuropatier (CMT)
• Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ I (demyeliniserande) – 8 varianter – Typ 1A-1F – HNPP m fl
• Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ II (axonal) – 25 varianter – Typ 2A-2L m fl
• Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ III – Déjerine-Sotta – 5 varianter
• Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ IV – 9 varianter
• Ytterligare 7 syndrom
Hereditära polyneuropatier (CMT)
Behandling/habilitering: Sjukgymnastik – träning,
kontrakturprofylax Hjälpmedel – (toe-off) ortos,
ortopediska skor, gånghjälpmedel Ortopedi – sällan op Smärta – muskuloskeletal
(paracetamol, NSAID), neuropatisk (karbamazepin, gabapentin)
Vägledning utbildning/arbete!
Muskeldystrofier • Några exempel:
– Dystrofinopatier: • Duchennes muskeldystrofi • Beckers muskeldystrofi (”lindrig” DMD, samma gen)
– Emery-Dreifuss (humeroperoneal) muskeldystrofi (EDMD)
– Facioskapulohumeral muskeldystrofi (FSHD) – Limb-Girdle (bäcken-skulder-gördel)
muskeldystrofi (LGMD) – Kongenitala muskeldystrofier
48
Duchennes muskeldystrofi – DMD
• Incidens c:a 1:3500 födda . • Mutationgenen som kodar för
Dystrofin; Xp21.2. – Bildar dystrofin glykoprotein
komplex. • Viktigt för cellmembranets stabilitet. • Förankrar fiberns kontraktila enheter
till cellmembranet och via andra proteinkomplex utanför muskelfibern till angränsande fibrer.
– Avsaknad av Dystrofin leder till nedsatt stabilitet, ökad inflöde av kalcium och slutligen till celldöd.
49
Bildkälla: www.mda.org
DMD
50 Normal DMD
DMD • Dystrofin brist orsakar
nedbrytning av muskelceller och successiv bindvävsomvandling och därigenom tilltagande svaghet.
51
Bildkälla: www.mda.org
DMD
• Symptom alltid före 5 års ålder; ofta redan före 3 års ålder. – Tågång, snubblighet, försenad grovmotorisk
utveckling. – Påverkan på glatt muskulatur.
• Tarmpåverkan med illamående, kräkningar, magont. – Lätt att missa!
– Hjärtpåverkan hos 80%. – Vanligt med kontrakturer, främst hamstrings
(tågång).
52
DMD • Pseudohypertrofi i främst
vadmusklerna, ibland axlar (m. deltoideus).
• Rullstolsburen vid c:a 10 års ålder. Död i (tidig) vuxen ålder (hjärt- eller andningssvikt med/utan pneumoni).
53 (Bildkälla: Fenichel GM, 2007)
DMD • Gower’s sign:
– Svaghet i höftsträckare – Pojken klättrar ”upp sig
själv”
54 (Bildkälla: Fenichel GM, 2007)
Beckers muskeldystrofi – BMD
• Incidens 5.4:100.000 per år. • Mildare fenotyp, samma bakomliggande
genetiska orsak. • Dystrofin mängden högre (5-20%) än vid DMD
(nära 0%). • Förkortad protein med viss funktion.
• Debut ofta i 5-10 års åldern. • Mer långsamt förlopp.
55
DMD – behandling • Kortison.
– Ökar styrkan, saktar förloppet, förlänger gående & stående, bättre lungfunktion, minskad förekomst av skolios.
– Prednisolon 0,75 mg/kg/dygn. – Deflazakort 0,9 mg/kg/dygn.
• Motverka kontrakturer och skolios (när i rullstol). – sjukgymnastik, ortoser / korsett, kirurgi.
• Motverka hjärt- och lungkomplikationer. – vaccinera, antibiotika, CPAP / non-invasive ventilator,
hostapparat, ACE-hämmare (tidigt!), digitalis, diuretika. • Psykologiskt stöd.
56
DMD sjukdomsstadier: Stage 4:
Ear ly Non-ambulatory
Stage 5: Late Non-
ambulatory
Stage 3: Late Ambulatory
Stage 1: Presymptomatic
Stage 2: Ear ly Ambulatory
Upper limb function and
postural maintenance increasingly
limited
May be able to self propel for
some time
Able to maintain posture
May develop scoliosis
Increasingly labored gait
Gowers maneuver
May be diagnosed at this stage if CK found to be elevated by
chance or if positive family
history
Losing ability to climb stairs and
rise from the floor
May show developmental
delay but no gait
disturbance
Waddling gait
May be toe walking
Can climb stairs
TREAT-NMD vårdprogram för DMD
• Diagnosis • Medical treatment (cortisone) • Nutrition / gastroenterology • Respiration • Cardiology • Orthopaedics • Psychosocial • Rehabilitation • Oral and dental care
www.treat-nmd.eu/soc
59 Bushby K et al, 2009
DMD: behandling
• Rätt undervisning baserad på kognitiv utredning! • Prednisolon 0.7 mg/kg/d • Motverka kontrakturer/skolios sjukgymnastik, ortroser/korsett, kirurgi • Motverka hjärt-lung komplikationer vaccinera, antibiotika, CPAP/ventilator, ACE-hämmare,
digitalis, diuretika • Psykologiskt stöd
Profylaktisk ACE-hämmarbehandling mot kardiomyopati
Duboc et al, Am Heart J. 154: 596-602, 2007
www.treat-nmd.eu
”Symtomatisk” behandling påverkar!! –Exempel överlevnad DMD:
Bushby et al. Current Paediatrics (2005) 15, 292-300
DMD
-Nya behandlingsmöjligheter i pipeline
www.mda.org
Dystrofin mutationer vid DMD:
Framtida behandlingar av Duchenns muskeldystrofi designade för specifika
mutationer (”mutation tailored therapy”)
Translarna (Ataluren)
mot punktmutationer som ger för tidig stoppsignal i Dystrofingenen (15%) Exon skipping: -återställ
läsram genom att ta bort valda “byggklossar” (exon)
”Exon skipping”
Exon 51 skipping in DMD:
Two substances in late trials: Drisapersen (Prosensa/Biomarin), Eteplirsen (Sarepta) Phase III Drisapersen (Prosensa/Glaxo) non-conclusive Post-hoc analys + extension study pos effects Phase II Eteplirsen (Sarepta) pos effect, approved FDA
YIELD
PTC124
Full-length Protein
Normal Stop
Codon
Nonsense (Premature Stop)
Codon
PTC124 får avläsningen av genen att strunta i felaktig stoppsignal
Protein mRNA
A nonsense mutation must be present for PTC124 to be active Gene sequencing can determine if a nonsense mutation is present
Resultat Atalurenstudie
• Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?
Dystrofia myotonica
• Facies myopatica • svårt knipa ögon • tung-fascikulationer
Incidens: 1/8 000, kongenital svår form 1/20 000
Dystrofia myotonica
Multiorgan- sjuka Muskel: myotoni, muskeldystrofi Hjärta: kardiomyopati, arytmier Ögon: katarakt, visuell perseption Endokrina rubbningar Gonader: infertilitet CNS: inlärning, autism-spektrumstörning
Dystrofia myotonika, -mkt olika svårighetsgrader
• Svår medfödd form • Mild medfödd form • Barndomsform • ”Klassisk” form
10-20/100.000 .
• Autosomalt dominant • 19q13
75
63
44
Dystrofia myotonika, genetik
• Autosomalt dominant • 19q13 • Anticipation
75
63
44
Dystrofia myotonika, genetik
Anticipation • Autosomalt dominant sjukdom:
– Sjukdomsbebut vid tidigare ålder – Ökad sjukdomssvårighet i följande
generationer ? “ascertainment bias” 75
63
44
Dystrofia myotonika, genetik
• Autosomalt dominant • 19q13 • Anticipation
DM1 är en ”trinukeotid repeat” sjukdom
• Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?
• Neuropediatrisk mottagning (diagnostik)
• Neuropediatriska Dagvården funktionella utredningar - vårdprogram
• Specialmottagningar (Artrogrypos, Ortoped - muskelmott)
Muskelsjukdomar : -hur jobbar muskelteamet?
Muskelsjukdomar : -funktionell utredning
-Målsättning: Råd åtgärder utifrån bedömning grov- och finmotorik, hjärta, hjälpmedel / ADL-situation - Heldag på dagvården (större barn) 2 timmar mottagning (mindre barn) - Sjg, AT, Barnneurolog, HC, hjärta, andning
86 Muskelteamet, ALB
Överföring till vuxen
Ortopedingenjör
16-åring
HC Ung/vux
Muskelteamet ALB
Ortoped
Tandläkare Respiratoriskt centrum
Kardiolog
87 Muskelteamet, ALB
Överföring till vuxen
18-åring
HC Ung/vux
Ortoped Tandläkare
Respiratoriskt centrum
Kardiolog
Ortopedingenjör
Dietist
Primärvård
Neurolog
Stockholms sjukhem PUFFA Skärholmen
Riksgymnasium BOSSE
Neurologen KS
Rehabmed DS
Röda korset
Råd & stöd HS
Vårdprogram muskelsjukdomar:
Duchennes muskedystrofi: www.treat-nmd.eu/care/dmd
Spinal muskelatrofi: www.treat-nmd.eu/care/sma
Dystrofia myotonica:
http://nmisse.wordpress.com/konsensusprogram/
Myastenia gravis: www.snema.se -> Dokument
LGMD: www.aan.com/Guidelines
Kongenital muskeldystrofi: www.treat-nmd.eu/care/cmd
Kongenital myopati: via PubMed
Några bra länkar internet för neuromuskulära sjukdomar:
• treat-nmd.eu (intern. nätverk muskelsjd) • smdf.se (sv. stiftelse forskning DMD,
vårdprogram DMD) • www.mda.org (muscular dys org) • Neuromuscular.wustl.edu (diagnos) • www.nmis.se (kvalitetsregister för
muskelsjukdomar) • www.clinicaltrials.gov (klinska prövningar)
Tack!