Myelodisplastik Sendrom

Myelodisplastik Sendrom

Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi

Dr. Fahri ŞAHİNEge Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD

Ne demek Yüksek riskli hasta?

• Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl

• AML’ ye dönüşüm riski yüksek

• IPSS’e göre:

Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar

Uluslararası MDS Risk Sınıflaması (IPSS)

Skor

Prognostik Ölçütler 0 0.5 1.0 1.5 2.0

Kİ Blast oranı(%) < 5 5–10 11–20 21–30

Karyotip* İyi Orta Kötü

Sitopeniler 0/1 2/3

Skor IPSS alt grup Medyan survi (yıl)

0 Düşük 5.7

0.5–1.0 Orta-1 3.5

1.5–2.0 Orta-2 1.2

> 2.5 Yüksek 0.4

*İyi: normal, −Y, del(5q), del(20q); Kötü: kompleks (≥ 3 anormallik) veya 7. kromozom anomalileri; Orta: diğer anormallikler.

Hb < 10.0 g/dL; ANC < 1.8 x 109/L; platelet < 100 x 109/L

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

IPSS’e göre prognoz

Sur

vi (

%)

DüşükOrta-1Orta-2Yüksek

Survi AML gelişimi

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Zaman(yıl)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

AM

L ge

lişim

i (%

)

Zaman(yıl)

DüşükOrta-1Orta-2Yüksek

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

Medyan survi için yaşın önemi

IPSS Grup Medyan Survi (yıl)

Yaş < 60 y Yaş >60 y Yaş >70y

Düşük 5.7 11.8 4.8 3.9

Orta-1 3.5 5.2 2.7 2.4

Orta-2 1.2 1.8 1.1 1.2

Yüksek 0.4 0.3 0.5 0.4

Ne demek Yüksek riskli hasta?

• Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl• AML’ ye dönüşüm riski yüksek • IPSS’e göre:

Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar• WPSS’e göre:

Yüksek ve Çok Yüksek risk grubu hastalar

Düşük %31

Orta-1 %39

Orta-2

%22

Yüksek

%8

Greenberg PL et al. Blood. 1997;89:2079

IPSS Risk Kategori Dağılımı

Yüksek riskli hastayı belirlemek

• WHO sınıfı, Kemik iliği blast oranı

• Karyotipi

• Sitopeni durumu

• Transfüzyon ihtiyacı

Yüksek Riskli Hasta Tedavisi

Tedavi hedefleri

• Yaşamı uzatmak

(kaliteli yaşamı)

• Progresyonu durdurmak

• AML ye dönüşümü geciktirmek

• Tam remisyon elde etmek

• Minimal yan etki

MDS: Tedavi Seçenekleri

• “En iyi destek tedavisi”, demir şelasyonu

• Hematopoietik büyüme faktörleri

• Immünsüpresif tedavi

• Immünmodulatuar ilaçlar

• Arsenik trioksit

• Düşük doz kemoterapi

• Epigenetik tedaviler

• Farnesiltransferaz inhibitörleri

• Yoğun kemoterapi

• Allo-KHN

Düşük

Çok Yüksek


Epigenetik veHipometile Edici Ajanlar

DNA METİLASYONU

• Post-replikatif bir mekanizmadır

• DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır

• DNA metiltransferaz görev alır

• İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir

MDS de Genlerin Hipermetilasyon Durumu

• p15INK4A (~65%) – hücre siklus kontrolü

• DAP kinaz (~47%) – Apoptozis

• Frajil histidin triad (FHIT) geni

• SOCS1 – sitokin regülasyonu

• E-cadherin – adezyon

• Alfa catenin (del 5q)

Hipometile Edici Sitozin Analogları

Sitozin 5-metilsitozin 5-azasitidin 5-aza-2’-deoksisitidin

DeoksiribozRiboz

• Desitabin ve Azasitidin 1964'te Çekoslovakya’da sentezlenmiştir1

• Her iki ajan da 1960'lı yılların sonlarında (preklinik)2 ve 1970'li yıllarda (klinik)3 araştırılmıştır

• Desitabin ve Azasitidin 2004 ve 2006 yılında MDS ve KMML için FDA onayı almıştır

• Peki bu ilaçların geliştirilmesinde neden bu kadar gecikme oldu?

1. Plimi and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2576, 19642. Piskala and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2060, 1964

3. Hrodek and Vesely. Neoplasma 18:493, 1971

• 1980'li yıllarda yüksek dozlaro Lösemide azasitidin çalışmaları (kür başına 750-1500

mg/m2)o Desitabin için MTD kür başına 2000 mg/m2

• Sonraki yıllarda daha düşük dozlaro MDS’de azasitidin (kür başına 525 mg/m2' - orijinal

dozun 1/3 ila 1/4'ü) (Silverman)o Desitabin (kür başına 50-135 mg/m2' - orijinal dozun

1/20'si)

AZASİTİDİN

• Sitidin nükleozid analoğu

• DNA ve RNA’ya inkorpore olur

• 1-2 log düşük doz uygulamasındaoGeri dönüşümsüz DNA metiltransferaz

inhibisyonu

Azasitidin çalışmaları

SC x 7 gün, 28 günde bir

75 mg/m2 - 100 mg/m2

Faz III Aza vs Destek tedavisi (crossover mevcut)

9221

SC x 7 gün, 28 günde bir

75 mg/m2 - 100 mg/m2

Faz II

Kontrolsüz

8921

Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir

75mg/m2 - 150 mg/m2

Faz I-II

Kontrolsüz

8421

UygulamaDozDizaynÇalışma

1993

1994

2002

Yıl

Azasitidin Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımda İyileşme Sağlar

AZA 75 mg/m2/g x 7 g, 28 günde bir

N=179

N=179

Araştırıcı tarafından CCR tedavisi seçilmesi

Randomizasyon

Yalnızca en iyi destekleyici bakım

Düşük doz Ara-C (20 mg/m2/g x 14g, 28-42 günde bir)

Standart KT (7+3)

Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009

AZA-001

Temel Klinik Karakteristik Parametreler

ParametreAZA

N=179CCR

N=179

Yaş (Medyan)

≥ 65 (%)

69

68

70

76

FAB (%) RAEB

RAEB-T

KMML

58

34

3

58

35

3

IPSS (%) Orta-1

Orta-2

Yüksek

3

43

46

7

39

48

Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009

Azasitidin Orta-2 ve Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımı Artırır

p=0.0001

24.5 ay

15 ay

Azasitidin (n=179)Konvansiyonel bakım rejimi (n=179)

0 10 20 30 405 15 25 35

Randomizasyondan itibaren geçen süre (ay)

Sağ

kalı

m o

ran

ı (%

)

100

80

60

40

20

0

Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232

Primer Sonlanım Noktaları: Sonuçlar

• Medyan sağkalım: o 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel

tedavi rejimlerinde(CCR) (p< 0.0001)o 9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan

hastalar vs CCR

• Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatıro HR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77)

• 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: o %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu

(p<0.0001)


Sekonder Sonlanım Noktaları: Sonuçlar

• AML’ye ya da ölüme kadar geçen süreo 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003

• AML’ye kadar geçen süreo 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004

• RBC Transfüzyon Bağımsızlığıo 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001


Devam Randomizasyonu

FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI

SİKLUS 1-6

AZA 5-2-2

75 mg/m2 SC

AZA 5-2-5

50 mg/m2 SC

AZA 5

75 mg/m2 SC

Sikluslar her 28 günde bir

Gün -21 to -1

Başlangıç Randomizasyonu

Faz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışma

AZA 5

75 mg/m2 SC q 28 veya

42.gün

Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

• Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır.

* Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır.

† Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme

Has

tala

rın

%’s

i

Eritroid Seri Platelet Seri Nötrofil Seri Herhangi Hİ*†

Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI: Hematolojik İyileşme

Aza 5-2-2 Aza 5-2-5 Aza 5

DESİTABİN

Etki Mekanizması

• Sessiz genlerin transkripsiyonu• Tümör baskılayıcı genlerin aktive olması• Malin hücrelere karşı immün yanıtın güçlenmesi• Hücre farklılaşmasının indüklenmesi

SONUÇSONUÇ

Metiltransferaz enzimini inhibe eder

HİPOMETİLASYON

D-0007 ÇalışmasıDesitabin faz III tasarımı

Çalışma 0007

(N=170)

Destekleyici Bakım + Desitabin

(N=89)

RANDOMİZASYON

Destekleyici Bakım

(N=81)

Kantarjian.Cancer 106:1794, 2006.

D-0007 ÇalışmasıGenel bilgiler

• Açık, randomize 1:1

• 22 merkez

• Hastalar

o n=170

o IPSS orta-1, orta-2 veya yüksek risk

• Desitabin dozu 15 mg/m2 q8h (toplam: 45 mg/m2/g), 3 gün süreyle

D-0007 ÇalışmasıSonlanım noktaları

• Çalışmanın birincil sonlanım noktalarıo Toplam yanıt oranı (tam ve kısmi yanıt)o AML dönüşümüne veya ölüme kadar geçen süre

• Tedaviyi kesme kriterlerio Hastalığın ilerlemesi (>%30 blast oranı)o 6 kür sonrası kısmi yanıt alınamamasıo 8 kür sonrası tam yanıt alınamamasıo Tam yanıtın 2 kür devam etmemesi

D-0007 ÇalışmasıYanıt değerlendirmesi

• Desitabine yanıt veren hastalarda (CR ve PR) AML’ye veya ölüme kadar geçen süre 17.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 9.8 ay olmuştur (p=0.01)

• Desitabine yanıt veren hastalarda sağkalım 23.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 13.7 ay olarak belirlenmiştir (p=0.007)

Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

D-0007 ÇalışmasıTransfüzyon bağımlılığı

• Desitabin grubunda yanıt veren hastalarda (CR ve PR) eritrosit ve trombosit transfüzyonuna bağımlılık ortadan kalkmıştır.

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4 5 6

Has

ta y

üzd

esi

Desitabin Destekleyici bakım

SiklusKantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

D-0007 ÇalışmasıYaşam kalitesi

• D-0007 çalışmasında Global Sağlık Durumu açısından değişiklik

Siklus 1Siklus 2 Siklus 3

Siklus 4Siklus 5

Siklus 6

Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

-25

-15

-5

5

15

25

35

45

Baş

lan

gıç

tan

iti

bar

en %

değ

işik

lik

Desitabin (n=89) Destekleyici bakım (n=81)

D-0007 ÇalışmasıToksisite

Toksisite görülen hastaların yüzdesi

Desitabin (n=83) Destekleyici bakım (n=81)

Hematolojik 3’üncü derece 4’üncü derece 3’üncü derece 4’üncü derece

Nötropeni 10 77 25 25

Trombositopeni 22 63 27 16

Febril nötropeni 11 1 14 1

Anemi 17 6 4 0

Lökopeni 8 14 5 2

Hematolojik olmayan

Ateş 5 1 0 1

Hiperbilirubinemi 5 1 0 0

Pnömoni 13 2 7 2

Bulantı 1 0 4 0

Konstipasyon 2 0 1 0

Diyare 0 0 1 1

Abdominal ağrı 2 0 4 0

Oral mukozoda peteşi 2 0 1 0

ADOPT Çalışması

Miyelodisplastik Sendromlu Erişkinlere 4 Haftada Bir 5 Gün Süreyle Günlük Desitabin Uygulamasının Çok-merkezli Çalışması: Ayakta Tedavi İçin Alternatif Dozaj (ADOPT) ÇalışmasıDavid P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero, Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen ve Hagop Kantarjian

J Clin Oncol. 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.6550.

Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

ADOPT ÇalışmasıÇalışma tasarımı

• Çok merkezli, randomize olmayan, açık etiketli çalışma

• Kuzey Amerika’dan 28 merkez, 99 hasta

• ≥18 yaş; Medyan yaş 72 (34-87)

• Kronik miyelomonositik lösemi dahil (BK<12x109/L) herhangi

bir FAB alt sınıfına ait MDS tanısı konmuş (yeni veya

sekonder)

• Her 4 haftada bir, 5 ardışık gün süresince 1 saat süresi ile

desitabin 20 mg/m2/gün IV infüzyon


ADOPT ÇalışmasıSonlanım noktaları

• Primer sonlanım noktasıo Toplam yanıt oranı (IWG 2006 yanıt kriterleri)

• Sekonder sonlanım noktalarıo Sitogenetik yanıto Hematolojik iyileşmeo Yanıt süresio Sağkalımo Güvenliliko Transfüzyon ihtiyacı


ADOPT ÇalışmasıIWG kriterine göre yanıt

• 5 günlük desitabin tedavisi, hastaların yarısından fazlasında gösterdiği iyileşmeyle MDS hastalarında anlamlı klinik yarar sağlamıştır

• Medyan kullanım siklus sayısı 5 (0-17)

2006 IWG kriterine göre yanıtITT popülasyonu

Hasta sayısı Yüzde

Toplam tam yanıt oranı, CR+mCR 32 32

Toplam yanıt oranı, CR+mCR+PR 32 32

Toplam düzelme oranı, CR+mCR+PR+HI 50 51

Stabil ya da daha iyi hastalık durumu oranı, CR+mCR+PR+HI+SD

74 75

CR 17 17

HI 18 18


ADOPT ÇalışmasıYanıt hızı ve süresi

• İlk yanıtlar, vakaların %82’sinde 2. kürün sonunda gözlendi• Klinik iyileşme gösteren 50 hastanın %54’ü en iyi yanıta ilk 2

kürde ulaştı

0

10

20

30

40

50

1 2 3 4 ≥5

CR

/mC

R/H

I o

ran

ına

sah

iip

has

tala

r (%

) İlk yanıta ve en iyi yanıta kadar geçen süre


ADOPT ÇalışmasıGüvenlilik verileri

• Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti

Hastaların yüzdesi

Hematolojik olay 1-2’nci derece ≥3’üncü derece

Nötropeni 1 31

Trombositopeni 2 18

Febril nötropeni 3 14

Anemi 5* 12


ADOPT ÇalışmasıGüvenlilik verileri

• Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti

Hastaların yüzdesi

Nonhematolojik olay 1’inci derece 2’nci derece

Halsizlik 26 5

Bulantı 26 1

Pireksi 17 0

Diyare 12 0

Anaroksi 12 0

Kabızlık 11 0

Pnömoni 1 11

Kusma 10 1

Üşüme 10 0


Üç Kollu Desitabin Çalışması

• Desitabin tedavi kolları

o 1 saat boyunca günde 10 mg/m2 IV x 10

o 1 saat boyunca günde 20 mg/m2 IV x 5

o Günde 20 mg/m2 SC (10 mg SC BID) x 5

Kantarjian Blood 109:52, 2007

Üç Kollu Desitabin ÇalışmasıEtkinlik ve yan etki sonuçları

Parametre 5-gün IV 5-gün SQ 10 gün IV

Hasta sayısı 64 14 17

CR elde edilen hasta sayısı (%) 25 (39) 3 (21) 4 (24)

Kürlerin ortalama sayısı (dağılım) 5 (1-18) 8 (1-17) 9 (1-15)

Terapinin ortalama süresi, ay 5.4 9.7 10.8

Ortalama takip süresi, ay 6.5 15 15

Tedavide kalan hasta sayısı (%) 39 (61) 3 (21) 6 (35)

Granülosit iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x109/L)

24 14 27

Platelet iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x509/L)

20 31 27

Sonraki siklusa kadar olan ortalama gün 35 35 40

Hospitalizasyon gerektiren siklus sayısı (%) 50 (12) 14 (14) 23 (23)

MDS'de DesitabinYoğun kemoterapiyle karşılaştırma

Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi

ToplamYoğun

KemoterapiDesitabin

Toplam/değerlendirilebilir 115 124

% CR 46 44

% PR 0 2

% Ölüm

6 hafta içinde 13 3

3 ay içinde 23 8

Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009

Desitabin vs Yoğun KemoterapiSağkalım değerlendirmesi


Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi: < 60 yaş


Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi: ≥ 60 yaş



Yoğun Kemoterapi ve Transplantasyon

MDS için Allojeneik KHT

1. Orta-2, yüksek risk hastalar: hemen transplantasyon

2. Orta-1, düşük risko Progresyon olunca transplantasyon

o Progresyon tanımı:• Klinik olarak önemli sitopeni• % ilik blastlarda artış• Yeni kromozomal anormallik

EBMT MDS Alt komitesinin Retrospektif ÇalışmasıMDS’de RIC vs standart hazırlama (HLA-eş)

RIC(n=215)

Standart (n=621) p

Medyan yaş 56 (27-72) 45 (18-67) <0.001

NRM 3 yıl %22 %32 0.04

Relaps 3 yıl %45 %27 <0.001

DFS 3 yıl %33 %41 0.10

OS 3 yıl %41 %45 0.70

Martino et al., Blood 2006

MDS’de Allojeneik KHT

TRM DFS (3y) Relaps

MR (n=885) %37 %36 %36

MUD (n=198) %58 %25 %41

EBMT data: de Witte et al BJH 2000

Yeni arayışlar

• Zebularine• Vorinostat• Depsipeptid(Romidepsin)• Etinostat• Panobinostat• DMTIs + Talidomid• DMTIs + Lenalidomid• DMTIs + Bortezomib• DMTIs + Gemtuzumab ozogamisin

Endikasyon

• Vidaza ve Dacogen, o RAEB-1 ve RAEB-2 tedavisinde

o Diğer MDS alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk,

ağır dishematopoez,

yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni,

klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve

transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi

hallerinde ENDİKEDİR

6.2.14.C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar;

(Değişik: 01/03/2011-27861/9 md. Yürürlük:11/03/2011)

h) Azasitidin ve Decitabin;

A. Miyelodisplastik Sendromda (MDS) görülen dirençli anemi tedavisinde;

1- Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun belirtildiği, içinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir.

6.2.14.C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar;

2- Azasitidin veya Decitabini 4 ay alan hastalarda yanıt

değerlendirilmesi yapılır. Blast oranı %5 ve altına inen hastalar

ile tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre blast oranında %50

den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir. Blast oranı

tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla

azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda bu

durumu belirten yeni bir rapor düzenlenerek yalnızca 3 ay daha

tedaviye devam edilir. Relaps olan hastalarda başlama

kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir.

NCCN Kılavuzu (2012) Orta-2 ve yüksek riskte tedavi

NCCN guidelines. http://www.nccn.orgNCCN guidelines. http://www.nccn.org

ORTA-2,Yüksek

Yüksek-yoğunluklutedaviadayı

Transplantadayı vedonör var

Relapsolursa

Desitabin/Azasitidin

veyaKlinik çalışma

Yüksek- yoğunluklu tedaviadayı değil

Allojeneikhemopoetikkök hücretransplantı(HSCT)

Evet

Yanıt

Yanıtyok veya relaps

Desitabin / Azasitidin veyaYüksek-yoğunluklu tedaviveyaKlinik çalışma

Hayır

Desitabin/Azasitidin veyaKlinik çalışma

Klinik çalışma veyaDestekleyici

bakım

Devam et

Documents

Myelodisplastik Sendrom