METABOLİK SENDROM

Ölü

m (

milyon

)

WHO. Global Burden of Disease Estimate, 2001.

A. Kardiyovasküler hastalıklarB. KanserC. Travmalar

10

6

4

2

0A B C D E

8.0

4.03.4

1.8 1.5

F

0.4

A B C D E

8.6

3.2

1.7 1.7 1.3

F

0.5

Erkek Kadın

D. Solunum hastalıklarıE. HIV/AIDSF. Diyabet

8

Obezite Hiperinsülinemi Diyabet Hipertansiyon Hipertrigliseridemi Küçük, yoğun LDL Düşük HDL Hiperkoagülabilite (PAI-1 , fibrinojen )

ATEROSKLEROZ

Endotel disfonksiyonu

İNSÜLİN DİRENCİ

Deedwania PC. Am J Med 1998;105:1-3.

KARDİYOVASKÜLER RİSK FAKTÖRLERİ KÜMESİ

55 yaşında, Erkek Yakınma: Yok Öykü: Rutin tetkikler sırasında kan lipid

düzeylerinin yüksek bulunması nedeniyle bize sevk edilmiş. Özgeçmiş: Özellik yok. Soygeçmiş: Babasında hipertansiyon, hiperlipidemi, iskemik kalp hastalığı öyküsü var.

Alışkanlıklar: Sigara: Ø Alkol: Haftada 1-2 gün Fizik Muayene: KB: 135/82 mm Hg VKİ: 34 kg/m2

Bel çevresi: 100 cm

Laboratuvar: AKŞ: 108 mg/dl T. Kolesterol: 253 mg/dl Trigliserid: 245 mg/dl HDL-kolesterol: 36 mg/dl LDL-kolesterol: 168 mg/dl Kreatinin: 1.0 mg/dl TSH: 1.8 µIU/ml

Bu hastada en doğru tanı nedir? Obezite Dislipidemi Ailesel hiperlipidemi Metabolik sendrom

Metabolik bozuklukların sıklıkla bir arada bulunmalarının dikkati çekmesi sonrasında yapılan çalışmalar sonucunda metabolik sendrom tanımlaması ortaya konmuştur.

Bu bozuklukların ortaya çıkmasına yol açan sorunun obezite ve insülin direnci olduğunun anlaşılması sorunun daha iyi kavranmasını sağlamıştır .

HipertansiyonHipertansiyonSSool ventrikül l ventrikül hiperthipertrrofisiofisi

KoKonnjestjestiif kalp f kalp yetm.yetm.

FibrinoFibrinojjen en PAPAİİ-1 -1

İİnsnsüülin lin direncidirenciGluGlukozkoz intoleran intoleransısı

TTipip 2 di 2 diyyabetabet

EndotelyalEndotelyaldisfonksiyondisfonksiyon

DislDisliipidemipidemiKolesterolKolesterol • •

LDL-C LDL-C TrTrigliseridigliserid

Apo-B Apo-B •• HDL-C HDL-C

RenalRenalhiperfiltrasyonhiperfiltrasyon

AlbAlbüüminminüüriri

İnflamatuarİnflamatuaryanıtyanıt

ObeObezitezite

Int J Obes 2002;26:5.

The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study

Metabolik sendromlu kişilerde, başlangıçta kardiyovasküler hastalık veya diyabet olmasa da kardiyovasküler hastalık mortalitesi ve tüm mortalite artmıştır.

Lakka HM et al. JAMA 2002;288:2709-2716.

0 2 4 6 8 10 12

0

5

10

15

20

RR (95% CI), 3.77 (1.74-8.17)

Yıllar

Kü

mü

lati

f ri

sk (

%)

VarMetabolik Sendrom:

0 2 4 6 8 10 12

0

5

10

15

20

RR (95% CI), 3.55 (1.96-6.43)

Yıllar0 2 4 6 8 10 12

0

5

10

15

20

RR (95% CI), 2.43 (1.64-3.61)

Yıllar

Kardiyovasküler mortalite Tüm mortaliteler

Yok

Koroner kalp hast. mortalitesi

Lakka HM et al. JAMA 2002;288:2709-2716.

WHO Kriterleri DM, BGT, BAG veya İnsülin direnci varlığına ek olarak aşağıdakilerden 2 veya daha fazlası: 1-Obezite: VKİ >30 kg/m² veya Bel/Kalça oranı: Erkek > 0.90 Kadın > 0.85 2-Dislipidemi: Trigliserid > 150 mg/dl ve/veya HDL-kol: Erkek < 35 mg/dl Kadın < 40 mg/dl 3-Yüksek kan basıncı: 140/90 mm Hg 4-Mikroalbüminüri: Albümin atılımı > 20 µg/dk

Alberti KG, Zimmet PZ. Diabet Med 1998;15:539-553.

EGIR Kriterleri İnsülin direnci varlığına ek olarak aşağıdakilerden 2 veya daha fazlası: 1- Santral obezite: Bel çevresi: Erkek > 94 cm

Kadın > 80 cm 2- Dislipidemi: Trigliserid > 175 mg/dl ve/veya HDL-kol: < 40 mg/dl 3- Yüksek kan basıncı: > 140/90 mm Hg ve/veya antihipertansif ilaç kullanımı 4- Açlık kan şekeri: > 110 mg/dl

ATP III Kriterleri Aşağıdakilerden 3 veya daha fazlası: 1-Santral obezite: Bel çevresi: Erkek > 102 cm Kadın > 88 cm 2-Hipertrigliseridemi: 150 mg/dl 3-HDL-kolesterol: Erkek < 40 mg/dl Kadın < 50 mg/dl 4-Yüksek kan basıncı > 130/85 mm Hg ve/veya antihipertansif ilaç kullanımı 5-Açlık kan şekeri > 110 mg/dl

NCEP ATP III. Circulation. 2002;106:3143-3421.

IDF Kriterleri: Santral obezite: Bel çevresi: Erkek ≥ 94 cm Kadın ≥ 80 cm Ek olarak aşağıdakilerden 2 ya da daha fazlasının varlığı

(veya bunlara yönelik tedavi uygulanıyor olması): 1-Trigliserid: >150 mg/dl 2-HDL-kolesterol: Erkek < 40 mg/dl Kadın < 50 mg/dl 3-Hipertansiyon: ≥ 135 / 85 mmHg 4-Açlık kan şekeri: ≥ 100 mg/dl veya önceden DM tanısı olması

Bel çevresi, bağımsız olarak diğer bileşenlerle ilişkilidir ve Metabolik Sendromun tanısı için en önemli bileşendir.

Bel çevresi etnik ve cins farkı gösterir : Avrupa : Erkek ≥ 94 cm ; Kadın ≥ 80 cm Güney Asya : Erkek ≥ 90 cm ; Kadın ≥ 80 cm Çin : Erkek ≥ 90 cm ; Kadın ≥ 80 cm Japon : Erkek ≥ 85 cm ; Kadın ≥ 90 cm Etnik Güney ve Orta Amerika, Afrika, Ortadoğu ve Araplar

için henüz değerler yoktur. *Epidemiyolojik çalışmalarda etnik ölçüler kullanılmalıdır.

Anormal yağ dağılımı (DEXA, CT/MRI, leptin, adiponektin, kc yağ içeriği ölçümleri) Aterojenik dislipidemi (ApoB veya nonHDL-kolesterol, küçük yoğun LDL) Disglisemi (OGTT) İnsülin direncinin değerlendirilmesi (Açlık insulin/proinsulin ; HOMA-IR; Bergman Minimal Model; SYA ölçümü-açlık ve OGTT sırasında-; klemp sırasında M değeri) Vasküler bozukluklar: (Endotel disfonksiyonu ve MAÜ) Proinflamatuvar durum: (CRP, TNF-α, IL-6, adiponektin azalması) Protrombotik durum: (PAI-1, fibrinojen) Hormonal durum: (Hipofiz adrenal ekseninin değerlendirilmesi)

Hedef dokularda, endojen ve eksojen

insülinin yeterli ve beklenen düzeyde

etkili olamamasıdır. Genetik ve çevresel etkenler rol oynar.

American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21:310–314. Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994;94:1714–1721. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998;20:216–231. Reaven P. Phys Rev 1995;75:66–79.

Tirozin kinaz

Fosfatidil inozitol-3 kinaz

IRS - 1

MAP kinaz(mitogenik)

GLUT 4

Glukoz

Transportu

Protein

Sentezi

Lipid

Sentezi

Glikojen

Sentezi

Hücre çoğalması

Gen ekspresyonu Diabetes 1994;43:1066–108.

AÇLIK İNSÜLİN DÜZEYİ AÇLIK İNSÜLİN / GLUKOZ ORANI İNSÜLİN / C-PEPTİD ORANI OGTT’DE 1. SAAT İNSÜLİN DÜZEYİ GLUKOZ / İNSÜLİN ORANI MİNİMAL MODEL (SIK ARALIKLI IVGTT) HOMA (HOMEOSTASİS MODEL ASSESSMENT) HİPERİNSÜLİNEMİK ÖGLİSEMİK KLEMP

HOMA:HOMA:

GlukGlukooz (mmol/dl) x İnsülin (z (mmol/dl) x İnsülin (mmU/U/ll))

22,522,5

> 2.7 : İnsülin direnci> 2.7 : İnsülin direnci

İnsülinDirenci

Dislipidemi Obezite

HipertansiyonDisfibrinolizis

Hiperglisemi

EndotelDisfonksiyonu

MakrovaskülerHastalık

Glukozİntoleransı

Reusch JEB. Am J Cardiol 2002;90:19-26. McFarlane SI et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713-718.

Derialtı yağ dokusu Derialtı

yağ dokusu

Yağ depoları

Normal kilolu Fazla kilolu / Obez

Visseral yağ dokusu

AB

DO

MİN

AL

YA

Ğ

VVİİSSSSERALERAL SUBSUBKKUTANUTAN

16

14

12

10

8

6

4

2

00 20 40 60 80 100120140160180200220240

ObezlerKontroller

İntra-abdominal Yağ Dokusu (cm2)

r =–0.40; p<0.005

İnsu

lin

du

yarl

ılığ

ı (

mg

/kg

FFM

/min

)

İnsülin

Adiposit

Yüksek Kan Şekeri

Pankreastan insülin salgılanması

İnsülin

Adiposit

İnsülin adiposit üzerindeki insülin reseptörüne bağlanır

İnsülin

Adiposit

Glukoz hücre içine alınır ve depolanır

Kan glukoz düzeyi düşer

Sitokinler

TNF-alfa

İnsülin

Adiposit

TNF-alfa ve IL-6 insülin direncine yol

açar.

İnsülin

Adiposit

Serbest yağ asitleri açığa çıkar

SınıflandırmaSınıflandırma VKİ(VKİ(kg/mkg/m22)) Hastalık RHastalık Riiskiski**

Bel ÇevresiBel Çevresi<<102 cm (102 cm (erkekerkek)) >102 cm (>102 cm (erkekerkek) ) <<88 cm 88 cm ((kadınkadın)) >88 cm >88 cm ((kadınkadın))

ZayıfZayıf <18.5<18.5

NormalNormal 18.5 – 24.918.5 – 24.9

Fazla KilolFazla Kiloluu 25.0 – 29.925.0 – 29.9 ArtmışArtmış YüksekYüksek

ObezObez ( (TipTip I) I) 30.0 – 34.930.0 – 34.9 YüksekYüksek Çok YüksekÇok Yüksek

ObeObezz ( (TipTip II) II) 35.0 – 39.935.0 – 39.9 Çok YüksekÇok Yüksek Çok YüksekÇok Yüksek

Morbid Morbid ObeObezz ( (TipTip III) III) 40.040.0 AşıAşırrı Yüksekı Yüksek Aşırı YüksekAşırı Yüksek

**Normal kilo ve bel çevresine göre tip 2 diyabet, hipertansiyon ve KV hastalık riskiNormal kilo ve bel çevresine göre tip 2 diyabet, hipertansiyon ve KV hastalık riski

* Int J Obes 22:520, 1998

Int J Obes 1998;22:520.

Colditz GA, et al. Ann Intern Med 1995; 122: 481-86.

RR

0

1

2

3

4

5

6

14

>20 11-19 5-10Stabil

5-10 11-19 >20Kayıp (kg) Artış (kg)

5

0.13 0.23 0.541.0

2.3

5.5

12.3

114 281 olgu 14 yıllık takip

SigaraSigaraSigaraSigara

HiperkolesterolemiHiperkolesterolemiHiperkolesterolemiHiperkolesterolemi

HipertansiyonHipertansiyon

1950 – 1960’lar1950 – 1960’lar

HipertansiyonHipertansiyon

1950 – 1960’lar1950 – 1960’lar

Tip 2 DiyabetTip 2 DiyabetTip 2 DiyabetTip 2 Diyabet

Abdominal ObeziteAbdominal ObeziteAbdominal ObeziteAbdominal Obezite

Metabolik SendromMetabolik Sendrom

1990 – 2000...1990 – 2000...

Metabolik SendromMetabolik Sendrom

1990 – 2000...1990 – 2000...

StatinlerStatinler

Hipertansiyon Hipertansiyon ilaçlarıilaçları

Sigaranın Sigaranın bırakılmasıbırakılması

StatinlerStatinler

Hipertansiyon Hipertansiyon ilaçlarıilaçları

Sigaranın Sigaranın bırakılmasıbırakılması

55 yaşında, Erkek KB: 135/82 mm Hg VKİ: 34 kg/m2

Bel çevresi: 100 cm AKŞ: 108 mg/dl Trigliserid: 245 mg/dl HDL-kolesterol: 36 mg/dl

Bu hastada en doğru tanı nedir? Obezite Dislipidemi Ailesel hiperlipidemi Metabolik sendrom

49 yaşında, Kadın Yakınma: Diz ağrısı, kilo verememe Öykü: Gonartroz tanısı onan hastaya kilo

vermesi önerilmiş, ancak hasta uzun süredir kilo vermeye çalışmasına karşın kilo verememiş.

Özgeçmiş: Depresyon tedavisi görmüş. Soygeçmiş: Annesinde diyabet öyküsü var.

Alışkanlıklar: Sigara: ½ paket/gün Alkol: Ø Fizik Muayene: KB: 135/85 mm Hg VKİ: 37 kg/m2

Bel çevresi: 102 cm

Laboratuvar: AKŞ: 118 mg/dl TKŞ: 159 mg/dl T. Kolesterol: 224 mg/dl Trigliserid: 265 mg/dl HDL-kolesterol: 35 mg/dl LDL-kolesterol: 141 mg/dl TSH: 3.4 µIU/ml

Bu hastanın tedavisinde aşağıdakilerden hangisinin yer alması daha yararlı olur? Levotiroksin Atorvastatin Ramipril Metformin

Non-farmakolojik Yaşam Tarzı Değişikliği

Farmakolojik

Pan et al. Diabetes Care 1997;20:537-544.

Şiddet Zaman(dk) Egzersiz

Hafif 30Yavaş yürüme, alışveriş, ev temizliği

Orta 20Hızlı yürüme ya da merdiven inme, bisiklet binme, yavaş danslar

Ağır 10Hafif koşu, merdiven çıkma, voleybol veya masa tenisi, hızlı danslar

Çok ağır 5İp atlamak, basketbol, yüzme

Da Qing: IGT and Diabetes Study

Pan et al. Diabetes Care 1997;20:537-544.

PRölatif risk Risk azalması

Düzeltilmemiş

DiyetEgzersizDiyet + egzersiz

0.0210.0000.005

0.670.530.62

33 %47 %38 %

AKŞ ve VKİ’ni içeren model

AKŞ (mmol/l)VKİ (kg/m2)DiyetEgzersizDiyet + egzersiz

0.0010.0020.0280.0000.001

1.021.050.690.540.58

31 %46 %42 %

Çalışma grubu hedefleri Kilo kaybı: > % 5 (VKİ < 25kg/m2) Total yağ alımı: < % 30 Doymuş yağ alımı: < % 10 Fiber alımı: > 15 g/1000kcal Aerobik ve kas güçlendirici egzersiz: > 30

dk/gün

DPS: Diabetes Prevention Study

Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350.

Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350.

% 58 risk azalması0.6

0.7

0.9

1.0

Yıl

Çalışma

Kontrol

1 2

0.8

3 4 5 6

Diy

ab

et

gelişm

em

e

ola

sılığ

ı

0

0.5

DPP: Diabetes Prevention Program

Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.

Çalışmaya uygun hastalar

Yoğun yaşam tarzı değişikliği(n=1079)

Randomizasyon

Standart yaşam tarzı değişikliği önerileri

Metformin

(n=1073)

Plasebo

(n=1082)

• Kilo kaybı (% > 7) ve yeni kilonun korunması

• Diyet yağ içeriği (% < 25)

• Kalori alımı (1200–1800 kcal/gün)

• Fizik aktivite (> 150 dakika/hafta)

Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.

Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.

–6

–4

–2

0

Yıl

Vü

cu

t ağ

ırlığ

ı d

eğ

işik

liğ

i (k

g)

Metformin

Plasebo

Yaşam tarzı değişikliği

21 3 40

Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.

Yıl

Kü

mü

lati

f d

iyab

et

insid

an

sı (%

)

20

30

10

Plasebon = 1,082

Metformin*n = 1,073

*p<0.001 vs placebo**p<0.001 vs placebo, p<0.001 vs metformin

Yaşam tarzıdeğişikliği**n = 1,079

40

21 3 40

Risk azalması:% 31 metformin% 58 yaşam tarzı değişikliği

Kilo kaybı öncesi 10 kg kaybı sonrası (95 kg. VKİ:32 kg/m2 ) (85 kg. VKİ:29 kg/m2 )

Sistem Mekanizma Örnek

MSS Noradrenerjik 1-agonisti NE salınımını sti.

Phenyl –propanolamin Phentermine

MSS Serotonerjik Serotonin salınımını ve geri alınımını

Dexfenfluramin Fenfluramin

MSS NA ve serotonerjik NA, serotonin ve dopamin geri alımını bloke eder

Sibutramine

GIS Lipaz inhibisyonu Orlistat

Lipaz inhibitörüdür. Yağ emilimini bloke eder.

Yan etki ve kontrendikasyonlar:

Gastrointestinal yan etkiler•Diare•Gaita inkontinansı

Yağda eriyen vitaminlerin malabsorpsiyonu•Uzun dönem kullanımda tedaviye vitamin

eklemesi gerekli olabilir.

Kilo kaybı

İntravasküler Na-K ve Ca hücre içi volüm dağılımında değişiklik

Hiperinsülinemi ve insülin direnci

Kardiyak output Vasküler direnç Adrenerjik aktivite

Kan basıncı

ACE inhibitörleri A II reseptör antagonistleri Kalsiyum kanal blokerleri Beta blokerler Alfa blokerler Diüretikler

Statinler Fibratlar Nikotinik asit Kolestiramin Ezetimibe

-20

-26

5

-31-33

-22-25

-35

8

-34

-42

-30

-20

-28

5

-24

-20

-9

-45-40

-35-30

-25-20

-15-10

-50

510

WOSCOPS (N=6,595) 4S (N=4,444) CARE (N=4,159)

TK LDL-K

HDL-K

1o koruma 2o koruma 2o koruma

Nonfatal MI/KAH ölüm

KAH ölüm

Toplam mortalite

% d

eğ

işm

e

Sulfonilüreler Glinidler Akarboz Metformin Tiazolidindionlar GLP-1 agonistleri DPP-IV inhibitörleri

Genetik İnsülin Direnci Çevresel Faktörler

Hiperinsülinemi

Glukoz intoleransı Artmış kan basıncı

Küçük, yoğun LDL Hipertrigliseridemi

HDL düşüklüğü Artmış PAİ-1

Yağ

Kan glukozu

Sindirim enzimleri

Barsak

Pankreas

Kas

Karaciğer

İnsülin

Aşırı glukoz üretimi

İnsüline bağımlı glukoz

alımında azalma

Serbest yağ asitlerinde

artışa yol açan aşırı yağ yıkımı

İnsülin sekresyonund

akompensatuv

arartış

Olefsky JM. Diabetes 2002.

Hepatik glukoz üretimini azaltırHepatik glukoz üretimini azaltır

Fosfoenol piruvat karboksikinaz (PEPK)Fosfoenol piruvat karboksikinaz (PEPK)

GlukoneogenezGlukoneogenez Periferik dokularda ‘glukoz uptake’ini artırırPeriferik dokularda ‘glukoz uptake’ini artırır Barsaklarda glukoz emilimini azaltırBarsaklarda glukoz emilimini azaltır İştahı azaltırİştahı azaltır

Trigliserid seviyesi % 35

Kolesterol seviyesi % 10

LDL % 25

VLDL % 39

HDL % 17

% 39% 39 % % 5050

Miyokard infarktüsü riskinde azalma

Miyokard infarktüsü riskinde azalma

Ölümcül Mİ riskinde azalma

Ölümcül Mİ riskinde azalma

UKPDS34, Lancet 1998; 352:854-65.

% % 4242 % % 4141

Diyabete bağlı ölümriskinde azalma

Diyabete bağlı ölümriskinde azalma

İnme riskinde azalma

İnme riskinde azalma

UKPDS34, Lancet 1998; 352:854-65.

NASH

Landman GWD et al. Diabetes Care 2010;33:322-6.

Yan etkiler: Gastrointestinal semptomlar

Bulantı, kusma, karın ağrısı Abdominal dolgunluk Kramplar Diyare Ağızda metalik tat

Vitamin B12 eksikliği Laktik asidoz (<1/100.000 hasta)* Salpeter S et al. Cochrane Database Syst Rev CD002967, 2006.

Kontrendikasyonlar: Böbrek yetmezliği Karaciğer yetmezliği Ağır kardiyovasküler/respiratuar yetersizlik Alkolizm İleri yaş (>75)

49 yaşında, Kadın Özgeçmiş: Depresyon tedavisi görmüş. KB: 135/85 mm Hg VKİ: 37 kg/m2 Bel çevresi: 102 cm AKŞ: 118 mg/dl TKŞ: 159 mg/dl HDL-kolesterol: 35 mg/dl LDL-kolesterol: 141 mg/dl Trigliserid: 265 mg/dl TSH: 3.4 µIU/ml

Bu hastanın tedavisinde aşağıdakilerden hangisinin yer alması daha yararlı olur? Levotiroksin Atorvastatin Ramipril Metformin

Obezite gelişiminde rol oynayan genetik faktörler daha iyi anlaşıldığında, hastada kilo kaybı sağlanması ve bunun uzun süre korunması için uygun olan tedavi seçimini daha sağlıklı yapabilmemize de yardım edebilir.

Moreno-Aliaga MJ et al. Obesity Reviews 2005;6(2):155-68. 

Metabolik Sendrom sorununun çözümü için altta yatan moleküler ve fizyolojik nedenlerin anlaşılması yeterli olmayacaktır.

Bunlarla birlikte, sorunun sosyal ve politik nedenleri de çok iyi incelenmelidir.

Tataranni PA. Curr Pharm Des 2003;9(15):1151-63.