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UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
MODELO DE GASTRECTOMIA VERTICAL EM RATOS WISTAR
JOÃO DE BONA CASTELAN FILHO
CRICIÚMA – SANTA CATARINA 2007
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UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
MODELO DE GASTRECTOMIA VERTICAL EM RATOS WISTAR
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.
Orientadora: Prof. Dra. Jane Bettiol
Co-orientador: Prof. Dr. Armando José d’Acampora
CRICIÚMA – SANTA CATARINA 2007
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DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
MODELO DE GASTRECTOMIA VERTICAL EM RATOS WISTAR
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.
Orientadora: Prof. Dra. Jane Bettiol
Co-orientador: Prof. Dr. Armando José d’Acampora
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CRICIÚMA – SANTA CATARINA 2007
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DEDICATÓRIA
Á minha esposa Maria de Glória e aos filhos João Vicente e José Augusto,
sempre queridos, incentivadores amorosos e companheiros de todos os momentos,
meu amor, e agradecimento pelo apoio e compreensão nos momentos de ausência,
em todos estes anos de profissão e principalmente durante este mestrado
Sem vocês não seria possível.
À meus pais (in memorian), certo de que fariam a leitura deste trabalho com o mesmo
amor com que leram as teses de mestrado e doutorado dos demais filhos e netos.
Aos meus irmãos e irmãs, e especialmente ao mano e padrinho Walter (in memorian),
Mestre e Doutor pioneiro em Santa Catarina.
Ao Grupo de Pesquisa em Obesidade, os antes acadêmicos e hoje colegas, João
Vicente Edom Castelan, Jonathan Caon de Souza e Vinicius Bressiani, e à acadêmica
Simoni Batisti Giroldi, desejando-lhes uma bela carreira médica.
Á todos os mestres e colegas que deram sua contribuição em todas as etapas de
minha formação, básica, de graduação e de pós-graduação.
.
III
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AGRADECIMENTOS
À minha orientadora Professora Dra. Jane Bettiol, incentivadora, compreensiva das
dificuldades e deficiências do orientado, por ter acreditado no projeto e ter sido
companheira até o final desta etapa.
Ao co-orientador, Prof.Dr. Armando José d´Acampora, por ter aberto para mim
as portas da cirurgia experimental, com objetividade e sabedoria nas orientações.
Ao veterinário. Vilson Cardoso, colaborador da técnica operatória, sem o qual não
teria sido viabilizado o experimento; emprestou seu tempo, materiais, auxílio, e sua
clínica.
Aos Professores Sergio Alice e Patrick Canela, pelos anatomopatológicos
e ao Professor. Dr. Álvaro Back pelas análises estatísticas
Aos funcionários do Biotério e do Laboratório de Técnica Operatória da Unesc, e
aos acadêmicos colaboradores Caroline Brito Bassani, Gustavo de Oliveira Silva e
Bruna Larissa Zanella.
Aos colegas do Serviço de Cirurgia Geral do Hospital São José, Lúcio Stopazzolli,
Alexandre Silvestre, Giancarlo Búrigo e Nehad Nimer, pela amizade e pela cobertura
no sobreaviso de cirurgia e no Serviço de Endoscopia.
Aos professores e funcionários de PPGCS-UNESC.
À Deus , nosso porto mais seguro.
IV
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RESUMO
A obesidade é um grave problema de saúde a nível mundial, com preocupante aumento de sua incidência neste século. Os tratamentos conservadores têm poucos resultados favoráveis, e nas ultimas décadas a cirurgia tem sido capaz de proporcionar emagrecimento duradouro e resolução ou melhora das co-morbidades. Várias técnicas cirúrgicas são usadas, continuando a procura pela cirurgia ideal, com poucos efeitos indesejáveis a longo prazo, e boa perda do excesso de peso. É aceito que as cirurgias para tratamento da obesidade induzem à perda de peso pela diminuição da capacidade gástrica e do apetite. Estudos relacionados a estes mecanismos necessitam da experimentação animal, que pode contribuir com o melhor entendimento dos efeitos das cirurgias bariátricas, e com o estabelecimento de novas técnicas. Neste estudo propusemos um modelo de gastrectomia vertical (GV) em ratos Wistar. Operamos doze ratos, adultos jovens, machos. Oito foram submetidos a gastrectomia vertical, com sutura manual e invaginante. Em quatro praticamos a laparotomia e manipulação digital do estomago, sendo esse o grupo controle (GC). Usamos materiais estéreis, antibioticoterapia profilática e suplementação nutricional. Acompanhamos o peso dos ratos no dia da cirurgia e a cada sete dias, por sete semanas. No grupo GV houve uma perda média de peso de 49,57g (43 a 60 g) até a quarta semana. No GC a perda média foi de 15 g (10 a 25), mas atingiram o peso inicial ou superior, já na primeira semana. Após sete semanas, houve ganho de peso em ambos os grupos, entretanto no grupo GV esse ganho foi significativamente inferior ao GC. Os resultados comprovam que a metodologia aplicada tornou viável um modelo de gastrectomia vertical, concluindo que esta forma de redução da capacidade gástrica influiu positivamente na perda de peso. O estudo em modelo animal de obesidade pode ser útil num ensaio para avaliação dos níveis plasmáticos de ghrelina e de outros mediadores, antes e após gastrectomia vertical. Poderá ser útil também para futuros estudos dos mecanismos de regulação do apetite.
Palavras-chave: Obesidade. Cirurgia Bariátrica. Cirurgia Experimental. Gastrectomia.
Ratos Wistar
V
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ABSTRACT
Obesity is a severe health problem worldwide that has increased dramatically in the current century. Conservative treatments present few favorable results and, in the last decades, surgery has proven capable of providing long-lasting weight loss and resolution or improvement of co-morbidities. Several surgical techniques have been used in the search for the ideal surgery, with few long-term undesirable effects and optimal weight loss. It is understood that surgery in the treatment of obesity induces weight loss by decreasing gastric capacity and appetite. Trials aimed to investigate such mechanisms require animal experimentation, which can contribute to the better understanding of the effects of bariatric surgery and to the establishment of new techniques. In this trial we have proposed a sleeve gastrectomy model in Wistar rats. We operated on twelve rats, young adults, male. Eight underwent sleeve gastrectomy (SG) with manual invaginating suture. The control group (CG) consisted of four rats, which underwent laparotomy and digital manipulation of the stomach. Sterile materials were used, as well as prophylactic antibiotic therapy and nutritional supplementation. The rats´ weights were recorded on the first day and every week for seven weeks. In the SG group there was an average weight loss of 49.57g (43 a 60 g) up to the fourth week. In the CG the average weight loss was 15g (10 to 25), but they regained their original weight or gained higher weight in the first week already. After seven weeks, there was weight gain in both groups, however in the SG group such gain was significantly lower than in the control group. Results prove that the methodology applied has become a viable sleeve gastrectomy model and that this form of gastric capacity reduction has a positive influence on weight loss. An experimental obesity trial using an animal model can be useful to assess ghrelin plasma levels and those of other mediators, prior to and after sleeve gastrectomy. It can also be useful for future trials on appetite regulation mechanisms.
Key words: Obesity. Bariatric Surgery. Experimental Surgery. Gastrectomy.
Wistar Rats
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AVE - Acidente Vascular Encefálico
BGA - Banda Gástrica Ajustável
BPGYR - Bypass Gástrico em Y de Roux
DBP - Derivação Biliopancreática.
DS - Duodenal-switch
GC - Grupo Controle
GH - Hormônio do Crescimento
GHr - Ghrelina
GV - Gastrectomia Vertical
GVA - Gastroplastia Vertical com Anel
HAS - Hipertensão Arterial Sistêmica
IAM - Infarto Agudo do Miocárdio
IM - Intramuscular
IMC - Índice de Massa Corporal
NIH - National Institute of Health
OMS - Organização Mundial da Saúde
UNESC - Universidade do Extremo Sul Catarinense
VII
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Relação entre o IMC e o risco de doenças (co-morbidades).........................15
Tabela 2a: Grupo gastrectomia vertical: peso inicial (em gramas) e variações, em sete
semanas......................................................................................................51
Tabela 2b: Grupo controle: peso inicial (em gramas) e variações, em sete
semanas....................................................................................................52
Tabela 3a: Estatísticas do peso (gramas) dos animais do grupo gastrectomia vertical
(GV).............................................................................................................53
Tabela 3b: Estatísticas do peso (gramas) dos animais do grupo laparotomia (grupo
controle........................................................................................................53
Tabela 4a: Variações dos pesos (gramas) relativos do grupo gastrectomia vertical
(GV).............................................................................................................54
Tabela 4b: Variações dos pesos (gramas) relativos do grupo controle (GC)................54
VIII
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Bypass de Kremen.........................................................................................20
Figura 2: Bypass de Payne e de Wind...........................................................................20
Figura 3a: Bypass gástrico de capella secção gástrica vertical com gastrojejunostomia
em y e anel de silastic proximal no pouch gástrico......................................21
Figura 3b: Bypass gástrico de fobi: gastroplastia vertical com anel de silastic proximal
no pouch gástrico, e gastrostomia com anel radiopaco marcador..............21
Figura 4: Gastroplastia vertical com anel (Mason)........................................................22
Figura 5a: Cirurgia de scopinaro....................................................................................23
Figura 5b: Duodenal switch (Hess)................................................................................23
Figura 6: Banda gástrica ajustável (Kuzmak)................................................................25
Figura 7. Níveis plasmáticos médios de ghr sérica de 13 humanos, antes e após perda
de peso, através de diet. Perda media final de peso de 17,4%(1,5%). Niveis
de ghr obtidos no inicio e ao final de 6 meses. Desjejum (b), almoço (l) e
jantar (d) fornecidos nos tempos indicados....................................................28
Figura 8: Níveis médios de ghr de 24 horas, de pacientes submetidos ao bypass
gástrico e controles não operados. Grupos estudados incluem aqueles
submetidos a bypass gástrico proximal(n=5), controles de peso normal
(n=10), e obesos indicados para bypass gástrico, segundo o imc, idade, sexo
(n=5). Desjejum (b) almoço (l), e jantar (d) fornecidos nos tempos
indicados........................................................................................................28
Figura 9a: Gastrectomia vertical. Primeiro tempo de um ds. Estomago remanescente
com capacidade de 150-200 ml...................................................................32
IX
10
Figura 9b: Estomago remanescente com capacidade de 50-60 ml. Ressecção chega
próxima ao piloro e ao cárdia, locais de maior dilatação, quando esta
ocorre...........................................................................................................32
Figura 10: Técnica da gastrectomia vertical. A: demarcação da área a ser ressecada,
com pinça de bakey. B: ressecção da área demarcada. C: início da sutura
invaginante, evitando o ângulo de hiss. D: gastrorrafia completada..........50
Figura 11. Evolução do peso nos dois grupos, em percentual. Grupo controle em
vermelho, e grupo gastrectomia vertical em azul. As curvas caracterizam a
média de peso relativo nos dois grupos e os pontos dispersos indicam o
peso relativo individual dos animais............................................................55
Figura 12: Histopatologia da pancreatite aguda. Animal falecido do grupo GV. a) ácinos
pancreáticos normais, b) edema, necrose e alterações inflamatórias, c)
ducto pancreático com material necrótico...................................................56
X
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ÍNDICE
PARTE I..........................................................................................................................12
1 INTRODUÇÃO............................................................................................................12
2 REVISAO DA LITERATURA......................................................................................14
2.1 A Obesidade e a Cirurgia Bariátrica.........................................................................14
2.1.1 A Evolução da Cirurgia Bariátrica..........................................................................18
2.1.2 Bypass Jejuno-Ileal (BPJI).....................................................................................19
2.1.3 Bypass Gástrico.....................................................................................................19
2.1.4 Gastroplastia Vertical.............................................................................................22
2.1.5 Derivação Biliopancreática (DBP) com Gastrectomia Subtotal.............................23
2.1.6 Derivação Bilio-pancreática (DBP) com GV, ou Duodenal-Switch (DS)................24
2.1.7 Banda Gástrica Ajustável (BGA)...........................................................................24
3 REGULAÇÃO NEUROHORMONAL DA FOME.........................................................26
4 GASTRECTOMIA VERTICAL (GV)............................................................................29
5 OBJETIVOS................................................................................................................34
5.1 Objetivo Geral...........................................................................................................34
5.2 Objetivos Específicos...............................................................................................34
6 METODOLOGIA..........................................................................................................35
PARTE II.........................................................................................................................38
7 ARTIGO.......................................................................................................................38
PARTE III........................................................................................................................50
8 RESULTADOS............................................................................................................50
9 DISCUSSÃO...............................................................................................................57
10 CONCLUSÕES.........................................................................................................59
11 PERSPECTIVAS.......................................................................................................60
12 REFERÊNCIAS.........................................................................................................61
XI
12
PARTE I
1 INTRODUÇÃO
O excesso de peso causa vários problemas de saúde para o ser humano,
sendo atualmente um grave problema de saúde em nível mundial, diminuindo a
qualidade e o tempo de vida das pessoas, com grandes custos para os sistemas de
saúde. (ALVAREZ-CORDERO, 1998). O tratamento cirúrgico tem se mostrado o único
capaz de proporcionar adequada e duradoura perda de peso, em pacientes com
obesidade grave, com impacto positivo na saúde dos pacientes (NIH, 1998; MC
DONALD, 2003), e várias técnicas tem sido utilizadas, porem não isentas de
conseqüências anatômicas e fisiológicas, sendo a técnica com menos efeitos
indesejáveis ainda um objetivo dos cirurgiões bariátricos. (MC DONALD, 2003).
A ghrelina (GHr), peptídeo liberador do GH (hormônio do crescimento) tem
importante efeito orexígeno e adipogênico e encontra-se em nível plasmático elevado
em obesos, mas também nos que realizaram cirurgia bariátrica que manteve o intacto o
fundo gástrico, o que influi na manutenção do apetite. (ADAMI, et al, 2003).
As gastroplastias com by-pass excluem praticamente todo o estomago, e
impedem o acesso endoscópico habitual às vias biliares, por retirar o duodeno do
transito dos alimentos, além de alterações nutricionais. A cirurgia de gastrectomia
vertical pode ser uma opção na terapêutica da obesidade mórbida, como primeiro
tempo de procedimentos disabsortivos em pacientes graves, ou como tratamento
definitivo em casos selecionados, pois interfere reduzindo nos níveis de ghrelina, de
modo duradouro, ao retirar o fundo gástrico.
13
Há poucos dados na literatura demonstrando modelos experimentais de
tratamento cirúrgico da obesidade, especialmente em animais não modificados
geneticamente.
14
2 REVISAO DA LITERATURA
2.1 A Obesidade e a Cirurgia Bariátrica
A obesidade sempre existiu, tornando-se neste século uma verdadeira
pandemia, problema de saúde publica de praticamente todos os países, e em Julho de
2004 foi oficialmente reconhecida pela OMS como uma doença, capaz de causar um
custo extra anual de 117 bilhões de dólares com os cuidados de saúde, e ser causa de
300.000 mortes anuais. (NIH, 1998).
A obesidade é doença multifatorial, relacionada com o alto peso ao nascer,
nível de alimentação ao seio, obesidade infantil, hábitos sedentários de vida, padrão
alimentar, número de parentes obesos, e fatores genéticos, entre outros. Alguns
estudos de hereditariedade consideram que até 70% da variabilidade do peso corporal
em seres humanos pode ser por fatores genéticos. (ALLISON et al, 1996). Porém
considera-se praticamente impossível que somente fatores genéticos estejam influindo
no rápido e progressivo aumento da obesidade, atribuindo-se importante papel ao fácil
acesso aos alimentos, gordurosos e saborosos, além da redução da atividade física
(YANOVSKI et al., 2000; DAS, 2001).
Quanto maior o grau de obesidade, maior a freqüência e gravidade das co-
morbidades (algumas já se manifestando com o sobrepeso) sendo as mais freqüentes
a hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus tipo II (DM II), dislipidemia e
doenças cardiovasculares como IAM e AVE. São também frequentes a litíase de
vesícula biliar, refluxo gastroesofágico, artropatias, maior incidência de alguns tipos de
câncer (mama, esôfago, vesícula biliar, colon, próstata, rim endométrio), infertilidade,
diminuição da libido, além do sofrimento psíquico e da inadequação social, gerando
15
importante perda de auto-estima. Mulheres obesas frequentemente sofrem de
incontinência urinaria de stress, necessitam de mais cesarianas, tem maior risco de
doença hipertensiva na gravidez, e maior incidência de infertilidade (NIH, 1998;
MALHEIROS e FREITAS, 2002, DEITEL 2005; THOMPSON, WOLF, 200). Estes e
outros autores citam também o aumento da pressão intra-abdominal causando hérnias,
pseudotumor cerebral e doença hemorroidária, além de casos de morte súbita,
dificuldades respiratórias, edema periférico. A obesidade grave traz conseqüências
danosas para praticamente todos os sistemas do organismo.
Costuma-se classificar os graus de excesso de peso em sobrepeso e
obesidade. O primeiro ocorre quando o Índice de Massa Corporal (IMC) é de 25 a 29,9
kg/m2, e a segunda quando o IMC é maior ou igual a 30 kg/m2. A obesidade é ainda
classificada em grau I (IMC entre 30 a 34,9 kg/m2), grau II (IMC entre 35 a 39,9 kg/m2)
e grau III ou obesidade mórbida (IMC igual a 40 kg/m2 ou mais) (NIH – EUA – 1998). O
IMC e calculado dividindo-se o peso em kg pela altura em metro ao quadrado. Quanto
maior o grau de obesidade maior o risco de doença, relação demonstrada na tabela
abaixo:
Tabela 1: Relação entre o IMC e o risco de doenças (co-morbidades)
Classificação da
Obesidade
IMC (KG/M²) Risco de
Doença
Baixo Peso - < 18,5 Aumentado
Peso Normal - 18,5 a 24,9 Normal
Sobrepeso - 25 a 29,9 Aumentado
Obesidade Grau I I 30 a 34,9 Aumentado
Obesidade Grau II II 35 a 39.9 Alto
Obesidade Mórbida III �40 Muito alto
Fonte: NIH, (1998).
16
A população mundial com sobrepeso e obesidade, antes estimada em 1,1
bilhões de pessoas, agora deve estar em 1,7 bilhão, segundo a pela Força Tarefa
Internacional contra a Obesidade, um programa envolvendo a Associação Internacional
para o Estudo da Obesidade e a Organização Mundial da Saúde (OMS), indicando que
muitos governos têm ignorado os grandes riscos da obesidade. Em abril de 2003 a
OMS, ao identificar os vinte principais riscos atuais de doença, deficiências e morte,
responsabilizou os dez primeiros riscos por quarenta por cento das mortes, enquanto
os dez seguintes são responsáveis por menos de dez por cento das mortes. A
obesidade é o décimo principal risco, enquanto a hipertensão, hipercolesterolemia e
sedentarismo, respectivamente terceiro, sétimo e décimo quarto na lista, são
freqüentemente relacionados com a obesidade. (DEITEL, 2003).
Quanto ao risco cardiovascular, observa-se aumento de mortalidade por
doença coronariana de uma a duas vezes para IMC >35 kg/m², e de até sete vezes
para IMC>35 kg/m².
O National Institute of Health (NIH) considera que todo adulto, a partir dos 18
anos, com sobrepeso ou obesidade, é considerado de risco para o desenvolvimento de
hipertensão, hipercolesterolemia, doença arterial coronariana, DM II, e outras
patologias, e que o tratamento da obesidade deve ter como foco a perda de peso
prolongada. Portanto a obesidade é considerada um fator de risco independente e
modificável, para as doenças coronarianas. (HUBERT et al,1983)
O DM II, uma doença do adulto, aumenta em freqüência nas crianças, e a
obesidade é atualmente a queixa mais freqüente nos consultórios pediátricos norte-
americanos (SNIDJER et al, 2003).
Há aumento significativo no risco de desenvolvimento de DM II relacionado
ao IMC elevado, mesmo que abaixo de 40 kg/m². (LIST e LEVITSKY, 2002; SNIJDER
17
et al, 2003). Além disso, o grau e a duração da obesidade são todos considerados
substanciais fatores de risco independentes para DM II (WANNAMETHEE e SHAPER,
1999).
No Brasil a prevalência da obesidade vem aumentando, especialmente na
última década, registrando-se crescimento de 0,36%/ano para mulheres e 0,20%/ ano
para homens. Esta taxa é menor que a das mulheres russas e alemãs, e menor que a
das mulheres e homens norte-americanos e ingleses. Em alguns países desenvolvidos
como Japão e Holanda essas taxas mostram-se estáveis (MALHEIROS e FREITAS,
2002).
Em Março de 1991 o NIH promoveu a II NIH Consensus Development
Conference on Gastrointestinal Surgery for Severe Obesity reunindo várias
especialidades, para discutir propostas de tratamento conservador e cirúrgico da
obesidade grave, critérios de seleção de pacientes, eficácia e riscos dos tratamentos, e
a necessidade de pesquisas futuras e avaliação epidemiológica dessas terapias. A
epidemia da obesidade, nos EUA, trouxe uma segunda epidemia, a da cirurgia
bariátrica, estimando-se que aproximadamente 16.000 cirurgias foram realizadas em
1990, contra 103.000 em 2003, o que foi acompanhado pelo grande crescimento no
número de obesos, devido à falha dos tratamentos baseados em dieta, exercícios e
medicamentos, e ao mesmo tempo o advento dos procedimentos laparoscópicos.
(STEINBROOK, 2004). Em 2003 foi calculado em 200.000 cirurgias bariátricas anuais,
no mundo. (MAC DONALD, 2003).
As principais entidades envolvidas com o tratamento da obesidade defendem
em seus consensos que a cirurgia deve ser indicada para pacientes com IMC igual ou
superior a 40kg/m², ou entre 35 e 40kg/m², quando existirem co-morbidades de difícil
controle (KUCZMARSKI et al, 1994). Os tratamentos clínicos para obesidade
18
costumam alcançar entre cinco a dez por cento de redução do peso corporal, com mais
de noventa por cento dos pacientes recuperando o peso em até cinco anos e até o
momento não surgiram medicamentos realmente efetivos no controle da obesidade
(SAGES/ASBS, 2004; SATER et al, 1991; WADDEN et al, 1989).
O tratamento cirúrgico tem se mostrado o único método efetivo no controle
da obesidade grave não sendo isento de riscos, e comportando grandes alterações da
anatomia e fisiologia do aparelho digestivo, ou o uso de próteses (SAGES/ASBS 2004).
São procedimentos complexos e sujeitos as complicações, operatórias, ou posteriores.
As alterações no pós-operatório estão relacionadas aos hábitos de vida e aquelas
devidas às das alterações do tubo digestivo: pequeno volume de alimento a ser
ingerido, vômitos, deslocamento ou erosão de próteses (anéis e bandas),
hipovitaminoses e suas conseqüências, anemias, desmineralização óssea,
possibilidade de fetos mal formados, entre outras (MASON e REQUIST, 1992).
As indicações e contra-indicações de cirurgia bariátrica estão bem definidas
pelo NIH e pela International Society of Surgery of Obesity. O IMC não é único critério.
Há pacientes com obesidade grau II e com co-morbidades de gravidade suficiente para
indicar a cirurgia.
2.1.1 A Evolução da Cirurgia Bariátrica
O tratamento cirúrgico melhora a saúde dos pacientes com obesidade grave,
e prolonga sua vida, quando comparado com o tratamento não cirúrgico. (BLUE
CROSS AND BLUE SHILD, 2003).
19
Quanto mais efetiva a cirurgia em controlar o peso ao longo dos anos, maior
o risco de complicações, apesar de tratáveis, e ainda não conhecemos todas as
alterações provocadas pelas mais diferentes técnicas utilizadas (BUCHWALD e
BUCHWALD J., 2002; JEOR et al, 2004). Há um grande número de publicações
mostrando os melhores resultados do tratamento cirúrgico da obesidade grave, quando
comparado com o tratamento clinico, mas ainda é necessário melhor conhecimento dos
mecanismos básicos, fisiológicos, campo da pesquisa experimental.
As técnicas atualmente aplicadas podem ser exclusivamente restritivas à
ingesta alimentar (banda gástrica, gastrectomia vertical), disabsortivas (derivações
biliopancreáticas), ou mistas (by-pass gástrico em Y de Roux e suas variantes). As
últimas são as mais utilizadas em todo o mundo (MILER e HELL, 2003).
2.1.2 Bypass Jejuno-Ileal (BPJI)
Seu uso iniciou empiricamente em 1954. e nos anos 60 e inicio dos anos 70
foi desenvolvidos tipos de (BPJI), com diferentes comprimentos de alça e formas de
anastomose entre alças, permitindo a sobrevivência, apesar da síndrome do intestino
curto criada. Desequilíbrio hidroeletrolítico frequentemente necessitava de reposição de
potássio, magnésio ou cálcio. .Necessidade de seguimento e tratamentos frequentes. A
maioria das complicações foi relacionada ao supercrescimento bacteriano na alça
exclusa, causando migração dos produtos da quebra de proteínas e bactérias para o
sistema portal, podendo levar à insuficiência hepática (7/100 pacientes) causando
doença no rim e nas articulações, além do odor extremamente fétido dos gases e fezes
eliminados. A precipitação de oxalato de cálcio e formação de cálculos renais e
20
vesicais podia levar à insuficiência renal. A técnica foi praticamente abandonada em
todo o mundo, devido a estas complicações. (BUCHWALD, 200).
Figura 1: Bypass de Kremen Figura 2: Bypass de Payne e de Wind
Fonte: BUCHWALD e BUCHWALD J. (2002). Fonte: BUCHWALD e BUCHWALD J. (2002).
2.1.3 Bypass Gástrico
Introduzido em 1966, procurando restringir a ingesta, sem as complicações
do by-pass intestinal. As complicações foram relacionadas com a regulação, secreção
e esvaziamento do acido clorídrico, alem das resultantes da exclusão do transito
duodenal, interferindo com a absorção do cálcio e do ferro. Permitia a entrada das
secreções pancreáticas e biliar no estomago, levando a gastrite alcalina. Isto acabou
levando a reconstrução em Y de Roux, que eliminou também a tensão no mesentério
da alça levada ao estomago. Úlceras da boca anastomótica fazem pensar na presença
de uma fístula gastro-gástrica, que facilita o reganho de peso. (BUCHWALD, 2003)
21
Uma pequena bolsa gástrica com capacidade em torno de 20-30 cc, com o
restante do estomago excluído do transito alimentar, e o transito reconstruído com
anastomose gastrojejunal em Y de Roux, com um anel (“pseudo piloro”) – Cirurgia de
Capella, podendo ser associada uma gastrostomia (Cirurgia de Fobi), obtiveram
aceitação praticamente mundial. (Fig. Abaixo).
Figura 3a: Bypass gástrico de Capella secção gástrica vertical com gastrojejunostomia em Y e anel de silastic proximal no pouch gástrico. Fonte: BUCHWALD, (2002).
Figura 3b: Bypass gástrico de Fobi: gastroplastia vertical com anel de
silastic proximal no pouch gástrico, e gastrostomia com anel radiopaco marcador. Fonte: Modificado de FOBI et al, (2005).
Uma úlcera sangrante no estomago excluído, somente poderá ser
endoscopado. Entre as complicações possíveis, a obstrução intestinal, déficit de
absorção protéica e hipoalbuminemia, hipocalcemia, anemia ferropriva, deficiência de
cálcio, déficit de vitaminas lipossolúveis, osteopenia e fibrose cística.
a
Marcador da gastrostomia
Anel
Pouch
Gastrojeju- nostomia transposto
Duodeno transposto
Gastros- tomia
22
2.1.4 Gastroplastia Vertical
Edward Mason, de Iowa, temendo as complicações da gastrectomia a Bilroth
II, em 1971 substituiu o bypass gástrico pela gastroplastia horizontal, que foi ineficiente
na perda de peso, pelo alargamento da boca de saída. Em 1981 introduziu a
gastroplastia vertical, baseado em que a musculatura da pequena curvatura é mais
resistente a dilatação, o que tornou possível a redução gástrica pura. O procedimento
foi muito utilizado até por volta de 1986, porem sem atingir a perda de peso desejada.
A diminuição da boca de saída levou a obstrução do pouch, ruptura da linha de
grampos, estenoses, migração do anel e alto índice de reoperações. Então Mason
passou a usar um anel de silastic, prevenindo o alargamento. Os maus resultados de
perda de peso em relação ao bypass, tornaram a aumentar o interesse pelo uso e
aperfeiçoamento do by-pass em Y de Roux.
Figura 4: Gastroplastia vertical com anel (Mason)
Fonte: BUCHWALD e BUCHWALD J. (2002).
23
2.1.5 Derivação Biliopancreática (DBP) com Gastrectomia Subtotal
A operação idealizada por Scopinaro é baseada em redução da capacidade
gástrica e eliminação do controle pilórico do esvaziamento gástrico, e na má absorção
proporcionada pelo bypass da maior parte do intestino delgado. A alça comum de
intestino delgado fica com apenas 50 a 70 cm de extensão. A remoção do estomago
distal reduz o risco de úlcera estomal. É necessário controle da ingestão de proteínas e
cálcio, prevenindo doença óssea. A ingesta de gorduras piora o odor dos gases e
fezes, necessitando uso de desodorantes intestinais.
Figura 5a: Cirurgia de Scopinaro Figura 5b : Duodenal Switch (Hess)
Fonte: BUCHWALD e BUCHWALD J. (2002). Fonte: ALMOGY et al. (2004)
24
2.1.6 Derivação Bilio-pancreática (DBP) com GV, ou Duodenal-Switch (DS)
Difere da técnica de Scopinaro por ser a gastrectomia realizada no sentido
vertical, retirando o fundo, permanecendo pequena parte do antro, e formando um
remanescente gástrico em forma de meia lua, com capacidade aproximada de 100 ml.
O bypass jejuno-ileal é feito da mesma forma que na técnica anterior. O piloro é
preservado.
2.1.7 Banda Gástrica Ajustável (BGA)
Além de reversível, mantém a integridade anatômica do tubo digestivo,
porém tendo como resultado final uma menor perda de peso. (MILLER e HELL, 2003).
Apesar da menor complexidade técnica, não é isenta de complicações
(LEONETTI F et al, 2003), como esofagite, e as relacionadas à presença de uma
prótese, que pode mudar de posição, ou erosar para dentro do estomago, podendo
necessitar reoperação em até 15% dos casos. Assim como na gastroplastia, os efeitos
de emagrecimento dependem somente da restrição da ingesta. Não há disabsorção ou
alteração do mecanismo neurohormonal do controle do peso.
25
Figura 6: Banda gástrica ajustável (Kuzmak).
Fonte: FOBI et al, (2005).
26
3 REGULAÇÃO NEUROHORMONAL DA FOME
O fenômeno do reganho de peso apos emagrecimento é creditado a um
potente sistema homeostático de regulação do peso corporal que visa compensar a
perda aumentando a fome e diminuindo o gasto energético, sendo os mediadores
moleculares desta resposta potenciais desafios no tratamento da obesidade (LEIBEL et
al, 1995; SCHWARTZ et al, 2000). Hoje é creditado papel importante na regulação da
fome e da ingesta a vários mediadores.
A ghrelina (GHr) é o único hormônio orexígeno conhecido, e adipogênico,
que parece ter importante papel na resposta adaptativa à perda de peso. É um
peptídeo, estimulante do apetite, por mecanismos dependentes do hormônio do
crescimento (GH), produzido principalmente nas glândulas oxínticas do fundo gástrico,
onde há dez a vinte vezes mais GHr por grama de tecido do que no duodeno, que é o
terceiro sítio mais rico neste secretagogo. As modificações decorrentes das cirurgias de
redução do estomago sugerem que pelo menos dois terços de toda a GHr é produzido
no estomago. (FARAJ et al, 2003).
Concentrações menores são encontradas também no jejuno e íleo,
diminuindo quanto mais distante do estomago. Os estudos experimentais e clínicos
comprovam que a GHr está elevada no período de jejum, antes da refeição, diminui
com a alimentação, e volta a elevar-se logo após. (HEUNG-MAN et al, 2002; FLIER,
MARATOS-FLIER, 2002; CUMMINGS e SHANNOM, 2003; REGAN et al, 2003).
Observações em humanos e animais sugerem que a GHr regula tanto a iniciação de
uma refeição individual como o controle do peso corporal a longo prazo. Nas situações
que cursam com perda de peso corporal os níveis de GHr mostram-se elevados. Fig. 8
(CUMMINGS, 2003).
27
Pacientes submetidos a BPGYR tem seus níveis de GHr circulante
normalizados, por longo tempo, podendo voltar a aumentar, mesmo que tendo a perda
de peso esperada com o procedimento, visto que a manutenção da integridade do
fundo gástrico, apesar de excluído do trânsito alimentar, mantém a maior parte das
células produtoras de GHr, fazendo retornar ou aumentar os níveis circulantes desse
hormônio. (Fig.9) Processo semelhante ocorre na técnica da banda gástrica, o que
poderia explicar em parte a menor média de perda de peso, quando comparado com o
BPGYR e com as técnicas mais disabsortivas, como Scopinaro e DS (CUMMINGS e
SHANNOM, 2003, FARAJ et al, 2003; FRUHBECK et al, 2004; ADAMI et al, 2003).
Sabe-se que a obesidade se comporta como um estado inflamatório subclínico,
permanente, e que o emagrecimento melhora os parâmetros que comprovam esta
condição, que predispõe ao aparecimento de co-morbidades como DM e a HAS.
(KOPP et al, 2003). Estas melhoram ou desaparecem, com a diminuição da massa
gordurosa corporal fazendo caírem os níveis de GHr e leptina, que participam da
regulação da ingesta alimentar, e de mediadores inflamatórios. (KOPP et al, 2003;
WEIGLE et al, 2003).
28
Figura 7. Níveis plasmáticos médios de GHr sérica de 13 humanos, antes e após perda de peso, através de diet. Perda media final de peso de 17,4%(1,5%). Niveis de GHr obtidos no inicio e ao final de 6 meses. Desjejum (B), almoço (L) e jantar (D) fornecidos nos tempos indicados. Fonte: CUMMINGS et al,(2003).
Figura 8: Níveis médios de Ghr de 24 horas, de pacientes submetidos ao bypass gástrico e controles não operados. Grupos estudados incluem aqueles submetidos a bypass gástrico proximal(n=5), controles de peso normal (n=10), e obesos indicados para bypass gástrico, segundo o IMC, idade, sexo (n=5). Desjejum (B) almoço (L), e jantar (D) fornecidos nos tempos indicados. Fonte: Cummings et al, (2003).
29
4 GASTRECTOMIA VERTICAL (GV)
A redução da capacidade gástrica leva a perda de peso, relacionada
diretamente ao volume de alimentos ingeridos, e a saciedade precoce. As
gastrectomias parciais realizadas para tratamento do câncer, ou da doença ulcerosa
péptica, geram emagrecimento.
Noshiro et al, (2003), ao estudar as gastrectomias vídeo-assistidas para
câncer gástrico precoce, notaram que em pacientes obesos a reconstrução do transito
era difícil, além de maior morbi-mortalidade, além de estudarem o emagrecimento.
Shimizu et al, (2003), atribuíram o emagrecimento não somente ao câncer, mas foi o
grupo de Yasuda et al, (2004), o primeiro a fazer a conexão entre o IMC elevado e a
gastrectomia (FREZZA, 2007).
A GV foi originalmente publicada por Marceau et al. em 1993, proposta como
parte de uma derivação biliopancreática sem gastrectomia distal. O procedimento deve
ter uma vantagem fisiológica sobre outros procedimentos restritivos como a BGA e a
GVA, que mantém o fundo gástrico, a maior zona produtora de ghrelina (LANGER et al,
2005). O conceito de GV apareceu desde que o DS laparoscópico tornou-se uma
realidade, segundo Baltasar et al (2005), que considera a GV uma técnica com várias
indicações.
A literatura recente tem mostrado a utilização da GV como primeiro tempo
cirúrgico em super-obesos (IMC >50 kg/m²) e super-super obesos (IMC > 60 kg/m²),
objetivando significativa perda de peso com um procedimento de menor porte. Assim
tem seu risco cirúrgico bastante diminuído, e o segundo tempo do tratamento pode ser
realizado com melhores condições técnicas e melhor estado clínico do paciente.
(REGAN et al, 2003; ALMOGY et al, 2004).
30
A GV foi utilizada como primeiro tempo do DS em 126 super-obesos, metade
deles com risco anestésico ASA III e IV alcançando perda média do excesso de peso
foi de 46,5%, em um ano (COTTAM et al, 2006). LEE, CM et al (2007) indicaram a GV
em 216 pacientes, incluindo cinco com IMC> 80 kg/m², seis ente 70 e 80 kg/m², e 25
entre 60 e 70 Kg/m². Compararam os resultados após dois anos com os do DS e do
BPGYR e concluíram que a GV é relativamente simples de ser realizada e alcança
importante perda de peso até a realização do segundo tempo do DS, e que pacientes
com IMC> 50 kg/m² rapidamente chegam a menos de 35 kg/m².
Himpens et al. compararam a BGA e a GV, concluindo que a perda de peso
e a perda da sensação de fome após um ano e três anos foram melhores com a GV,
enquanto a DRGE foi mais freqüente após um ano com a GV e após três anos com a
BGA (HIMPENS et al, 2006; MILONE et al, 2005). mostraram melhores resultados com
a GV, comparativamente ao uso do balão intragástrico por seis meses, em super-
obesos, antes da realização da DBP.
Publicações recentes têm considerado que a GV é a operação ideal em
IMC>55 kg/m², como primeiro tempo, naqueles com graves problemas clínicos e uma
excelente alternativa em pacientes com IMC inferior a 40 kg/ m², ou em jovens
(BALTASAR et al, 2005; ROA et al,, 2006 ).
Um estudo prospectivo comparou os níveis plasmáticos de GHr e a perda de
peso após GV e BGA, em 20 pacientes, concluindo que havia redução dos níveis de
GHr, que manteve-se após seis meses, enquanto um dia após a BGA não havia
modificação, e estava aumentado após 6 meses. A perda média de peso foi maior com
a GV, concluindo que isto se deve a retirada do fundo gástrico (LANGER et al, 2005).
Melissas et al., 2007, mostraram que o esvaziamento gástrico após GV,
estudado por cintigrafia, é significativamente mais rápido.
31
Algumas complicações tardias foram relatadas, como síndrome de Wernicke,
gerada pelos erros alimentares e vômitos de repetição com a oferta da vitamina B1
corrigindo o quadro, ou reganho de peso, com aumento da bolsa gástrica, solucionado
com nova GV com DS. (MAKAREWICZ et al, 2007; BALTASAR et al, 2006).
Há pacientes que temem as complicações das próteses como a BGA ou o
anel das gastroplastias, a possibilidade de obstrução intestinal, úlceras, anemia,
osteoporose, déficit de proteínas, entre outras complicações, e que podem ser
beneficiados pela GV. Esta técnica pode ser boa opção para pacientes portadores de
doenças inflamatórias intestinais, estenoses intestinais, aqueles com asma severa
necessitando corticoterapia, candidatos a transplante, os portadores de anemia que
necessitam usar AINE, ou medicação crítica. Pacientes com alto risco para câncer
gástrico não são bons candidatos ao bypass gástrico, pois o acesso ao estomago
excluído seria possível somente por laparotomia, ou videoassistido, ou então usando
um enteroscópio de duplo balão, técnica disponível em poucos centros. A BGA deixaria
um corpo estranho a ser removido.
Pacientes obesos tem risco cirúrgico-anestésico aumentado, na proporção
de seu IMC, principalmente os super e os super-super obesos, homens e submetidos à
DS (FAZYLOV et al, 2005) seja por comprometimento hepático, ou outras co-
morbidades como insuficiência cardíaca, doença bronco pulmonar obstrutiva crônica,
doenças renais, vasculopatias periféricas. (BLUE CROSS AND BLUE SHILD
ASSOCIATION, 2003; ADAMI et al, 2003). Podem surgir problemas técnicos, quando
um fígado por demais volumoso dificulta ou impede a colocação de BGA, ou a
septação do estômago, no BPGYR. (NGUYEN et al, 2005).
Na GV a perda de peso acontece pela diminuição do volume de alimentos
consumido, sem má absorção, e a bolsa gástrica fica menor do que no DS, do contrário
32
poderia haver reganho de peso. O esvaziamento gástrico é adequado e vários tipos de
alimentos podem ser consumidos, apesar de em pequenos volumes. Tem ainda a
vantagem de não usar anéis, telas, ou possibilidade de fístula gastro-gástrica. Na
obesidade grau I os resultados parecem ser promissores, com vantagens sobre a BGA,
apesar do ainda curto segmento. Baltasar considera a GV uma boa operação em caso
de inadequada perda de peso, erosão, má qualidade de vida, ou necessidade de
retirada da banda. (BALTASAR et al, 2003).
Ainda não há um consenso quanto ao tamanho do estomago remanescente,
talvez porque ainda não está bem estabelecido se a GV será uma boa opção de
tratamento definitivo. Baltasar considera que a bolsa gástrica deve ficar com
capacidade de 50 a 60 ml, e não com 150-200, como proposto por Gagner, o que está
esquematizado na figura abaixo.
Figura 9a: Gastrectomia vertical. Primeiro tempo de um DS. Estomago remanescente com capacidade de 150-200 ml. Fonte: FOBI et al, (2004).
Figura 9b: Estomago remanescente com capacidade de 50-60 ml. Ressecção chega próxima ao piloro e ao cárdia, locais de maior dilatação, quando esta ocorre Fonte:Baltasar et al, (2006).
a b
33
A revisão da literatura mostra grande número de trabalhos estudando as
modalidades de tratamento clínico ou cirúrgico da obesidade grave, porém
encontramos poucos trabalhos experimentais em modelos animais. Encontramos na
literatura somente três trabalhos com cirurgia bariátrica experimental em ratos. Xu Y. et
al. 2002, publicaram um modelo de bypass gástrico em Y de Roux, utilizando ratos
geneticamente obesos. Mostraram a viabilidade do modelo e estudando os efeitos da
operação na perda de peso, porém o modelo é de alto custo para nosso meio, por usar
ratos Zucker e criar o reservatório gástrico com stapler. Monteiro et al, 2006,
publicaram modelo de bandagem gástrica em ratos Wistar, colocando um anel de
silicone na porção glandular do estomago, logo abaixo do rúmen, criando cavidades
superior e inferior, com restrição parcial do volume ingerido. Portanto a cavidade
superior fica de grande capacidade, se comparada com a cavidade inferior e com a
BGA realizada em humanos, quando a prótese é posicionada logo abaixo da cárdia,
deixando uma pequena cavidade superior. Fusco et al, (2006), avaliaram os efeitos da
invaginação da grande curvatura no peso de ratos, realizando uma sutura continua
desde a transição corpo-antro até próximo da cárdia, e estudando o comportamento do
peso.
Como estudos experimentais podem trazer importante contribuição no
entendimento dos mecanismos que levam aos resultados obtidos com as cirurgias
bariátricas, optamos por estudar em animal a gastrectomia vertical, modelo ainda não
estabelecido em literatura. Iniciamos propondo um modelo de GV, em ratos Wistar,
com materiais e custos compatíveis com o meio da realização do trabalho. Foram
operados nove animais, testados alguns materiais, e somente depois de alcançada a
sobrevivência de um animal, sem complicações como deiscência de sutura gástrica,
realizamos o estudo experimental.
34
5 OBJETIVOS
5.1 Objetivo Geral
Estabelecer os efeitos da gastrectomia vertical em modelo experimental de
obesidade.
5.2 Objetivos Específicos
� Estabelecer o modelo experimental de gastrectomia vertical em ratos
Wistar.
� Determinar os efeitos da gastrectomia vertical sobre o peso do animal,
durante um período de observação.
35
6 METODOLOGIA
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Unesc, Protocolo N°
361/2006, aprovado em 10 de maio de 2006.
Foi preconizado um estudo experimental com 12 ratos Wistar, adultos jovens
(noventa dias de vida) com peso em torno de 300g, oriundos do biotério da Unesc, que
foram mantidos em gaiolas individuais, em temperatura ambiente, respeitando-se os
ciclos claro-escuro, e recebendo ração padrão. Oito animais foram submetidos a
gastrectomia vertical (grupo GV) e quatro a laparotomia e manipulação do estomago,
sendo este o grupo controle (GC).
No pré-operatório os animais receberam dieta liquida exclusiva no dia que
antecede á cirurgia, constando de solução glicofisiológica (glicose a 5% + fisiológica a
0,9%) acrescida de Glucopan pet®, uma solução de vitaminas e aminoácidos, utilizada
para complementação nutricional de pequenos animais (Vetnil Indústria e Comércio de
Produtos Veterinários Ltda, Louveira, São Paulo, Brasil). O jejum pré-operatório foi de
doze horas.
Foi utilizada técnica asséptica, no preparo do campo operatório e da parede
abdominal do animal, e utilizados somente materiais cirúrgicos estéreis. Os animais
receberam antibioticoprofilaxia com 50 mg/kg de ceftriaxona, aplicado por via
intramuscular trinta minutos antes do início do procedimento.
A anestesia foi realizada com ketamina e xilasina por via IM. Realizada a
tricotomia do abdome e a antissepsia com povinilpirolidona. Usamos campos cirúrgicos
estéreis, e procedemos laparotomia mediana, com extensão de três a quatro
centímetros, iniciando na altura do apêndice xifóide. No grupo GV, depois de
exteriorizado o estomago e realizada a ordenha do eventual conteúdo, liberamos o
36
grande epiplon, em toda a grande curvatura, desde o cárdia até o piloro, com
termocautério. Com pinça de Bakey demarcamos a ressecção e realizamos a
gastrectomia vertical, ressecando 60-70% do estomago, incluindo a maior parte do
fundo. Era deixada pequena margem da linha de secção até o ângulo de Hiss, para
evitar que a sutura invaginante causasse algum tipo de dificuldade ao livre transito do
alimento na junção esôfago-gástrica, como estenose (Foto). A gastrorrafia foi realizada
com sutura invaginante (pontos de Shimiden) continua de polipropileno (Prolene 6-0 ®,
Ethicon - Johnson & Johnson Produtos Profissionais, São Paulo). Foi revisada a
hemostasia e a integridade da linha de sutura, e aplicado algum ponto adicional se
necessário.
No grupo controle, submetido ao mesmo preparo pré-operatório, foi realizada
a laparotomia descrita anteriormente, e manipulação do estomago (manipulação digital,
ordenhando o eventual conteúdo para o intestino delgado).
Em ambos os grupos a síntese da laparotomia foi em monoplano contínuo
com Categut Cromado 000 ® (Ethicon), incluindo peritôneo e plano músculo-
aponeurótico. Suturamos a pele com mononylon 4-0 ® (Ethicon) contínuo. Os animais
receberam 10 ml de soro fisiológico, no dorso, em duas injeções subcutâneas, a fim de
prevenir a desidratação. Os ratos foram mantidos em gaiolas separadas, para evitar o
canibalismo.
Após reassumirem a via oral os animais receberam dieta liquida (solução
glicofisiológica + Glucopan pet®) por três dias. Após foi liberada a dieta sólida, (ração)
mantendo-se a dieta liquida acima por sete dias. A partir do oitavo dia os animais
receberam água e ração ad libitum. Os animais foram pesados semanalmente até
completar 7 semanas após a cirurgia.
37
Diante de óbitos durante o estudo, foi programado exame
anatomopatológico, para investigação da causa mortis.
A análise estatística do comportamento do peso dos animais foi realizada
pelos testes t de student e regressão logística, tendo como significativo os valores de
p<0,05.
38
PARTE II
7 ARTIGO
Sleeve Gastrectomy Model in Wistar Rats
João de Bona Castelan Filho, MD; Jane Bettiol, MD, PhD; Armando
D’Acampora, MD, PhD; João Vicente Edom Castelan; Jonathan Caon de
Souza; Vinicius Bressiani; Simone Batisti Giroldi
Departamento de Medicina e Laboratório de Imunologia da Universidade do Extremo
Sul Catarinense (Unesc), Criciúma, SC, Brazil
39
Sleeve Gastrectomy Model in Wistar Rats
João de Bona Castelan Filho, MD; Jane Bettiol, MD, PhD; Armando
D’Acampora, MD, PhD; João Vicente Edom Castelan; Jonathan Caon de
Souza; Vinicius Bressiani; Simone Batisti Giroldi
Departamento de Medicina e Laboratório de Imunologia da Universidade do Extremo
Sul Catarinense (Unesc), Criciúma, SC, Brazil
Background: Sleeve gastrectomy (SG) has been used for the surgical treatment of
morbid obesity, as a first step or as a definitive treatment.The objective of this pilot
study was to establish an animal model for SG in Wistar rats.
Methods: 12 male Wistar rats were operated on. 8 of them underwent a SG, with a
hand-sewn invaginatingm suture, and 4 underwent a laparotomy and stomach
manipulation (control group). Sterilized materials, prophylactic antibiotics and nutritional
supplementation were used. The animals’ weight was checked on the operation day
and on a weekly basis, for 7 weeks.
Results: The experimental SG model was possible due to careful procedures in the
pre- and postoperative period. The average weight loss in the sleeve gastrectomy group
was 49.6 g (43 to 60 g) until the 4th week, whereas in the control group average weight
loss was 15 g (10 to 25 g) but the weight loss was achieved in the 1st week. After the
7th week, there was weight gain in both groups. However, in the SG group, this gain
was significantly lower than in the control group.
40
Conclusion: It has been possible to obtain a SG experimental model. The effects of
this SG appear to be beneficial in weight loss. Biochemical and molecular mechanisms
may also be investigated based on this model.
Key words: Obesity, sleeve gastrectomy, bariatric surgery, morbid obesity, surgical
technique, rodent
Introduction
Severe obesity is a worldwide public health problem, with considerable morbidity-
mortality and high costs for the public healthcare systems.1 Weight loss leads to the
improvement or disappearance of co-morbidities, and surgery has been found to be the
only method capable of maintaining proper and long-lasting weight loss.2,3 Surgical
techniques are based on intake restriction, malabsorption, or both. None of the currently
performed operations is free from complications, either short- or long-term, which leads
to the search for less-aggressive treatments to continue.4 Among the operations
performed, adjustable gastric banding creates a tiny pouch in the proximal stomach, but
could be detrimental to esophageal motility.5 Intra-gastric erosion or band slippage may
also occur.6 Re-operation rate may be >10%.7 On the other hand, in Roux-en-Y gastric
bypass, exclusion of most of the stomach makes this organ and the biliary ducts
inaccessible to the usual endoscopical examinations.8-12 In gastric banding, food
continues to be in contact with the gastric fundus, where most of the ghrelin, an
orexigen hormone, is produced. After biliopancreatic diversion that maintains the gastric
fundus, ghrelin levels are similar to preoperative levels. Following gastric bypass,
ghrelin levels are quite reduced, being little influenced by fasting or eating.13-16
Decreasing gastric capacity without altering the continuity of the upper digestive tube
while maintaining access for endoscopic examination may represent an advantage,
41
because it allows an additional operation to be performed in case there is failure in
weight loss or regain.17 Sleeve gastrectomy (SG), with the removal of the fundus has
been indicated for patients with a high BMI (super-obese patients), patients with co-
morbidities which seriously affect their clinical status, or those who present surgical
technical difficulties. In these cases, a definitive operation may represent a high risk, not
only technically, but also with regards to possible complications from rapid early weight
loss.18-20 With the increasing use of surgery in severely obese patients, including those
with several co-morbidities and >65 years old, or patients with grade II obesity and co-
morbidities, some authors have published good results with SG.21-23 Milone et al24
compared the use of the intragastric balloon with SG in super-obese patients and
achieved better results with the SG. No reference has been found in the literature to SG
in rats; we carried out the present trial, thus establishing a model25-27.
Material and Methods
The trial was approved by the Unesc ethics committee. Twelve Wistar rats were used,
all young adults, coming from the Unesc biotery. They were kept in individual cages at
room temperature, respecting light-dark cycles and receiving standard feed. Eight
animals underwent sleeve gastrectomy (SG group), and four were submitted to
laparotomy and stomach manipulation, the latter being the control group (CG). All
animals received a special liquid diet on the day prior to surgery, aiming at the least
possible volume of food remnant in the gut. The diet was composed of 5% glucose +
0.9% saline solution + Glicopan pet®, a solution containing vitamins and amino-acids,
used for nutritional supplementation of small animals (Vetnil Indústria e Comércio de
Produtos Veterinários Ltda, Louveira, São Paulo, Brasil). Preoperative fasting of solid
took place for 12 hours, and liquid was permitted in this period. Aseptic technique was
42
used in the preparation of the operative field and the animal’s abdominal wall, including
tricotomy and antisepsis with polyvinylpirrolidone. Only sterile surgical materials were
used, and antibiotic prophylaxis was applied with 50 mg/kg intra-muscular ceftriaxone
30 minutes prior to the procedure. Intraperitoneal anesthetics were used with ketamine
and xilasine. Upper median laparotomy was conducted, the stomach was exposed, and
its contents were emptied into the small bowel. In the SG group, adherences were freed
and the vessels of the greater curvature were cauterized with a thermocautery, from the
cardia all the way to the pylorus. A sleeve gastrectomy was conducted, resecting about
70% of the stomach, including most of the fundal portion (which in the rat is the bottom
of the stomach). A vascular forceps was used to outline the area to be resected. The
gastrorraphy was conducted with an invaginating continuous polypropylene (Prolene®
6-0; Ethicon, São Paulo) hand-sewn suture (Schimieden pattern). Hemostasis and
suture-line integrity were checked and an additional stitch was applied when necessary.
In both groups, laparotomy closure was conducted in a continuous single-plane with
Catgut® 000 (Ethicon, São Paulo), including the peritoneum and aponeurotic-muscle
plane. The skin was sutured with Mononylon® 4-0 (Ethicon). To avoid dehydration, 10
ml of saline solution was injected in the dorsal subcutaneous tissue. All animals were
kept in separate boxes to avoid cannibalism. Upon resuming oral nutrition, all animals
were given a liquid diet (glycosaline + Glucopan pet®) for 3 days, after which solid
nutrition was allowed (standard feed), the same diet being maintained for 7 days. After
the 8th day, the animals received water and feed ad libitum. The animals were weighed
on a weekly basis until the 7th week after surgery. The one animal that died (from the
SG group) underwent necropsy, with total removal of the remaining stomach as well as
the altered organs, the diagnosis being acute pancreatitis upon histopathological
examination, which was determined to have been caused by manipulation and
43
compression of the pancreas and its duct. The SG model is presented in Figures 1A
and 1B.
Results
The rats selected for SG had an average weight greater than that of the control group
(338.25 g vs 305 g, respectively). The weight of each rat, as well as the average weight
for the SG group and CG group, both prior to and following surgery, is given in Tables 1
and 2. Considering that random rat choice resulted in a significant difference in the
mean weight between the groups (P=0.001), a relative weight-following analysis was
conducted, taking the initial weight as a reference. Figure 2 shows the evolution of the
rats’
44
relative weight in each group. When comparing the weight averages between the
groups (SG vs CG) by t-test, one can observe that the weights differ between the
groups at all times, including their initial weight (0 days) when the SG group presented a
mean weight of 338.2 g and the CG presented a mean weight of 305.0 g (P=0.012).
Regression analysis of the relative weights and times after surgery, starting from the 7th
day, found a daily weight gain of 1.376% for the CG (confidence interval 95% between
1.625 and 1.487), whereas in the SG group the daily weight gain was 0.852 (0.750 to
0.953, confidence interval 95%). When the t-test was applied to compare these
coefficients, we obtained P<0.0001.
45
Discussion
By this study, it has been possible to establish an animal SG model which can be
applied in bariatric surgery experiments for long-term and low-cost evaluation. The
resection of 60 to 70% of the stomach, removing all of its fundus, mimicked SG
conducted in humans. In rodents, the gastric fundus like in humans, is where most of
the body’s ghrelin is produced. By including this portion in the resection, appetite
reduction is maintained.23,24
In the current animal SG study, the objectives were not to evaluate the effects of
surgery, but to assess its feasibility. The animals that underwent SG had a more
prolonged weight loss than the control group. It may be interesting to further assess the
effect of surgery on weight loss, taking some careful measures which have been
ignored in the present trial, such as having a more homogeneous initial
46
weight in the two groups. In a prior pilot trial, only one of 9 rats that underwent SG did
not die. All except the surviving one, were allowed a diet of water and feed ad libitum as
soon as oral nutrition was resumed, and no precautions had been taken with regards to
asepsis and antisepsis, nor was prophylactic antibiotic therapy provided. The surviving
rat remains alive to date (7 months later). Of the 8 rats that died, three had dehiscence
in the gastric suture and three had signs of sepsis. Two did not present such signs, and
death was considered to have occurred due to dehydration and malnutrition. Because of
these findings, the precautions described in the current methodology were adopted,
including antibiotic prophylaxis and nutritional support. The 12-hr fast allowed the
stomach to be free of solid residue and almost empty, except animal No. 5, whose
stomach had to be emptied. Fasting is an advantage, because in the earlier experiment,
food residue emerged at the time of the gastrorraphy, contaminating the operative field
and making suturing difficult. The invaginating suture technique was important, because
in the previous experiment, dehiscence occurred when the non-invagination technique
was used. In the current trial, the 3-day liquid diet may have also contributed to suture
integrity. Both groups, SG and control, gained weight throughout the 7 postoperative
weeks. It is possible that such weight gain may have been influenced by the food
supplement (Glicopan pet®). The weight gain in the SG was less than in the CG group.
This may be due to earlier satiety, resulting from diminished gastric capacity. Moreover,
removal of the fundal source of ghrelin may have been relevant in appetite reduction.
We have established a SG model in rats that is feasible for future experiments on
weight variation. The authors thank Prof. Alvaro Back for assistance with statistical
analysis, and Prof. Vilson Heinzen Cardoso, veterinarian, for anesthetic collaboration.
47
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50
PARTE III
8 RESULTADOS
O modelo de GV foi possível determinar através da metodologia preconizada
para este estudo experimental. O modelo de gastrectomia vertical é apresentado nas
figuras 1 A, B, C e D.
Figura 10: Técnica da gastrectomia vertical. A: demarcação da área a ser ressecada, com pinça de Bakey. B: ressecção da área demarcada. C: início da sutura invaginante, evitando o ângulo de Hiss. D: gastrorrafia completada.
PILORO
B A
C D
51
Involuntariamente os ratos selecionados para gastrectomia vertical tiveram
peso médio maior que do grupo controle (328,25 g x 305 g, respectivamente). O peso
de cada um dos ratos, assim como a média dos grupos GV (gastrectomia vertical) e
GC (grupo controle) antes e depois da cirurgia, é ilustrado nas tabelas 1a e 1b,
respectivamente.
Tabela 2a: Grupo gastrectomia vertical: peso inicial (em gramas) e variações, em
sete semanas.
Grupo GV Dia da Pesagem
Animal Peso
Inicial
7 d 14 d 21d 28d 35d 42d 49d
1 320 292 260 288 322 340 360 383
2 340 312 295 305 335 360 385 412
3 348 325 300 312 340 362 385 420
4 325 300 282 305 320 340 358 385
5 342 322 295 315 342 350 360 365
6 330 ÓBITO X X X X X X
7 351 330 305 338 362 395 395 412
8 350 334 306 330 350 370 370 373
Médias 338,25 316,4 291,85 313,28 338,71 359,57 373,28 392,85
52
Tabela 2b. Grupo controle: peso inicial (em gramas) e variações, em sete
semanas.
Grupo Controle Dia da Pesagem
Animal Peso
Inicial
7 d 14 d 21 d 28 d 35 d 42 d 49 d
1 300 290 315 348 390 465 490 500
2 340 327 360 396 430 472 498 535
3 280 255 280 320 338 350 360 373
4 300 288 300 327 350 372 405 435
Médias 305 290 313,75 347,75 377 414 438,2 460,75
Em virtude de a escolha aleatória dos ratos ter resultado em diferença
significativa de peso médio entre os grupos (p= 0,001), foi realizada análise relativa do
acompanhamento de peso, considerando como referência o peso inicial.
Na análise de regressão dos pesos relativos e tempos após a cirurgia, a
partir do sétimo dia, encontrou-se um ganho diário de 1,376% do peso para os animais
do grupo controle (sendo o intervalo de confiança de 95% entre 1,265 a 1,487),
enquanto que no grupo gastrectomia vertical o ganho diário de peso foi de 0,852 (0,750
a 0,953, para intervalo de confiança de 95%). Aplicando o teste t para comparar esses
coeficientes obtivemos p < 0,0001.
53
Tabela 3a: Estatísticas do peso (gramas) dos animais do gastrectomia vertical (GV)
Dias apos a cirurgia
Estatística 0 7 14 21 28 35 42 49
Média (g) 339,4 316,4 291,9 313,3 338,7 359,6 373,3 392,9
Desvio Padrão (g)
12,3 15,7 16,2 16,7 14,9 19,3 15,0 21,6
Mediana(g) 342,0 322,0 295,0 312,0 340,0 360,0 370,0 385,0
Máximo(g) 351,0 334,0 306,0 338,0 362,0 395,0 395,0 420,0
Mínimo(g) 320,0 292,0 260,0 288,0 320,0 340,0 358,0 365,0
CV (%) 3,6 5,0 5,5 5,3 4,4 5,4 4,0 5,5
N 7 7 7 7 7 7 7 7
CV= coeficiente de variação (Desvio Padrão/media x 100) N= número de animais.
Tabela 3b: Estatísticas do peso (gramas) dos animais do grupo laparotomia (grupo controle).
Dias apos a cirurgia
Estatística 0 7 14 21 28 35 42 49
Media(g) 305,0 290,0 313,8 347,8 377,0 414,8 438,3 460,8
Desvio Padrão (g)
25,2 29,4 34,0 34,3 41,7 62,8 67,0 71,7
Mediana(g) 300,0 289,0 307,5 337,5 370,0 418,5 447,5 467,5
Máximo(g) 340,0 327,0 360,0 396,0 430,0 472,0 498,0 535,0
Mínimo(g) 280,0 255,0 280,0 320,0 338,0 350,0 360,0 373,0
CV(%) 8,3 10,1 10,8 9,9 11,1 15,1 15,3 15,6
N 4 4 4 4 4 4 4 4
CV= coeficiente de variação (Desvio Padrão/media x 100) N= número de animais.
Comparando as médias dos pesos entre os grupos (GV x GC) pelo teste t
observa-se que os pesos diferem entre os grupos em todas as épocas, inclusive para o
peso inicial (0 dias), onde o grupo GV apresentou peso médio de 339,4 gramas e o GC
apresentou peso médio de 305 gramas (p = 0,012). A falta de aleatorização, com
54
diferença entre os pesos iniciais, faz com que a análise com pesos relativos seja mais
adequada.
Tabela 4 a: Variações dos pesos (gramas) relativos do grupo gastrectomia vertical (GV).
0 7 14 21 28 35 42 49
1 100,0 91,3 81,3 90,0 100,6 106,3 112,5 119,7
2 100,0 91,8 86,8 89,7 98,5 105,9 113,2 121,2
3 100,0 93,4 86,2 89,7 97,7 104,0 110,6 120,7
4 100,0 92,3 86,8 93,8 98,5 104,6 110,2 118,5
5 100,0 94,2 86,3 92,1 100,0 102,3 105,3 106,7
6 100,0 94,0 86,9 96,3 103,1 112,5 112,5 117,4
7 100,0 95,4 87,4 94,3 100,0 105,7 105,7 106,6
Media 100,0 93,2 85,9 92,3 99,8 105,9 110,0 115,8
Tabela 4 b: Variações dos pesos (gramas) relativos do grupo controle (GC)
Grupo Controle
1 100,0 96,7 105,0 116,0 130,0 155,0 163,3 166,7
2 100,0 96,2 105,9 116,5 126,5 138,8 146,5 157,4
3 100,0 91,1 100,0 114,3 120,7 125,0 128,6 133,2
4 100,0 96,0 100,0 109,0 116,7 124,0 135,0 145,0
media 100,0 95,0 102,7 113,9 123,5 135,7 143,3 150,6
Para o tempo de uma semana (7 dias) após a cirurgia houve uma redução de
peso da ordem de 3 a 9 % do peso inicial, sendo os pesos relativos médios 93,2 % e
95,0 % para o GV e GC, respectivamente, não diferindo significativamente entre si ao
nível de 5 % de significância.
Para o Grupo GV observa-se redução de peso até 14 dias após a cirurgia,
atingindo peso de 85,9 % do peso inicial. Acima de 14 dias inicia a recuperação do
55
peso atingindo o peso inicial 28 dias após a cirurgia. Os animais do grupo GC
recuperaram o peso inicial 14 dias após a cirurgia e apresentaram ganho de peso
superior aos do GV.
A figura 11 mostra a evolução do peso relativo dos ratos em cada grupo.
Figura 11. Evolução do peso nos dois grupos, em percentual.
Grupo controle em vermelho, e grupo gastrectomia
vertical em azul. As curvas caracterizam a média de
peso relativo nos dois grupos e os pontos dispersos
indicam o peso relativo individual dos animais.
O único animal falecido (do grupo GV) foi necropsiado, procedendo-se a
retirada total do estomago remanescente, assim como dos órgãos alterados, sendo
diagnosticada pancreatite aguda ao exame histopatológico, e que foi supostamente
devido a manipulação e compressão do pâncreas e seu ducto.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0 7 14 21 28 35 42 49
dias após a cirurgia
peso
rel
ativ
o (%
)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0 7 14 21 28 35 42 49
dias após a cirurgia
peso
rel
ativ
o (%
)
56
Figura 12: Histopatologia da pancreatite aguda. Animal falecido do grupo GV. a) ácinos pancreáticos normais, b) edema, necrose e alterações inflamatórias, c) ducto pancreático com material necrótico.
a
c b
57
9 DISCUSSÃO
Através deste estudo foi possível estabelecer um modelo animal de
gastrectomia vertical, o qual pode ser aplicado em experimentos de cirurgia bariátrica.
Foi um experimento de baixo custo por não utilizar animais modificados geneticamente,
nem materiais descartáveis, como suturas mecânicas. Haja vista a avaliação bem
sucedida por sete semanas, consideramos que o modelo pode ser utilizado para
estudos de acompanhamento por prazo relativamente longo.
A ressecção de 60 a 70% do estomago, retirando quase todo o fundo, imitou
a gastrectomia vertical realizada em humanos. Em roedores, assim como no homem, a
retirada do fundo gástrico, onde é produzida a maior parte da ghrelina do corpo, é um
fator importante para a manutenção da redução do apetite.
Nesse estudo não era objetivo avaliar os efeitos da cirurgia e sim sua
viabilidade, no entanto pode-se observar que o grupo de animais gastrectomizados
teve perda de peso um pouco mais prolongada que o grupo controle.
Em tentativas anteriores a este estudo piloto, apenas um de nove animais
nos quais foi realizada a GV, não evoluiu para óbito. Para todos, exceto o sobrevivente,
foi permitida a dieta com água e ração, ad libitum, assim que recuperada a via oral, e
não foram tomados cuidados especiais de assepsia e antissepsia, nem
antibioticoterapia profilática. Foram utilizados materiais limpos, porém não estéreis. O
jejum pré-operatório de doze horas foi observado para o animal sobrevivente, que no
pós-operatório foi alimentado somente com soro glicofisiológico, por três dias. O animal
mostrou-se prostrado no primeiro e segundo dia, recuperando-se e permanecendo vivo
por sete meses. Nos oito animais falecidos foi observada deiscência de sutura do
estômago em três deles, e sinais de sepsis em outros três animais. Dois não
58
apresentaram estes sinais, sendo os óbitos atribuídos à desidratação e desnutrição.
Devidos a esses achados, considerou-se a adoção de todos os cuidados expostos na
metodologia, incluindo antibioticoprofilaxia e suporte nutricional.
O jejum de doze horas propiciou que o estomago estivesse livre de resíduos
sólidos, e praticamente vazio em todos os animais, exceto o de número cinco, o que
exigiu ordenha de alguns resíduos para o intestino. Isso foi considerado uma
vantagem, pois em etapa anterior, acontecia a saída dos resíduos no momento da
gastrorrafia, contaminando o campo operatório e dificultando a sutura, já que era difícil
a ordenha completa.
A técnica de sutura, em plano único invaginante foi importante para o
sucesso, pois nas tentativas anteriores, quando usada sutura não invaginante
aconteceram deiscências. Além disso, a dieta líquida exclusiva por três dias pode ter
contribuído para garantir a integridade da sutura nesse estudo.
Foi observado que ao longo das sete semanas de pós-operatório houve
ganho de peso nos dois grupos estudados. É possível que esse ganho de peso tenha
sido influenciado pelo uso de complemento alimentar (Glucopan pet®) em ambos os
grupos; seria necessário estudo adicional para confirmar essa hipótese. O ganho de
peso dos animais gastrectomizados foi significativamente menor do que nos controles,
atribuindo-se à saciedade mais precoce, resultante da diminuição da capacidade
gástrica. Além disso, a retirada do fundo, principal fonte de GHr, pode ter sido relevante
na redução do apetite e menor ganho de peso. Pesquisas futuras usando o modelo
para investigação dos efeitos da GV, evitando o uso do complemento alimentar,
poderão responder melhor essa questão.
59
10 CONCLUSÕES
Foi possível estabelecer um modelo de gastrectomia vertical, que poderá ser
utilizado, isoladamente, ou associado a outros procedimentos, para estudos
experimentais que busquem um melhor entendimento de como atuam as cirurgias
bariátricas.
Este modelo foi viável devido aos cuidados adotados no pré e pós-
operatórios, como utilização de antibioticoterapia e material esterilizado, com baixo
custo.
Apesar da intervenção, o complemento dietético utilizado pode ter
influenciado no ganho de peso dos animais.
O ganho de peso dos animais gastrectomizados foi significativamente inferior
ao dos que submetidos a laparotomia, sob a mesma dieta.
60
11 PERSPECTIVAS
O modelo possibilita novas investigações, como a comparação entre grupos
de ratos obesos e não obesos submetidos a diferentes dietas.
Além disso, podem ser realizados estudos das alterações metabólicas e
neuroendócrinas.
É possível que este modelo permita estudos de acompanhamento a longo
prazo, podendo dar respostas ao atual questionamento acerca dos resultados da GV a
longo prazo, relacionados ao aumento da capacidade gástrica ou de adaptação
alimentar.
61
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![Influence of prolonged flaxseed (Linum usitatissimum ... · arquitetura dos testículo e epidídimo de ratos Wistar.] ... fluenciar no metabolismo hormonal e interferir na biomor-](https://img.dokumen.tips/doc/110x75/5c5fb50509d3f2c3448b4669/influence-of-prolonged-flaxseed-linum-usitatissimum-arquitetura-dos-testiculo.jpg)
