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Microangiopathies thrombotiques
A. Dumont
S. Grangé
Le 19/04/2018
Anémie hémolytique
Thrombopénie
Souffrance viscérale (thrombis dans les vaisseaux de la microcirculation)
Définition
Définition
Définition
Syndrome hémolytique et urémique
SHU associé à des pathologies ou autres Greffe cellules souches hématopoïétiques Greffe organe solide Cancer Maladies autoimmunes Médicaments HTA maligne Néphropathie préexistante
Syn
dro
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SHU associé à des infections SHU associée au S. pneumoniae SHU associée au E. coli productrice de shigatoxine Autres (influenza, VIH, H1N1)
Déficit en cobalamine
SHU associé à une mutation du diacylglycérol kinase ε
SHU associé à une pathologie de la voie alterne du complément
SHU non associé à une mutation de diacylglycérol kinase ε, du complément ou des Ac anti-Facteurs H
Mutation facteur H, I, B, MCP, C3, thrombomoduline
Anticorps anti-facteur H SHU atypique
Fakhouri et al, Lancet, 2017
SHU ET INFECTIONS
SHU et E. Coli productrice de shigatoxine
Enfants < 15 ans
1996-2016
34 services
Rapport annuel 2016, INVS
Epidémiologie
Epidémiologie
Rapport annuel 2016, INVS
85 à 90% SHU enfants
Epidémiologie
Dans le 1/3 monde…
Nombre de cas de SHU, incidence et taux de mortalité en Argentine. 2002-2011
Rivas M et al, Microbiol Spectr, 2014
X10
Physiopathologie
Fakhouri et al, Lancet, 2017
Clinique
Ralentisseurs du transit Antibiotiques Hyperleucocytose Age jeune Sexe féminin
Tarr et al, Lancet 2005
Clinique
Frank et al ,NEJM, 2011
O154-H4
Clinique
2016 : Diarrhée = 85% des enfants (96/113), sanglante chez 42 cas. Un décès. Enfants dialysés = 11 % Enfants transfusés = 47% Transfusés et dialysés: 25% Complications : Taux de létalité dans la littérature = 1 à 4 % Gastro-intestinales : Colite hémorragique / iléite nécroticohémorragique Pancréatiques : Pancréatite aigue / Diabète secondaire Hépatiques : Hépatomégalie / Cholestase / Cytolyse Cardiaques : Cardiomyopathie hypertrophique, myocardite
Microbiologie E. Coli O157H7 et les autres…
European Centre for Disease Prevention and Control, annual report , 2015
1960 vs 1598
Conduite à tenir
Enquête : Prodromes? Diarrhée +/- glairo-sanglante? Autres cas de diarrhée? Déclaration à l’ INVS Viande hachée? Laitages non pasteurisés? Eau contaminée? Enquête alimentaire à faxer à l’INVS ATCD familiaux de SHU/PTT? Dosage du C3 en urgence (possible anomalie de la voie alterne du complément) Recherche d’une infection à E.Coli producteur de shigatoxine
Conduite à tenir
Recherche d’une infection à E.Coli producteur de shigatoxine :
Coproculture
Recherche de shigatoxine par PCR dans les selles (Laboratoire associé au CNR des E.Coli et des Shigella, Service de Microbiologie Hôpital Robert Debré Paris)
Pronostic
Gould et al, clin infect dis, 2009
2000-2006 3261 infections E coli O157:H7 FDA
Facteurs prédictifs de survenue d’évènements à court et long terme
Fakhouri et al, Lancet, 2017
Enfant : IRT: 1à 4% IRC stade 3 à 4, protéinurie, hypertension= 30% Séquelles neurologiques=4%
Pronostic rénal
49 études, 3476 patients, suivi moyen = 4.4 ans Décès ou insuffisance rénale terminale = 12% (0 à 30%) DFG < 80 ml/min, Protéinurie ou HTA = 25% (0 à 64%) Facteurs de mauvais pronostic : Sévérité de l’atteinte initiale (atteinte du SNC +++)
Garg et al, JAMA,2003
Pronostic rénal
Oakes et al, Pediatrics Nephrology, 2008
357 enfants
Traitement
Au stade de colite hémorragique : Remplissage +++, contre-indication des ralentisseurs du transit intestinal et AINS Orienter l’enfant (ou l’adulte!) vers un centre spécialisé (centre de dialyse) Prévention de la transmission secondaire = Isolement Diurétiques de l’anse : pas d’évidence Transfusion de culots globulaires si Hb < 6 g/dl Intérêt des EPO pour limiter les transfusions de culots globulaires (Pape et al, Pediatrics nephrology, 2009) Transfusion de plaquettes limitées aux saignements actifs et parfois aux procédures invasives Support nutritionnel
Antibiothérapie
Smith et al, pediatr infect dis journal, 2012
Antibiothérapie
Nitschke et al, JAMA, 2012
Ecoli 0104:H4 Allemagne 2011
N=22
N=43
Echanges plasmatiques
Menne et al,BMJ, 2012
Etude rétrospective allemande 23 centres
298 patients E.Coli O104:H4
SHU et complément
Orth et al. The Journal of Immunology 2009
Eculizumab
Lapeyraque et al, NEJM, 2011
Eculizumab
Plaquettes
Hb
LDH
Créatinine
Menne et al,BMJ, 2012
pas eculizumab Eculizumab
Autres thérapeutiques
Etudes randomisées anciennes avec Héparine, Héparine + Urokinase, Héparine et Dipyridamole, pas de bénéfice sur la mortalité globale, les complications extra-rénales notamment neurologiques, la protéinurie et l’HTA mais risque hémorragique (RR = 26!) Glucocorticoides : pas de bénéfice. Perez et al, Pediatrics nephrology, 1998
SYNSORB Pk trial : Analogues des récepteurs aux shigatoxines, pas de bénéfice. Anticorps monoclonaux dirigés contre Stx 1 et 2. Melton Celsa, microbiol Spectr, 2014
SHU et S. Pneumoniae
Généralités
Pneumonie sévère à S. pneumoniae
Sepsis associé à une infection pulmonaire ou
pleurale
Méningite 30% cas
Amélioration rapide après instauration
antibiothérapie adaptée
CI plasma, CG ou plaquettes si test agglutination positif (Ac anti anti-Thomsen–Friedenreich)
Spinale et al, Current Opin Pediatr, 2013
Clinique
Banerjee R et al, pediatr infect dis, 2011
37 cas SHU associée au pneumocoque 1997-2009
SHU et VIH
Case report
Jin et al, Clin Kidney J, 2016
Case report
Jin et al, Clin Kidney J, 2016 Fakhouri et al, Lancet, 2017
Effet direct Toxicité Virus sur cellule endothéliale . Diminution avec trithérapie Co-infection CMV/HHV8
Revue
• Immunodéprimés++
• Infections opportunistes.
• Incidence: 7 à 14% 1999-2002
• ˂ 0,5 % à partir de 2002
TTT: Eculizumab
Antirétroviraux (CV indétectable)
Gilardin L et al, rev med interne, 2012
Autres infections
H1N1 influenza :démasquage de l’antigène sur cellules sanguines et endothéliales.
Association infection à pneumocoque.
Facteur déclenchant SHU sur mutation complément ou DGKE.
CMV, HHV6, parvovirus B19, paludisme, autres:
Effet toxique direct sur cellule endothéliale.
Immunodéprimé++
Fakhouri et al, Lancet, 2017
SHU ATYPIQUE
Cellule endothéliale normale
Noris et al, NEJM, 2009
Cellule endothéliale + dysfonction voie alterne du complément
Noris et al, NEJM, 2009
SHU associé une mutation de la diacylglycérol kinase ε
Physiopathologie
Fakhouri et al, Lancet, 2017
Clinique
Lemaire et al, Nat Genet, 2013
Clinique
Lemaire et al, Nat Genet, 2013
SHU atypique associé à une pathologie de la voie alterne du complément
Génétique
Ces mutations seraient responsables de 50 à 60% des cas
Clinique
Noris et al, NEJM, 2009
20%
Clinique
Noris et al, NEJM, 2009
Clinique
Fremeaux Bacchi et al, cJASN, 2013
Clinique
Fremeaux Bacchi et al, cJASN,2013
Clinique cohorte italienne
Norris et al , cJASN, 2010
Recommandations
Pronostic rénal
Fremeaux Bacchi et al, cJASN, 2013
Eculizumab
900 mg IV/semaine pdt 4 semaines puis 1200 mg pour la 5ème injection puis tous les 14 jours
Ac monoclonal recombinant humanisé anti-C5
Traitement du trigger +++
Eculizumab
Legendre et al, NEJM, 2013
N=17 N=20
Eculizumab
Legendre et al, NEJM, 2013
Eculizumab
Legendre et al, NEJM, 2013
Eculizumab
Legendre et al, NEJM, 2013
Eculizumab
Durée médiane de ttt par eculizumab: 63 semaines Augmentation moyenne des plaquettes de 73 giga/L (Trial 1) Pas d’évènement attribuable à la MAT chez 80% des patients (Trial 2) Amélioration de la fonction rénale continue et temps-dépendante L’introduction précoce de l’eculizumab est associée à une amélioration plus importante de la fonction rénale Amélioration de la qualité de vie Pas de toxicité cumulative Pas d’évènement indésirable graves (pas d’infection à méningocoque)
Eculizumab
DFG > 60 ml/min
DFG < 60 ml/min
Dialyse n = 3
Temps médian entre diagnostic de SHUa et eculizumab = 6 jours Temps médian jusqu’à normalisation des plaquettes = 6 jours
Fakhouri et al, AJKD, 2014
Eculizumab
Fakhouri et al, AJKD, 2014
Eculizumab
Ardissino et al, AJKD, 2014
BU x 3 /semaine
Eculizumab
Ardissino et al, AJKD, 2014
Eculizumab dose discontinue?
Prix unitaire: 4350 euros!
Sahutuglu T et al, medicine, 2016
Synthèse
Fakhouri et al, Lancet, 2017
Fakhouri et al, Lancet, 2017
1er épisode de MAT
Enfant Adultes SHU EC-stx
Cultures des selles et PCR des gènes Stx ou test pour stx libre ou Ag O157 avec ou sans sérologie LPS vs sérogroupes ECstx
SHU EC-stx
SHU lié au streptocoque pneumoniae Sang, LCR, culture du liquide pleural et test pour antigène soluble du streptocoque pneumoniae avec ou sans PCR SP Radiographie du thorax ou Scanner thoracique Test direct antiglobine (test de Coombs direct) avec ou sans détection de l’antigène T-F
SHU - SP
SHU lié à un déficit en cobalamine Concentration en homocystéine plasmatique Concentration en acide méthylmalonique dans les urines ou le plasma avec ou sans séquençage direct AMMCHC (si concentrations élevées AMM)
Hydroxocobalamine IM Avec acide folinique, bétaine et carnitine
TTT symptomatique
Amoxicilline ou C3G
Evaluation initiale<24-48h)
Début précoce (<2 ans) Identifié SHU lié à un déficit en DGKε Séquençage DGKε
TTT symptomatique Bénéfice incertain échanges plasmatiques et Eculizumab
AC anti Facteur H ˃1000 U/ml
EP et IS avec ou sans eculizumab
SHU atypique
Eliminer PTT Activité ADAMS 13plasmatique (si˂10%, Ac anti-ADAMS13)
EP avec ou sans IS(PI si PTT congénital)
MAT liée à des maladies coexistantes identifiées Anamnèse, examen physique, tests biologiques (VIH, Anti-DNA, AAN, APL) HTA maligne, transplantation organe solide, GCSH, maladies de systèmes, malignités, médicaments ou VIH
TTT spécifique
Pendant évaluation initiale (5-7 jours) PE avec PFC à débuter quotidiennement
A n’importe quel âge Histoire familiale ou personnelle de SHUa Récidive de SHU sur le greffon rénal
1ère ligne Eculizumab
C3, C4, FH et FI avec ou sans dosageFB, Ac anti-FH, expression MCP sur les GB Dépister les mutations FH, FI, MCP, C3, FB, THBD, et gène hybride FH
1ère ligne Eculizumab si délai ˂24 heures. Si non disponible, débuter EP avec PFC (60 ml/kg par séance, utiliser PI si PE non disponible)
Changement par Eculizumab Rémission hématologique sous EP ne permettant pas
une amélioration de la FR
Tous les patients avec SHUa sont éligibles au TTT par eculizumab , incluant ceux avec un taux de plaquettes normale Ne pas attendre les test génétiques du complément pour débuter l’eculizumab car si plus le TTT est débuter tôt, meilleur est la récupération rénale
Thrombopénie persistante pendant 7 à 10 jours d’eculizumab Absence d’amélioration du Taux de plaquettes Evaluer le blocage du complément, concentration d’eculizumab ou polymorphisme C5 Réévaluer et compléter les diagnostics différentiel MAT non médiée par le compléments Thrombopénie persistante après 7-10 jours d’eculizumab
Tendance à une augmentation du taux de plaquettes Evaluer le Blocage du complément (CH50˂10%, eculizumab avec une concentration supérieure à 100µg/mL) Ne pas poursuivre EP
SHU et grossesse
Clinique
Bruel A et al, cJASN, 2017
Trois registres SHU au cours grossesse (n=20) SHU postpartum (n= 63)
Clinique
Fremeaux-bacchi et al, cJASN, 2013
SHU et greffe
Récurrence post-greffe
Le Quintrec et al, AJT, 2013
Conclusion
MAT peu fréquente Mais potentiellement grave Y penser précocement +++ Amélioration du pronostic +++ pour les PTT et SHU Importance d’un avis spécialisé