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Nouveaux anti-thrombotiques staff du service d’Anesthésie-Réanimation
1er Février 2011
Envel JaouënDAR CHI Poissy - Saint Germain en Laye
Nouveaux anti-thrombotiques
• 1916 HNF découverte McLean Howell• 1939 HNF début utilisation en prophylaxie en orthopédie• 1948 Warfarine mise au point• 1954 Warfarine commercialisation• 1976 HBPM début de mise au point (75 Kakkar VV Lancet)• 2002 Fondaparinux• 2003-2006 Ximelagatran Exanta• 2009 AMM européen pour Dabigatran et Rivaroxaban
Nouveaux anti-thrombotiques
• Les AVK sont aujourd’hui responsables chaque année en France de 17000 hospitalisations et de près de 4000 morts (chiffres confirmés par l’AFSSAPS)
patients sélectionnés et motivés sont dans 40% du temps hors zone thérapeutique Étude SACRE 2002 portant sur 1279 PTH, Réviparine 4200 U aXa vs AVK
(acénocoumarol dose ajustée INR 2-3) suivi 6 semaines supériorité de l’HBPM meilleure préventions 2,3% ETE symptomatiques / 3,3% groupe AVK meilleure tolérance 1,4% hémorragies majeures / 5,5% groupe AVK• Les HBPM utilisées depuis plus de 20 ans efficaces en préventif comme en curatif n’en demeurent pas moins injectables, non synthétiques, difficilement antagonisables, d’élimination rénale, et non dénuées d’effets secondaires dont la TIH( <1/1OOO contre >1/% pour l’HNF) justifiant la surveillance plaquettaire
Nouveaux anti-thrombotiques
L’alternative paraît nécessaire L’anticoagulant idéal serait
• Prévisible• Stable• Sans monitorage• Sans interaction médicamenteuse ou alimentaire
et aurait une bonne tolérance hémorragique, hépatique et cardiaque
Nouveaux anti-thrombotiques
• les anesthésistes se situent à un croisement dangereux• Initiateurs de traitements prophylactiques en association avec
les chirurgiens en post-opératoire , de traitement thérapeutiques, moduleurs de traitements au long en cours en pré-opératoire, ou jongleurs en chirurgie d’urgence notamment avec les patients suivis en cardiologie parfois polytraités
• C’est dire l’intérêt qu’ils portent aux nouvelles molécules surtout si elles ont un développement cardiologique.
Evaluation du risque TE après prophylaxie en 2010
• Etude FOTO (2007) à 3 mois de PTH ou PTG 1,8% ETE PTH 1,3% , PTG 2,8% , 0,2% EP non fatales taux de saignement 1,4%• Etude ESCORTE (2005) à 3 mois de fracture du col 1,34% ETE 2,2% EP non fatales et 0,04% EP fatales• Etude hôpitaux belges : la qualité de la thromboprophylaxie est un facteur
de risque de MTEV et de mortalité• Registre GLORY (2007) réalité d’une MTEV prolongée 5ortho)• Etude PROTHEGE (2010)intérêt d’un thromboprophylaxie prolongée en
prévention des ETE.
• Difficulté de l’évaluation de nouvelles molécules vu le niveau du risque
• Intérêt de la prévention en fonction de référentiels existants, pourvu que le type de chirurgie soit identifiable (bon exemple, l’orthopédie)
Niveaux de risque patient, chirurgical et global.L’exemple de la chirurgie orthopédique et traumatologique dans les recommandations SFAR-HAS 2005
Risque chirurgicalRisque lié au patient Grade
Faible Arthroscopie du genou – Pas de prophylaxie A
Lésion ligamentaire traumatologique (ext distale membre inf sans fracture)
Trauma genou sans fracture
+ HBPM doses élevées D
Modéré Fracture extrémité distale du membre inférieur (tibia péroné, cheville et pied)
HBPM doses élevées, surtout si risque patient
B
Fracture diaphyse fémorale
HBPM doses élevées D
Élevé PTH HBPM doses élevées A
PTG Fondaparinux
Fracture du col du fémur Fondaparinux A
HBPM doses élevées C
Polytraumatisme grave sans risque hémorragique
HBPM doses élevées A
Polytraumatisme grave avec risque hémorragique
CPI B
BAT : bas antithrombose (contention élastique) ; CPI : compression pneumatique intermittente ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.
La chirurgie orthopédique et traumatologique dans les recommandations de l’ACCP 2008
Risque chirurgical Grade
Faible Arthroscopie du genou Pas de prophylaxie si pas de facteur de risque additionnel
2B
Sinon HBPM 1B
Trauma extrémité distale du membre inférieur (tibia péroné, cheville et pied)
Pas de prophylaxie 2A
Elevé PTH HBPM doses élevées 1A
PTG Fondaparinux
AVK
Fracture du col du fémur Fondaparinux 1A
HBPM doses élevées 1B
HNF 1B
AVK 1B
Polytraumatisme grave sans risque hémorragique
HBPM doses élevées 1A
± CPI 1B
Polytraumatisme grave sans risque hémorragique
CPI ou BAT seuls 1B
BAT : bas antithrombose (contention élastique) ; CPI : compression pneumatique intermittente ; HNF : héparine non fractionnée sous-cutanée ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.
Initiation
Propagation
Fibrinogène Fibrine
Thrombine
Prothrombine
X IX
Xa IXa
II
IIa
VIIaFT
DirectsDabigatran
Lépirudine/RefludanDésirudine/Revasc
IndirectsFondaparinux
idrabiotaparinux HBPMs et HNF
AT III
DirectRivaroxaban
Formation thrombus
Facteur Inactif
Facteur Actif
Transformation
Catalyse
Approches possibles de la cascadede la coagulation
AT III = Antithrombine III
Nouveaux anti-thrombotiquesPentasaccharides
• Fondaparinux Arixtra molécule puissante obtenue par synthèse chimique, fixation réversible sur facteur
Xa, interrompt la cascade de la coagulation et la génération de thrombine n’a pas atteint ses objectifs car très/trop puissante , mais a montré son efficacité
en thérapeutique avec les études Matisse (TVP et EP) et à doses faible (2,5 mg) efficacité dans le syndrome coronaire aigu (OASIS). Malgré les excellentes études de recherche de dose (2,5 mg en préventif) un nouveau dosage à 1,5 mg est mis sur le marché . Pas d’antidote, le F VII (Novoseven) est proposé, datas limités.
• Idraparinux ½ vie de 120h contre 17h pour le fondaparinux, une injection/semaine études Van Gogh en thérapeutique (efficacité comparable sur les TVP, mais plus
de récidives d’EP, plus d’hémorragies majeures sur les traitements au long cours excès d’hémorragies sur l’essai Amadeus(ACFA) .Datas démontrant un steady state à 35 semaines et une demi vie de 66 jours. Effets anticoagulants 6 mois après arrêt du traitement L’ajout de biotine à la molécule permettrait de la neutraliser avec son antidote l’Avidine mais au prix d’un allongement de la ½ vie …
arrêt du programme de recherche en décembre 2009
RELATION DOSE-EFFET DU FONDAPARINUX APRES PTHétude Penthatlon (1996-1997)
Nouveaux anticoagulants oraux
Dabigatran etexilatePradaxa®Antithrombine directe
Rivaroxaban Xarelto®Anti X direct
Table 1. Recognised food and drug interactions with the new oral anticoagulants and the population at risk
Food interactions Metabolism Drug interactions Population at risk Special populations
•AIDS, acquired immune deficiency syndrome; AUC, area under the drug plasma concentration–time curve; Cmax, maximum plasma concentration; CYP3A4, cytochrome P450 3A4; HIV, human immune deficiency virus; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs; PK, pharmacokinetic; P-gp, P-glycoprotein; PT, prothrombin time; TB, tuberculosis; tmax, time to maximum concentration.
Dabigatran
PK effect tmax delayed Cmax and AUC unchanged Reduced inter-individual variability
85% Renal elimination 6% Faecal elimination Metabolised by esterase-catalysed hydrolysis in plasma or liver and P-gp transporter mechanisms
CYP3A4 and P-gp inhibitors: Clarithromycin P-gp inhibitors: Quinidine, amiodarone, verapamil CYP3A4 and P-gp inducers: Rifampicin, St. John’s Wort, pantoprazole NSAIDs: Aspirin, naproxen, diclofenac Antiplatelet agents: Clopidogrel
Cardiac arrhythmias Minor depression Bacterial infections (including pharyngitis, tonsillitis, MRSA, TB, meningococcus) Malaria Cluster headaches Gastro-oesophageal reflux disease Cardiovascular disease Pain, fever, and inflammation, including arthritis
Elderly people Liver disease Renal impairment
Rivaroxaban
PK effect tmax delayed Cmax and AUC increased Reduced inter-individual variability Pharmacodynamic effect Increased maximum PT prolongation Time to maximum PT delayed
33% Renal elimination of unchanged drug 33% Renal elimination of drug metabolites 33% Faecal elimination Metabolised by CYP3A4, CYP2J2 and CYP450-independent mechanisms, and P-gp transporter mechanisms in kidneys/intestine
CYP3A4 and P-gp inhibitors: Ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir, clarithromycin CYP3A4 and P-gp inducers: Rifampicin, St. John’s Wort, phenytoin, carbamazepine, phenobarbitone NSAIDs: Aspirin, naproxen Antiplatelet agent: Clopidogrel
HIV and AIDS Minor depression Fungal infections Bacterial infections (including pharyngitis, tonsillitis, MRSA, TB, meningococcus) Respiratory tract infections Epilepsy and bipolar disorder Cardiovascular disease Pain, fever, and inflammation, including arthritis
Elderly people Renal impairment Liver disease
Apixaban Not reported
> 46% Faecal elimination 25–28% Renal elimination Metabolised by CYP3A4 mechanisms in liver, and multiple other pathways in kidney/intestine
Antiplatelet agent: Clopidogrel
Cardiovascular disease Not reported
Drug and diatary interactions of the new and emerging oral anticoagulants J.M.Walenga, C.Adiguzel I.J. of clinical practice 2010;64:835-838
biodisponibilité 1/2vie dosage surveillance Antidote
CI ÉtudesVs enoxaparine
RivaroxabanXareltoAnti Xa
70%
Cmax 0,5-2hMais C plasm 6h en post-op
CYP3A4/3A5CYP2J2
5 à 9h13hSujet âgé
Élimination2/3 rénale1/3 selles
Unique
Quotidien
10 mg
H6-H10
PTH 5sPTG 2s
0 0 Hyperensibilitésubsance activeIns.hépatiqueIns.rénale<15 ml/mnGrossesseendocardite
Prudence:Kétoconazoleritonavir
4 études Record
Supériorité(Record 3 PTG)49% ETE phleboETE symptomatique <1%
Études poolées:30%Risque hémorragique
DabigatranEtexilatePradaxa
Anti II
Prodrogue>>dabigatran
6 à 8%
Cmax 2-4hMais 70%Variabilité en post-op
Pglycoproteine
14 à 17h
Elimination80% reinForme inchangée
2 dosages110 X 275 X 2
H4 1 cp
Puis 2 cp/j
PTH 35jPTG 10j
0 0 HypersensibilitéSubstance activeIns.rénale sévèreins..hépatiqueQuinidineSaignement
Prudence75 ansIns.rénale <30 ml/mn
Non inférioritéRe model PTGRe novate PTHhémorragiesTolérance rénale et Hépatique comparables
Re mobilizeDoses US 30 mg X 2Thromboses distalesRAS TVP
Dabigatran etexilate
Rivaroxaban
Développement des nouvelles molécules
Développement des nouvelles molécules
DabigatranRe-Cover 2539 patientsNon infériorité Vs Warfarine sur les traitements des TVPCritères requisDiminution du risque hémorragique Traitement débuté après une semaine de traitement parentéral
Pas de toxicité hépatique retrouvée dans les deux études de développement ni dans les études princepsseule une incidence plus élevée de dyspepsie est significative
Dabigatran etexilate
Développement des nouvelles molécules
Rivaroxaban
Rocket AF (AHA 2010)Prévention des AVC et embolies sytémiques /FARivaroxaban 20 mg Vs warfarine à dose ajustée14000 patientsNon infériorité: critères requisMoins d’HIC et d’hémorragies fatales
Commentaires : supériorité par rapport au groupe 150 mg de Rely(plus d’IDM dans Rely…..)
Développement des nouvelles molécules
M.M.Samama GITA 2010
+25 IDM dans chaque groupe / 6000 patientsNumber Needed to Harm 250Number Needed to Treat 188 (pour éliminer un AVC hémorragique)
Développement des nouvelles molécules
RivaroxabanEinstein et Einstein extensionÉtude de non infériorité sur 3,6 ou 12 mois, 3449 patientsTraitement TVP aigue symptomatiqueRivaroxaban 15 mg x 2 seul Vs enoxaparine + relai AVKCritères de non infériorité acquisHémorragies équivalentes (8,1 %)
Extension de 12 mois effectuée en parallèle 1196 patients Rivaroxaban Vs placeboSupériorité contre placebo dans la récidive de TVP0,7 % d’hémorragies majeures non mortelles
Développement des nouvelles moléculesRivaroxaban étude Magellan en cours
Molécule en cours de développement
ApixabanAnti XBiodisponibilité 52% , ½ vie 12h, mêmes interactions que Rivaroxaban
Étude Advance 1Athroplastie de hanche , critères de non infériorité non retrouvés(trop peu d’ETE pour être significatif )Efficacité équivalente avec dose US (30 x 2) de EnoxaparineAdvance 2 efficacité supérieure contre dose européenne
À suivre….
Nouveaux anti-thrombotiques au CHIPS
• Décision du COMEDIMS CHIPSG 22 Octobre 2009• Adoption de » justesse »du principe d’une mise à disposition des deux nouveaux
anticoagulants Xarelto et Pradaxa avec une AMM limitée à deux interventions d’orthopédie programmée .
• Ceci en raison de l’absence d’amélioration prévisible des résultats par rapport à la grande efficacité des traitements existants (HBPM, Fondaparinux)
• Intérêt de la voie orale mais risque de non observance, d’utilisation hors AMM (data sur hémorragie après laminectomie)
• Pas d’antagoniste spécifique• AMM données à des molécules puissantes sans possibilité d’évaluation de l’activité (pas de
tests spécifiques)• Développement probable important du fait des étude cardiologiques du dabigatran (Rely)
évalué à vingt fois la prescription en orthopédie
• Utilisation encadrée : Mise à disposition à la pharmacie du CHIPSG , qui devrait être accompagnée d’une
protocolisation écrite et d’une information spécifiques des anesthésistes et des orthopédistes
Nouveaux anti-thrombotiques
Absence de tests spécifiques
• Risques hémorragiques du dabigatran évalués à 2% (dose de 110 mg/j X2) et 1,3% (dose de 150 mg/j ) après PTH
• Risque hémorragique globale du Rivaroxaban évalué à < 1%
• Les tests traditionnels TP,TCA, activité anti Xa peuvent attester de la présence de l’anticoagulant, mais aucun n’est validé comme une mesure quantitative de son activité
• Les développement de tests spécifiques sont en cours et sont nécessaires
Managing bleeding in anticoagulates patients with a focus on novel therapeutic agents M.A.Crowther, T.E.WarkentinJournal of Thrombosis and haemaostasis 2009; 7 (suppl.1):107-10
Nouveaux anti-thrombotiques
Management des hémorragies dues aux nouveaux anticoagulants
• Pas d’essai thérapeutique envisageable en double insu, randomisé• Même les case reports manquent• Avis d’experts faibles basés sur la théorie ou l’anecdote
• Arrêt agent causal, transfert USC, intervenir sur le foyer hémorragique: chirurgien, endoscopiste, radiologue
• En dehors d’une coagulopathie de dilution il n’y a pas d’évidence en faveur des transfusions de dérivés sanguins, l’allongement du TP et du TCA sont dus à une inhibition de la coagulation et non à un déficit en facteurs. La Pca réduit le saignement sous Dabigatran dans des études animales
• Le facteur VII recombinant est proposé comme réponse aux hémorragies dues à différents anticoagulants (génération de thrombine sans facteur tissulaire)le F VIIa antagonise l’anticoagulation du Dabigatran chez
le volontaire sain, pas de data sur les hémorragies, effets thrombotiques à considérer.
• Pas d’essai du DDAVP ni des antifibinolytiques• Dialyse et hémofiltration ont été utilisée dans les surdosages en anticoagulants notamment les hirudines.• Pas d’essai de bonne qualité, le Dabigatran est dialysable
Nouveaux anti-thrombotiques
…on ne maitrise pas le produit, on connait mal sa durée d’action , les interactions thérapeutiques, son métabolisme, son index thérapeutique, on n’a le plus souvent pas encore été confronté à des effets secondaires, on ne sait pas comment le surveiller, et on s’aventure donc dans l’inconnu…
C.M. Samama, N. Rosencher Ann. Fr Anesth Reanim (2009) doi:10.1016/j .annfar.2009.08.005
Le Marché
Nouveaux anticoagulants
Nouveaux anti-coagulants Janvier 2011
Cochin (Nadia Rosencher)
•Recul 18 mois •Pas de complication hémorragique•Mais utilisation systématique d’un protocole péri-opératoire Exacyl per-op puis 1g toutes les 4h•Passage presque complet aux AC per-os•Rôle de plus en plus important du Xarelto• Pradaxa réservé au patients plus fragiles, quasi abandon du dosage 220 mg•Sauf diabétiques et coronariens non stentés (Arixtra 2,5 mg)•Sauf association avec Plavix ou relai prévu AVK (Lovenox)•Sauf NVPO (Lovenox 40)
•Et à partir de J1, en post-op à J0 Lovenox pour tous, le soir de l’ intervention, l’AC 24 h plus tard .
Rivaroxaban dans les anesthésies rachidiennes et les blocs profondsSpahn et coll. Groupe experts « rivaroxaban et anesthésiologie » www.sgar-ssar.ch
Nouveaux anti-thrombotiques conclusions actuelles…
• Molécules innovantes• Phase d’observation nécessaire (développement cardio, effets
hémorragiques éventuels)• Utilisation encadrée (CHIPSG)• Indication différente des deux molécules (Cochin)
• Études comparatives entre les deux produits• Mise au point de tests spécifiques (en cours)• Absence d’antidotes• Absence de thérapeutiques avérées des complications hémorragiques