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Bioquímica metabólica

Alberto Gómez Esteban 1

Lección 13

Metabolismo de lipoproteínas

Generalidades Una vez hemos digerido los lípidos de la dieta (proceso estudiado con detalle en la lección 8) es preciso verterlos a la circulación para que sean captados por el hígado y demás tejidos extrahepáticos, pero los lípidos de la dieta son insolubles en plasma, por lo tanto deben ser transportados por otras moléculas de naturaleza proteica:

� Albúmina → Ácidos grasos (AG)

� Lipoproteínas → Triglicéridos (TG), colesterol (Ch), ésteres de colesterol (ECh) y fosfolípidos (PL).

Las lipoproteínas son moléculas de naturaleza proteica destinadas a transportar los lípidos más insolubles en plasma. Su parte proteica esta conformada por apolipoproteínas o “Apos”.

Se tratan de asociaciones no covalentes de lípidos y proteínas que posibilitan el transporte de lípidos en plasma. Tienen asimismo una estructura globular:

� Perímetro exterior. Moléculas solubles (parte proteica + cabezas polares de fosfolípidos).

� Área interior. Moléculas apolares (TG y ECh).

Estas lipoproteínas también permiten regular la entrada de lípidos en tejidos, por tanto alteraciones en su metabolismo producen problemas cardiovasculares.

Clasificación general

La clasificación de las lipoproteínas se realiza con respecto a la proporción de lípidos con respecto a proteínas, lo que determina totalmente la densidad de las lipoproteínas y su comportamiento en circulación. Cuanta más concentración ↑[lípidos] tenga una lipoproteína, menor será su densidad:



Quilomicrones (QM)

Los quilomicrones son las lipoproteínas más grandes y menos densas presentes en circulación, se encargan de recoger los TG de la digestión (TG exógenos) y llevarlos a los tejidos del organismo. Tienen un 98% de lípidos y un 2% de proteínas, entre las que se encuentran las siguientes apolipoproteínas:

� Apo A

� Apo B48

� Apo C

� Apo E

VLDL

Las VLDL (Very Low Density Lipoproteins) se encargan de distribuir lípidos por el organismo una vez el hígado los ha procesado, por tanto se encargan de transportar TG endógenos hepáticos y llevarlos a tejidos extrahepáticos.

Están compuestos por un 90% de lípidos y un 10% de proteínas, entre las cuales tenemos las siguientes Apos:

� Apo B100 � Apo C � Apo E

LDL

Las LDL (Low Density Lipoproteins) se encargan de transportar ésteres de colesterol a los tejidos extrahepáticos. Se forman a partir de las VLDL una vez éstas han perdido lípidos por lo que su densidad será ligeramente mayor y tendran un 80% de lípidos y un 20% de proteínas con las siguientes Apos:

� Apo B100

HDL

Las HDL (High Density Lipoproteins) son las lipoproteínas de mayor densidad, las cuales se encargan de recoger los excedentes de fosfolípidos y ésteres de colesterol y llevarlos de nuevo al hígado. Tienen una proporción de 50% de lípidos y 50% de proteínas y las siguientes Apos:

� Apo A � Apo E

Las apolipoproteínas o Apos son la parte proteica de las lipoproteínas, capaces de ligar lípidos. Son las que determinan la interacción con las enzimas de las membranas celulares y por tanto regulan la captación de lípidos. Se clasifican en 4 familias:

� Apolipoproteínas A. A1, A2, A3

� Apolipoproteínas B. B48, B100

� Apolipoproteínas C. C1, C2, C3



� Apolipoproteína E

Enzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteínas

Existen numerosas enzimas que regulan el metabolismo de lipoproteínas, captándolas de plasma, además de encargarse de degradarlas intracelularmente. Las enzimas más importantes son:

� Extracelulares

� LPL (Lipoproteín lipasa). Capta las lipoproteínas del plasma, y requiere Apo C2. Son enzimas extracelulares unidas al endotelio vascular por heparán sulfato en músculo y tejido adiposo, por ello la heparina libera estas LDL a plasma.

Esta enzima se activa con insulina y cataliza la reacción de degradación de TG hasta glicerol + 3 ácidos grasos:

� LH (Lipasa hepática). Se trata de una lipasa extracelular unida al hepatocito. Es una enzima inducible por insulina y se encarga de degradar TG y fosfolípidos.

� LCAT (Lecitina-colesterol-acil transferasa). Se trata de una lipasa libre en plasma, aunque también suelen ir unidas a HDL. Necesitan de Apo A1 para funcionar y catalizan la transferencia de un AG de la fosfatidilcolina (lecitina) al colesterol para crear un éster de colesterol.



� Intracelulares

� HMG CoA-reductasa. La Hidroximetilglutaril CoA-reductasa es una enzima implicada en la síntesis de colesterol.

� ACAT. La Acil CoA-colesterol acil-transferasa es una enzima que cataliza la transferencia de un ácido graso activado a Acil CoA a una molécula de colesterol para formar un ECh, liberando una molécula de CoASH.

� Lipasa ácida. Se encuentra en los lisosomas e hidroliza tanto triglicéridos como ésteres de colesterol.

� Colesterol esterasa. Se encarga de hidrolizar los ésteres de colesterol liberando colesterol y un ácido graso.

Metabolismo de las lipoproteínas circulantes

A medida que las lipoproteínas van circulando por sangre intercambian tanto lípidos como proteínas entre lipoproteínas circulantes. Estas transferencias se realizan gracias a proteínas presentes en las lipoproteínas:

� LTP. Prot. “”

� PTEC. “” de ECh

El metabolismo de las distintas lipoproteínas circulantes es el siguiente:

Quilomicrones

Los quilomicrones se forman en el intestino y son secretados a la circulación linfática conteniendo como principales apolipoproteínas:

� Apo B48 � Apo A

La parte lipídica está compuesta sobre todo por triglicéridos y unos pocos esteres del colesterol (ambos exógenos).

Cuando los quilomicrones tienen esta composición se denominan quilomicrones nacientes, pasan de linfa a plasma y en plasma comienzan a recibir apolipoproteínas (Apo C y Apo E) de las HDL con lo cual se transforman en quilomicrones maduros.

Los quilomicrones maduros tienen ya las siguientes Apos:

� Apo A

� Apo B48

� Apo C

� Apo E

Los quilomicrones maduros comienzan a circular por tejidos periféricos (sobre todo tejido adiposo y músculo) y la LPL con Apo C2 e inducida por



insulina degradará los triglicéridos del quilomicrón y los convierte en AG y glicerol.

Una parte de AG y glicerol se queda en plasma, pero la mayor parte será captada por el tejido adiposo, donde se resintetizarán los triglicéridos para ser almacenados. El músculo en cambio utiliza estos compuestos para obtener energía.

A medida que los QM van perdiendo triglicéridos, se empequeñecen y pierden proteínas, sobre todo Apo C y Apo A, de forma que se liberan de estos componentes de superficie. También transfieren los fosfolípidos y el colesterol que transportan a las HDL. Esta transferencia se realiza mediante las proteínas transferidoras de lípidos LTP

Las HDL contienen la enzima LCAT en la membrana, que esterifica el colesterol y forma lisolecitina.

Los QM no solo dejan TG a los tejidos sino que también les van a transferir triglicéridos a las HDL. Los esteres de colesterol y los TG no viajan en plasma solos así que son transferidos por la PTEC (proteína transferidora de esteres de colesterol

A partir de este punto el quilomicrón tendrá ya una parte proteica compuesta de la siguiente manera:

� Apo B48 � Apo E

La parte lipídica estará compuesta por unos pocos TG y algunos ésteres de colesterol. Los quilomicrones con esta composición se denominan quilomicrones remanentes.

Los QM remanentes son recogidos por el hígado y gracias a la lipasa hepática (que no necesita Apo CII) se hidrolizan los triglicéridos a glicerol y AG que son captados por el hígado para funciones hepáticas y reesterificación.

Una vez salen los TG los quilomicrones remanentes serán endocitados, pero para ello las células necesitan receptores de lipoproteínas (que son proteínas de la membrana), los más importantes son los que se denominan receptores B100/E, (B/E) ó receptores de LDL (todos ellos son el mismo). Hay otros receptores (receptores tipo E) que reconocen la parte proteica Apo E.

Los QM remanentes son reconocidos en el hígado por receptores tipo E, entran por endocitosis y dentro de la célula son digeridos en los lisosomas de manera que la lipasa ácida que se encuentra en los lisosomas:

− Hidroliza los triglicéridos remanentes a ácidos grasos y glicerol.

− Hidroliza los ésteres de colesterol en AG y colesterol libre.

Los quilomicrones tienen una vida media corta, y una hora después de comer deben haber desaparecido de plasma.



VLDL

Estas lipoproteínas son producidas por el hígado y secretadas directamente a plasma. Tienen una vida media muy corta y transportarán TG endógenos y unos pocos ésteres de colesterol. Como partes proteicas tendrán:

� ↑[Apo B100]

� Apo C

� Apo E

Estas lipoproteínas se llaman VLDL nacientes.

En plasma comienzan a recibir Apo C y Apo E de las HDL y se convierten en la VLDL madura como pasaba con el QM, es decir, pasaran de tener bajo contenido en Apo C y Apo E, a tener un alto contenido en estas apolipoproteínas

Las VLDL recorren tejidos periféricos (adiposo, músculo, etc…) y la LPL produce la hidrólisis de sus TG de manera que los primeros pasos del metabolismo de las VLDL son muy similares a los del quilomicrón.

También cede a las HDL su parte proteica de Apo C y va intercambiando lípidos de la misma forma que en el QM de forma que:

− Cede fosfolípidos y colesterol

− Recibe esteres de colesterol,

Tras sufrir estos intercambios se convierten en VLDL remanentes con:

− Apolipoproteínas:

� ↑[Apo B100]

� Apo C

� Apo E

− Lípidos:

� Pocos TG

� Algunos esteres de colesterol.

Los remanentes de VLDL son otro tipo de lipoproteínas llamadas IDL (densidad intermedia entre VLDL y LDL).

Una parte de las IDL, (la porción de IDL mas rica en Apo E) son recibidas por el hígado que hace lo mismo que con los QM remanentes, es decir, los TG los utiliza con la lipasa hepática y el resto serán recogidos con la lipasa tipo E. Esta porción es minoritaria



IDL y LDL

El resto de las IDL siguen circulando y siguen el mismo metabolismo que las VLDL iniciales, dejando TG, cediendo Apo E, e intercambiando lípidos con las HDL.

Los remanentes de las IDL circulantes contendrán solo una parte proteica de Apo B100 y como parte lipídica ésteres de colesterol. Estas serán las LDL (vida media de hasta 3 dias).

Los receptores de las LP son proteínas integrales de membrana que se localizan en la célula, en fosetas revestidas de clatrina, a lo cual contribuye la zona CT de dichas proteínas transmembrana.

Reconocen a la LDL la cual entra por endocitosis y es degradada en los lisosomas.

Los lisosomas tienen enzimas que degradan esteres de colesterol y lipoproteinas, de forma que cuando la LDL se internaliza, la célula transformará esta lipoproteina en colesterol y ácidos grasos.

Los receptores de QM y de IDL reconocen la Apo E se denominan LRP ó receptores E.

HDL

El de las HDL es el metabolismo más desconocido y más complejo, pero se resume en el intercambio de proteínas y lípidos con el resto de lipoproteínas.

Las HDL son muy heterogéneas. Son sintetizadas fundamentalmente por el hígado y tienen una forma recién sintetizada completamente diferentes de las otras (morfológicamente son como cilindros achatados).

El colesterol tiene funciones de gran importancia en la célula:

− Por una parte inhibe la HMG CoA-reductasa. Esto inhibe la biosíntesis de colesterol endógeno.

− Activa la ACAT, de forma que el colesterol que la célula no utilice, se esterifica.

− Inhibe la síntesis de receptores de LDL y el reciclaje.

� Los receptores reconocen a las LDL con lentitud, por lo que las LDL tienen una vida media de 3-4 días, y por ello se crea la placa de ateroma.



Las HDL nacientes tienen por tanto forma discorde, al carecer de contenido interno. Su parte proteica se compone de:

� Apo A

� Apo C

� Apo E

Su parte lipídica se compone fundamentalmente de fosfolípidos.

También el intestino produce algunas, y la única diferencia es que como parte proteica contienen fundamentalmente Apo A.

Una vez tenemos las HDLn en sangre, comienzan a recoger colesterol y fosfolípidos de los tejidos por los que circulan. Tienen unida la enzima LCAT de forma que con ese colesterol y fosfolípidos que recogen de tejidos, fosfolípidos, sobre todo colesterol y lecitina, para formar esteres de colesterol y 2-Lisolecitina. Esta estrategia se utiliza para introducir el colesterol en la parte interna y poder seguir recogiendo todo el colesterol posible.

Una vez haya realizado su función LCAT, la HDL pasa a tener forma esférica y se denomina HDL3 la cual sigue circulando en plasma y recibe colesterol y fosfolípidos de otras lipoproteínas, lo que viene favorecido por la LTP.

También cede esteres de colesterol a otras lipoproteínas catalizado por la PTEC. Una vez ha hecho esto, se pasa a denominar HDL2.

La HDL2 realiza asimismo intercambio lipídico:

− Recibe colesterol y TG

− Cede ésteres de colesterol a otras lipoproteínas

Tras lo cual pasa a ser HDL2 rica en triglicéridos y una vez completo este paso la HDL es reconocida por receptores hepáticos. Estos receptores son de lipasa hepática.

Hay otros receptores que reconocen la Apo A, y son un tipo de receptores que captan el contenido lipídico de la partícula mediante un mecanismo desconocido, dejando algo equivalente a una partícula naciente, que recircula durante unos 5-6 días.

Cuando las LDL circulan mucho tiempo en plasma se empiezan a oxidar y son reconocidas por receptores presentes en macrófagos que se denominan receptores “Scavenger” (SR) o basura. Cuando los macrófagos captan la partícula se realiza el primer paso para que el colesterol se deposite en la intima arterial y se genere la placa de ateroma. Cuando las LDL están oxidadas no se reconocen por los receptores habituales de LDL.

Los receptores que captan la parte A de las HDL son similares a los Scavenger, por lo que se denominan receptores Scavenger B1.



Resumen global e interrelación

El intestino con los lípidos ingeridos de forma exógena sintetiza quilomicrones, los cuales van cediendo triglicéridos a tejidos extrahepáticos y se transforman en QMREM. A su vez van recibiendo colesterol y van cediendo ECh y TG a las HDL. Los QMREM llevan al hígado TG y ésteres de colesterol.

El hígado produce VLDL que llevan también TG a tejidos extrahepáticos y están sometidos a un intercambio constante de Ch y TG con las HDL de las que reciben esteres de colesterol. Una vez hecho esto se transforman en IDL

Las IDL en parte son recogidas por el hígado donde dejan TG y ECh y otra parte exactamente igual que las anteriores van dejando TG en tejidos extrahepáticos e intercambian lípidos con las HDL. A medida que realizamos estos cambios se transforman en LDL.



Parte de las LDL son recogidas por el hígado, llevando ECh, y otra parte por tejidos extrahepáticos.

Las HDL son producidas por intestino y por hígado, y tienen la función de recoger el exceso de Ch de tejidos extrahepáticos y de otras lipoproteínas, dirigiéndose finalmente al hígado donde estos ECh son recogidos.

El hígado con el exceso de colesterol que tiene forma sales biliares que son introducidas en la recirculación enterohepática con la que se pierde un poco de colesterol diariamente.



Lo más importante de todo el metabolismo lipídico es el transporte de colesterol, así pues, tendremos un transporte diario de colesterol de hígado a tejidos extrahepáticos por medio de las LDL, en lo que se denomina transporte directo o centrífugo de colesterol.

Los tejidos extrahepáticos envían el exceso de colesterol al hígado en forma de HDL en lo que llamamos transporte centrípeto o inverso de colesterol.

El nivel de las LDL marca el riesgo de enfermedad cardiovascular, mientras que el nivel alto de HDL marca el nivel de protección ante estas enfermedades.

Las LDL oxidadas son reconocidas por macrófagos y se depositan en la intima como una línea de grasa. Una vez es suficientemente grande, se empieza a depositar calcio, un exceso de colágeno… por lo que la zona se vuelve rugosa y se corre el riesgo de que se desprenda la capa de ateroma, obstruyendo vasos de pequeño calibre, esto es lo que se denomina placa de ateroma, y conlleva un altísimo riesgo de enfermedad cardiovascular.

Asimismo en la placa de ateroma se producen pequeños daños en el endotelio, por tanto se forman coágulos, y se aumenta la probabilidad de que se formen trombos.

La ateroesclerosis es la principal causa de la arteriosclerosis, es decir, el endurecimiento de las arterias, que deben ser naturalmente flexibles lo cual causa que sean más vulnerables a roturas, y causa subida de tensión.

Cuando los niveles de colesterol son altos, se deposita el colesterol en manchas amarillas sobre el arco corneal, en lo que se denominan xantelasmas o xantomas.

*Clínica*

El nivel de colesterol en sangre habitual se encuentra entre 150-200 mg/dL.

La concentración de LDL se recomienda no supere los 100 mg/dL pero cuanto más bajas estén, menor riesgo cardiovascular existe.

La concentración de HDL se recomienda supere los 60 mg/dL, pero cuanto más alta sea, más protección cardiovascular existe.

La concentración de triglicéridos se recomienda estén por debajo de 140 mg/dL.



Dislipemias

Las LDL y las VLDL son altamente aterogénicas mientras que las HDL son antiaterogénicas de modo que el mayor riesgo es la formación de la placa de ateroma.

Hay toda una serie de enfermedades genéticas que cursan con un aumento de lipoproteínas. Normalmente se conocen como hiperlipoproteinemias o bien hiperlipemias.

Hay muchos tipos de hiperlipemias de los cuales vamos a describir 3. Estas pueden ser primarias (genéticas) o secundarias.

Genéticas

− Hipertrigliceridemia. Se caracteriza por un aumento de quilomicrones en plasma y por tanto un aumento de TG circulantes. Hay muchos defectos que propician esta patologia, pero el más frecuente es un defecto en la LPL. Ésta enzima utiliza los TG de los QM y las VLDL por lo que si esta proteína es defectuosa los niveles de TG aumentarán.

No suelen tener riesgo cardiovascular pero si que tienen molestias gastrointestinales. El tratamiento es una restricción de la grasa de la dieta.

− Hipercolesterolemia familiar. Cursa con un incremento de LDL y por tanto un incremento de colesterol en plasma, y aunque hay muchos defectos genéticos que dan lugar a esta enfermedad el mas frecuente es poca cantidad de receptores LDL.

Cursa con carácter dominante y de manera distinta si el individuo es homocigoto u heterocigoto.

Esta enfermedad es muy grave ya que conlleva altos riesgos de enfermedad cardiovascular, ya sea infarto de miocardio, ictus, o problemas vasculares periféricos.

En estos casos el tratamiento es múltiple: hay que cuidar la dieta, controlando los niveles de colesterol en dieta, pero sobre todo los niveles de grasa saturada ingerida.

En estos pacientes el tratamiento dietético no es suficiente, de forma que es preciso restringir la producción endógena, inhibiendo la HMG CoA-reductasa. En ocasiones también se inhibe la reabsorción de sales biliares para forzar la degradación rápida de colesterol.

− Hiperlipemia combinada. Suele ser un exceso tanto de VLDL como de LDL con lo cual hay un exceso de TG, de Ch circulante… Que suele ser producida por un exceso en la producción de Apo B100.



Estas personas tienen elevado riesgo cardiovascular pero menos que las anteriores.

El tratamiento es restringir la dieta.

Hay una serie de patologías secundarias que producen exceso de lipoproteínas: fundamentalmente la obesidad y la diabetes.

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