METABOLISMO DELL’EME 1.BIOSINTESI E PORFIRIE 1- 16.11.06.pdf2 La biosintesi dell’eme avviene principalmente nelle cellule eritroidi (85%) e nel fegato. Una funzione importante

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METABOLISMO DELL’EME

1.BIOSINTESI E PORFIRIE

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La biosintesi dell’eme avviene principalmente nelle cellule eritroidi

(85%) e nel fegato.

Una funzione importante nel fegato e’ la sintesi del citocromo P450, un enzima

ossidativo coinvolto nella detossificazione.


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ALA SINTASI

Presenta una localizzazione mitocondriale

E’ fortemente inibita dall’emina


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La sintesi dell’anello porfirinico è un processo complicato chiarito solo recentemente.

Un gruppo sulfidrilico della porfilinogeno deaminasiforma un legame tioetere con un residuo di Porfobilinogeno mediante una reazione di deaminazione.Quindi altri cinque residui di porfobilinogeno vengono deaminati in successione con formazione di un addotto tra un intermedio esapirrolico lineare e l’enzima.L’intermedio viene rotto idroliticamente generando un complesso enzima-dipirrometano ed il composto tetrapirrolicolineare.

In tal modo il dipirrometano è il cofattorecovalentemente legato all’enzima.


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In assenza di altri fattori il tetrapirrololineare (idrossimetilbilano) si chiude in modo non enzimatico formando l’uroporfirinogeno I.

Tuttavia, la porfobilinogeno deaminasi èassociata alla uroporfinogeno III cosintasiche indirizza la reazione verso la sintesi dell’isomero III.




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L’inserimento del ferro e’ catalizzato dalla ferrochelatasi.

La regolazione della sintesi avviene anche a questo livello.


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Nel fegato la regolazione della sintesi avviene soprattutto a livello dell’ala (amminolevulinico) sintasi.

L’eme (o il suo prodotto di ossidazione, l’emina) controlla l’ala sintasi mediante tre meccanismi:

Inibizione a feedbackInibizione del trasportoInibizione della traduzione

• Nelle cellule eritroidi, l’eme stimola la sintesi proteica.

• In particolare, non viene attivata solo la sintesi di globina ma anche degli enzimi che producono l’emestesso.

• Inoltre, il ferro, arrivato alle cellule eritroidi tramite la transferrina, stimola la sintesi di eme e di globina.


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• I due siti principali della biosintesi dell’eme sono le cellule eritroidi, che sintetizzano circa l’85% dei gruppi eme del corpo, ed il fegato, che sintetizza la maggior parte del resto.

• Una funzione importante dell’emenel fegato è quella di svolgere la funzione di gruppo prostetico del citocromo P450, un enzima che èrichiesto nel corso della vita dell’epatocita in quantità che variano con la necessità di detossificazione.

• Le cellule eritroidi si impegnano nella sintesi dell’eme solo in seguito al differenziamento, quando sintetizzano emoglobina in grandi quantità.


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Le porfirie

Porfiria

• Considerata come la malattia deiVampiri (a Vampire’s disease). Siritiene sia la causa della pazzia di Re Giorgio III.

• Può essere dovuta ad avvelenamentoda piombo. La caduta dell’ImperoRomano!


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Presentava crisi acute di doloreaddominale e confusione mentale

- soffriva di porfiria- la patologia era probabilmenteaggravata dalle cure mediche

Re Gorgio III Re Giorgio il pazzo

La follia ed i matrimoni traconsanguinei

Severo dolore addominale, confusione mentale, urine scure.


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PORFIRIA DI RE GIORGIO III

RIBELLIONE DELLE COLONIE INGLESI NELL’AMERICA DEL NORD

NASCITA DEGLI STATI UNITI

PORFIRIA, VAMPIRI E LUPI MANNARI?

- Notevole fotosensibilità- Denti rossi- Ipertricosi


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LA PORFIRIA NON E’ LA CAUSA DEL VAMPIRISMO

Alcuni sintomi delle porfirie hannoportato all’ipotesi che le talimalattie rappresentino la base della leggenda dei vampiri:•L’estrema sensibilità alla luce•L’anemiaQuesta ipotesi è stata scartatasulla base di due osservazioni:•Le porfirie non causanodesiderio di sangue.• Il bere sangue non aiuta i pazienti con porfiria.

Lupo Mannaro


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PORFIRIE

• Disordini metabolici secondari a difetti della biosintesi dell’eme

• Possono essere ereditarie o acquisite

• La gran parte delle formeereditarie è autosomica dominante, poche sono autosomiche recessive

PORFIRIE• Acute e non-acute• Acute:

– Porfiria acuta intermittente– Porfiria variegata– Coproporfiria ereditaria

• Non-acute:– Porfiria cutanea tarda– Protoporfiria eritropoietica– Porfiria congenita

Porfinuria: piombo, alcol, anemia sideropenica, epatopatie


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PORFIRIEGlicina + Succinil CoA

Acido δ-aminolevulinico(ALA)

Porfobilinogeno (PBG)

Idrossimetilbilano

Uroporfirinogeno III

Coprorfirinogeno III

Protoporfirinogeno IX

Protoporfirina IX

Eme

ALA sintasi

ALA deidratasi

PBG deaminasi

Uroporfirinogeno IIIcosintasi

Uroporfirinogenodecarbossilasi

Coproporfirinogenoossidasi

Protoporfirinogenoossidasi

Ferrochelatasi

Porfiria dovuta adeficienza di ALA-idratasi

Porfiria AcutaIntermittente

Porfiria CongenitaEritropoietica

PorfiriaCutanea Tarda

CoproporfiriaEreditaria

PorfiriaVariegata

ProtopofiriaEritropoietica

MITOCONDRI

9q34

11q23

10q26

1q34

9

1q14

18q21.3

3p21/Xp11.21

PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE

• E’ la più severa forma di porfiria acuta• Malattia autosomica dominante• Sintomi:

– Dolore addominale (95%), talvolta con vomito e stitichezza.

– Neuropatia dei neuroni motori (66%), usualmente paralisi ascendente. Puòanche aversi coinvolgimento sensorio con parestesia.

– Disturbi psichiatrici con ansietà,depressione e psicosi.


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• Diagnosi: i pazienti eliminano grandiquantità di ALA e porfobilinogenonelle urine durante gli attacchiacuti.

• La diagnosi può essere difficile neiperiodi tra gli attacchi quando i livelli urinari delle molecole sonousualmente normali.


• Fattori precipitanti:– Farmaci– Alcol– Dieta ipocalorica– Infezioni– Fumo– Gravidanza e contraccettivi orali– Stress


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• Trattamento: – Ematina intravenosa (arginato di eme, 3

mg/kg/day per 4 giorni) se entro 2-4 giorni dall’inizio dell’attacco per ridurrela produzione di porfirine e diprecursori

BMJ, 320:1647-1651, 2000


• Prevenzione:– Evitare fattori precipitanti– Antagonisti LHRH per prevenire

l’ovulazione e le mestruazioni


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PORFIRIA CUTANEA TARDA• La forma più comune di porfiria con prevalenza 1:5000-1:25,000

• Esiste in forma sia ereditaria che acquisita• La forma familiare è autosomicadominante, 33% dei casi

• Entrambi le forme sono causate dalladiminuita attività della uroporfinogenodecarbossilasi epatica

• Il ferro e gli idrocarburi alogenati possonodiminuire l’attività dell’enzima

Blood, Vol 95 No 5, 2000

PORFIRIA CUTANEA TARDA

• Si presenta come dermatite bollosanelle zone esposte al sole

• La fotosensibilità è causata dallapresenza di uroporfirina + porfirineparzialmente decarbossilate nellapelle

• Può presentare irsutismo o fragilitàcutanea

• Non è associata a disturbineurologici o psichiatrici o doloriaddominali



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PORFIRIA CUTANEA TARDA E CONDIZIONI ASSOCIATE

• L’alcool è un fattore precipitante• Epatite C• HIV• Carcinoma epatocellulare• Esposizione ad idrocarburi alogenati


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PORFIRIA CUTANEA TARDA E FERRO

• Il Fe++ nel fegato genera specie reattive dell’ossigeno, che ossidanol’uroporfirinogeno ad uroporfirina

• L’uroporfirina non è un substrato dienzimi e può inibire la loro attività

Hematologica, 84:248, 1999

Porfirie acquisiteAvvelenamento da piombo

- inibizione della ferrochelatasi ALA deidratasi- spiazza Zn+2 al sito attivo dell’enzima

Bambini- difetti dello sviluppo- diminuiti IQ- iperattività- insonnia- molti altri problemi di salute

Adulti- Severi dolori addominali- Confusione mentale- Molti altri sintomi


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Porfirie acquisite- L’esoclorobenzene usato come fungicida

in Turchia negli anni ’50- Migliaia di bambini sono stati alimentaticon grano trattato

-Hanno acquisito porfiria cutaneatarda dovuta ad inibizione dellauroporfirinogeno decarbossilasi

- Ipertricosi – “bambini scimmia”


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