Metabolismo de los compuestos nitrogenados 349

Metabolismo de los compuestos nitrogenados 349

El concepto de “pozas” metabólicas La administración de aminoácidos marcados con isótopos de C, N o S demuestra la existencia de mecanismos de distribución e intercambio de los grupos marcados con los similares de otros aminoácidos; esto ocurre en la mayoría de los tejidos y comprende tanto la fracción proteínica como la no proteínica. Por tal motivo se pensó en la exis-tencia de una especie de almacén, denominado “poza” o “fondo”, que representa la fracción disponible de inmediato para su uso metabólico por las distintas células del organis-mo. La diversidad de pozas depende del tipo de sustancias consideradas; es posible aceptar una poza general de ami-noácidos, o una poza de grupos amino, que puedan pasar de un aminoácido a un cetoácido (esqueleto desaminado de un aminoácido) o a otros compuestos, como una poza de trip-tófano, de histidina o de cualquier aminoácido en particu-lar; por último, se podría considerar una poza de nitrógeno, a fin de satisfacer las necesidades específicas o generales para la formación de proteínas o de compuestos nitroge-nados de importancia fisiológica. En rigor, en diversos casos, el nitrógeno de excreción puede proceder de forma direc-ta de otros compuestos, relacionados de manera indirecta con la poza general de nitrógeno; esta complejidad no es extraña si se piensa en un sistema tan heterogéneo como es el organismo de los mamíferos.

Intercambio de los aminoácidos entre los diferentes órganosLa concentración sanguínea de cada uno de los aminoácidos se mantiene dentro de límites estrechos, a pesar de la gran carga de aminoácidos recibida después de la ingestión de proteínas. Por tanto, el organismo cuenta con mecanismos activos para captar o donar aminoácidos dependiendo de las condiciones metabólicas. Los principales órganos encar-gados de mantener la concentración de los aminoácidos circulantes son el tracto digestivo, el hígado, el músculo, el riñón y el cerebro. Por la vía porta, los aminoácidos absor-bidos alcanzan el hígado, donde algunos son retenidos y otros liberados a la circulación. Los aminoácidos ramifica-dos (valina, isoleucina y leucina) constituyen menos de 20% de los aminoácidos ingeridos, pero comprenden por lo menos 60% del total de aminoácidos liberados por el hígado y captados por el tejido muscular donde son meta-bolizados (figura 20-4). Mientras el hígado libera aminoá-cidos ramificados, de forma simultánea recibe un aporte pequeño pero continuo de alanina del propio músculo y del riñón. El músculo también provee de glutamina al riñón y al tracto digestivo y de valina al cerebro. En un ayuno de más de 12 h se establece una situación diferente en el intercam-bio de aminoácidos entre los órganos. El músculo provee de aminoácidos a los otros tejidos. Del total de aminoácidos que libera el tejido muscular, 50% son alanina y glutamina; el primero es captado por el hígado, el segundo por riñón

y tracto digestivo (figura 20-5). A su vez, el hígado recibe alanina proveniente del tracto digestivo, así como alanina y serina de origen renal.

Metabolismo de los aminoácidos Las principales vías del metabolismo de los aminoácidos en los mamíferos son las siguientes (figura 20-6):

1. Absorción y distribución de los aminoácidos. Este aspecto se revisó en párrafos previos, donde se hizo notar la contribución de los aminoácidos de los ali-mentos a la reserva interna. También se revisó la enorme movilidad de los aminoácidos entre los dis-tintos tejidos, dependiendo de la situación nutricio-nal del organismo.

2. Caminos metabólicos comunes. Se trata de reacciones comunes de desaminación para todos los aminoáci-dos que son llevados a su desaminación para produ-cir un residuo desaminado y amoniaco (NH3). Los residuos desaminados son intermediarios metabóli-cos de otras vías, como sucede en el ciclo de Krebs. Entre los caminos metabólicos comunes también se incluye la síntesis de aminoácidos por la aminación de un residuo desaminado.

3. Síntesis y degradación de las proteínas tisulares. De manera cuantitativa, el principal objetivo de los aminoácidos contenidos en la poza es la síntesis de proteínas, proceso que se revisa con detalle en el capítulo 29.

4. Síntesis de urea a partir de NH3 y CO2. La síntesis de urea se describe más adelante en este mismo capítulo.

5. Productos nitrogenados de interés fisiológico. Los aminoácidos también se transforman en distintas sustancias de interés fisiológico; algunos de ellos se descarboxilan y forman aminas; unos aminoácidos pueden convertirse en otros o formar parte de sustan-cias nitrogenadas como el núcleo porfirínico, la taurina, péptidos activos, compuestos pigmentados, vitaminas y hormonas como las de tiroides o médula suprarre-nal, entre otros.

6. Productos nitrogenados de eliminación. Son molécu-las provenientes de los productos nitrogenados de interés fisiológico, por ejemplo el ácido úrico de las bases púricas o la creatinina de la creatina.

Caminos metabólicos comunes Se distinguen en especial los siguientes:

Transaminación. La administración de un aminoácido con nitrógeno isotópico va seguida de la aparición de di-cho nitrógeno en numerosos aminoácidos de las proteínas tisulares; es decir, el organismo utiliza el nitrógeno de un aminoácido para la síntesis de otros. Esta reacción general de traspaso de nitrógeno de uno a otro aminoácido se de-

Bioquímica de Laguna y Piña (8a. ed.), edited by Montes, Federico Martínez, et al., Editorial El Manual Moderno, 2018. ProQuest Ebook Central, http://ebookcentral.proquest.com/lib/buufsc-ebooks/detail.action?docID=5635070.Created from buufsc-ebooks on 2020-12-08 13:27:11.

Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.

350 Bioquímica de Laguna

nomina transaminación, y en ella participan un aminoáci-do y un cetoácido. En las reacciones de transaminación es importante la presencia de la piridoxina o vitamina B6 en sus formas activas de fosfato de piridoxal o de piridoxamina. El aminoácido reacciona con el fosfato de piridoxal para formar un cetoácido y fosfato de piridoxamina; ésta cede el grupo amino a otro α-cetoácido, invirtiendo las reaccio-nes (figura 20-7).

Las reacciones de transaminación más frecuentes son aquellas en que participa el α-cetoglutarato, cuya aminación produce glutamato. Por consiguiente, casi todos los ami-noácidos pueden ceder el grupo amino al α-cetoglutarato, a través de una reacción de transaminación para formar el cetoácido correspondiente y glutamato. Así, el glutamato tiene un cometido central alrededor del cual giran las re-acciones de transaminación y el metabolismo del grupo amino (figura 20-8).

También se han demostrado reacciones de transamina-ción, presididas por enzimas específicas, para casi todos los aminoácidos; incluso para los que tienen el grupo amino en posición β, γ y δ, como sucede con la glutamina y la asparagina. Sin embargo, algunos α-aminoácidos, como li-

sina y treonina y los iminoácidos, no participan en reaccio-nes de transaminación.

Desaminación de los aminoácidos. En los tejidos de los mamíferos existen enzimas desaminantes de los l-aminoá-cidos, de las cuales son muy específicas las de lisina, serina, treonina y cisteína. La desaminación inicial de asparagina y glutamina no involucra al grupo amino del carbono α sino al grupo amida. Como ejemplo está la desaminación de la glutamina, reacción irreversible para fines prácticos, y muy importante en la formación de amonio a nivel renal. La desaminación crucial en el hígado de los mamíferos es la del glutamato, catalizada por la deshidrogenasa glutámi-ca, enzima de distribución universal acoplada al NAD+ (figura 20-9).

Transdesaminación. Las reacciones de desamina-ción y de transaminación pueden funcionar acopla-das: el grupo amino de un aminoácido es transferido

por transaminación con el α-cetoglutarato; así se forma el cetoácido correspondiente, y enseguida el glutamato es atacado por la deshidrogenasa glutámica para formar el α-cetoglutarato y NH4

+ (figura 20-10).

Figura 20-4. Intercambio de aminoácidos entre los órganos en el periodo posprandial inmediato. Alanina, Ala; valina, Val; glutamina, Gln.

Cerebro

Gln

Riñón

Intestino

(60% de aminoácidosde cadena rami�cada)

HígadoMúsculo

(20% de am

inoácidosde cadena ram

i�cada)

Circulación porta

Dieta

Val

Ala

Ala

3


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


Figura 20-5. Intercambio de aminoácidos en el periodo posabsortivo en los seres humanos. Véase la importancia de la alanina en el proceso. Alanina, Ala; valina, Val; glutamina, Gln; serina, Ser.

Cerebro

Gln

Riñón

Intestino

HígadoMúsculo

Ala

Ala

AlaSer

NH3

Urea

Glucosa

Figura 20-6. Metabolismo de los aminoácidos v sus productos en los mamíferos. El conjunto de tejidos integra una gran poza de ami-noácidos en continuo recambio: 1) absorción y distribución de los aminoácidos; 2) caminos metabólicos comunes; 3) síntesis y degra-dación de proteínas; 4) síntesis de urea; 5) transformación de los aminoácidos en productos metabólicos de importancia fisiológica; y 6) productos de desecho.

Medio externo Medio interno

Aminoácidos ingeridos

NH3 NH3

Residuodesaminado

Intermediarios del ciclo de Krebs( -cetoglutarato, succinil CoA,fumarato, oxalacetato) y piruvato

Acetil CoA

Reserva deaminoácidos Proteínas

4

2

3

Productos nitrogenados de interésfisiológico (péptidos, creatina, aminas,purinas, pirimidinas, porfirinas, etc.)

aerUaerU

Productos nitrogenadosde eliminación

1

6

5


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


Figura 20-7. La intervención del fosfato de piridoxal en el proceso de la transaminación. El grupo ami-no del aminoácido es recibido por el fosfato de piridoxal y forma una base de Schiff que se convierte en el fosfato de piridoxamina. La reac-ción es totalmente reversible.

COO

COO

COO

NH 3

Cetoácido CHO Aminoácido

Fosfato de piridoxamina Fosfato de piridoxal

H2O H2O

CH2NH 2

H3C

H3C H3C

CH2O

C

C

N

N

N

N

CH

HO

OHOH

C

O

H

HR

R

R

P CH2O P

CH2O P

Figura 20-8. Ejemplo de una reacción de transamina-ción en la que participa el glutamato.

Figura 20-9. Reacción de desaminación catalizada por la deshidrogenasa glutámica.


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


SíntesisdelosaminoácidosLos aminoácidos se clasifican en esenciales y no esencia-les. Esto depende de que puedan o no sintetizarse por un organismo en las cantidades adecuadas para sostener su crecimiento normal y su buen estado fisiológico. Los seres humanos adultos requieren en su alimentación la presen-cia de ocho aminoácidos esenciales (cuadro 20-1), pues carecen del equipo enzimático para formarlos; en rigor, no pueden sintetizar el cetoácido correspondiente; si se dis-pone del cetoácido, a través del proceso de transdesamina-ción se forma el aminoácido; el caso de la treonina y la lisina es una excepción, por carecer de las transaminasas específicas.

En el niño se añaden a la lista histidina y arginina. Los aminoácidos esenciales son sintetizados a partir de H2O, CO2 y NH3 por microorganismos y plantas. Las vías de su síntesis se encuentran en textos especializados y no se re-visan en esta obra.

Biosíntesis de los aminoácidos no esenciales. Convie-ne aquí tener como punto de referencia del metabolismo celular el ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo de Krebs (capítulo 22). La figura 20-11 muestra los intermediarios y alimentadores del ciclo, precursores de seis de los aminoá-cidos no esenciales: glutamato, glutamina, prolina, aspartato, aspargina y alanina, así como de otros cuatro aminoácidos asociados de forma estrecha al manejo de la glucosa por las

células: alanina, serina, glicina y cisteína. No está incluida en la figura la biosíntesis de la tirosina, aminoácido no esen-cial, a partir de un aminoácido esencial, la fenilalanina.

La deshidrogenasa glutámica cataliza la conversión del α-cetoglutarato y el NH4

+ en glutamato. La glutamina se forma sobre todo en el hígado y el riñón, a partir del glu-tamato, por medio de la glutamina sintetasa.

glutamato ATP NH4 glutamina ADP Pi H

En esta reacción se forma como intermediario el glutamil-fosfato; la enzima se regula de manera alostérica. En los mamíferos, la síntesis de glutamina se realiza a partir de α-cetoglutarato y dos NH4

+, y es parte de los mecanismos disponibles para el manejo del NH4

+ obtenido a partir de la protonación del NH3. La glutamina no tiene la toxici-dad del NH4

+, pero puede cederlo con facilidad. La gluta-mina se hidroliza por la glutaminasa, abundante en el riñón, que produce glutamato y NH3 (figura 20-12). El NH3 li-berado en el riñón por la glutaminasa sirve para eliminar H+ en forma de NH4

+ (véase Regulación del equilibrio ácido-base, capítulo 4).

El glutamato también es precursor de la prolina, en una secuencia de reacciones con dos intermediarios y la participación de ATP, NADH y NADPH. El producto fi-nal, la prolina, abunda en las proteínas estructurales como el colágeno; éste contiene otro iminoácido, la hidroxipro-lina, sintetizada a partir de la prolina presente en la cadena polipeptídica. La síntesis del aspartato se realiza a partir del oxalacetato en una reacción de transaminación con el glu-tamato. Se trata de un ejemplo típico de reacciones aco-pladas de transdesaminación:

H2O

Aspartato

Oxalacetato Glutamato

�-cetoglutarato NH4�

El aspartato, en presencia de NH4

+ y ATP y por medio de la asparagina sintetasa, forma la asparagina (figura 20-11).

Figura 20-10. Reacción de transaminación.

Cuadro 20-1. Requerimiento de aminoácidos para un hombre de 70 kg de peso (Rose)Aminoácido Requerimiento diario

en gramos (el requerimiento

mínimo puede ser la mitad de esta cifra)

Relación entre los diversos

aminoácidos; triptófano = 1

Triptófano 0.5 1Fenilalanina 2.2 4.4Lisina 1.6 3.2Treonina 1.0 2.0Valina 1.6 3.2Metionina 2.2 4.4Leucina 2.2 4.4lsoleucina 1.4 2.8


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


Figura 20-11. Intermedia-rios de la degradación de la glucosa y del ciclo de Krebs como precursores de 10 ami-noácidos no esenciales (en la figura se muestran en cursivas).

Figura 20-12. Síntesis y degrada-ción de la glutamina.


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


En otra serie parecida de reacciones de transdesamina-ción, donde se sustituye oxalacetato por piruvato, se genera alanina.

H2O

Alanina

Piruvato Glutamato

�-cetoglutarato NH4�

La serina se sintetiza a través de la aminación de una trio-sa, por medio de una transaminasa; la glicina puede prove-nir de la serina en una reacción cuya coenzima es el ácido tetrahidrofólico, o se forma directamente con CO2, NH4

+ y ácido metilentetrahidrofólico (figura 20-13).

La serina, a su vez, puede generar cisteína (figura 20-11), donde el aminoácido esencial metionina, en su forma activa de S-adenosil-metionina, es la fuen-

te de azufre. Por último, la síntesis de la tirosina depende de la presencia del aminoácido esencial fenilalanina:

fenilalanina � NADPH � H+ � O2

tirosina � NADP+ � H2O

Degradación de los aminoácidos El estudio de la degradación de los aminoácidos compren-de el análisis de los caminos seguidos por los residuos desa-minados de los aminoácidos y, por otra parte, la conversión del NH4+ en urea.

Utilización del residuo desaminado. El residuo desami-nado de los aminoácidos puede tomar uno de dos caminos: volver a ser aminado, para reconvertirse en el aminoácido, o transformarse en moléculas más simples, que desembo-carán por último en el ciclo de Krebs. Para su estudio pue-den agruparse como sigue:

1. Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos. Cuando los aminoácidos proporcionan material convertible en glucosa se denominan glucogénicos; si forman cuerpos cetónicos, se denominan cetogénicos. En con-diciones fisiológicas la mayor parte de los aminoácidos son glucogénicos, y sólo unos cuantos, cetogénicos. Los aminoácidos glucogénicos se convierten en pi-ruvato, α-cetoglutarato, succinil-coenzima A, fuma-rato y oxalacetato (figura 20-14), antes de originar la glucosa. Los aminoácidos cetogénicos se convier-ten en acetil-coenzima A o en acetoacetil-coenzima A y más tarde en cuerpos cetónicos. En ambos ca-sos su utilización final depende de las condiciones metabólicas de la célula en ese momento.

2. Aminoácidos convertibles en piruvato. Siete ami-noácidos se convierten en piruvato (figura 20-15), el cual, a su vez, suele dar origen al acetato de la acetil-CoA. La glicina se transforma primero en se-rina (figura 20-13), y al desaminarse forma el piru-vato; la treonina, con cuatro carbonos, se fracciona a la mitad y forma glicina y acetaldehído.

3. Aminoácidos convertibles en α-cetoglutarato. La desaminación de glutamato, con la deshidrogenasa glutámica, forma directamente el α-cetoglutarato, en una de las reacciones más importantes del meta-

Figura 20-13. Síntesis de la glicina y la serina. La síntesis de la glicina se realiza a partir de los precursores anotados en la figura en una reacción en la que participa el NADH.

CO2 del medio

Glicina

Carbono del ácidometiltetrahidrofólico

Ácido tetrahidrofólico

NH3 del medio

CH2

OH

CH

Serina

CH2

CH2OH

CHO

H

Triosa

Glucólisis

Transaminación

C OH

OOC OOC

NH3 NH3

4


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


Figura 20-14. Destino del residuo desaminado de los aminoácidos. Los aminoácidos, en letras cursivas, se han agrupado en función del destino común de los residuos desaminados. Obsérvese que los residuos desaminados de todos los aminoácidos convergen hacia el ciclo de Krebs.

Figura 20-15. Aminoá-cidos (en letras cursivas en la figura) cuyo residuo desa-minado se convierte en piruvato. Las líneas conti-nuas indican reacciones catalizadas por una sola enzima. Las líneas discon-tinuas se refieren a vías me-tabólicas donde participan varias enzimas y diferentes metabolitos; únicamente se han esquematizado las vías y no se efectuó el balance de las reacciones. Así, por ejemplo, en la reducción de una molécula de cistina se obtienen dos de cisteína.


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


bolismo de los aminoácidos. Además, cinco ami-noácidos se transforman con facilidad en glutamato: glutamina, prolina, histidina, ornitina y arginina (fi-gura 20-16).

La arginina se transforma en ornitina; ésta forma se-mialdehído glutámico, a través de una transaminación de su amino del carbono 6; a continuación, debido a la oxidación del semialdehído glutámico, forma glutamato.

4. Aminoácidos convertibles en oxalacetato. Son sólo dos los aminoácidos que llegan al ciclo de Krebs a través del oxalacetato: asparagina y aspartato. La desaminación de la asparagina para dar aspartato es una desaminación directa específica. El aspartato, en reacciones acopladas de transdesaminación, ge-nera amonio y oxalacetato.

5. Aminoácidos convertibles en succinil-coenzima A. La valina, la metionina y la isoleucina convergen hacia un metabolito común, la propionil-coenzima A; des-pués se convierten en succinil-coenzima A (figura 20-14) a través de complejos mecanismos que incluyen, según el caso, desmetilaciones, desaminaciones y la unión con la coenzima A.

6. Aminoácidos convertibles en fumarato. La fenilala-nina y la tirosina poseen nueve carbonos en su mo-lécula; la primera se transforma en tirosina, la cual se desamina y se descarboxila. De los ocho carbonos restantes, cuatro forman una molécula de fumarato, glucogénico, y los otros cuatro, en combinación con la coenzima A, generan la acetoacetil-coenzima A, cetogénica; de este modo, fenilalanina y tirosina

pueden ser aminoácidos glucogénicos y cetogénicos (figura 20-14).7. Aminoácidos convertibles en acetil-coenzima A. Lisina, leucina y triptófano no se transforman en intermediarios del ciclo de Krebs, pero sí en acetoace-tilcoenzima A o acetil-coenzima A (figura 20-14). La acetoacetil-coenzima A, en unión con otra mo-lécula de coenzima A, se transforma en dos moléculas de acetil-coenzima A; o bien, perdiendo la coenzi-ma A, se convierte en acetoacetato. De todos los aminoácidos, la leucina es el más cetogénico (figura 20-17), pues su desaminación y descarboxilación produce un ácido de 6 C (hidroximetilglutaril-coen-zima A), que luego se fragmenta en acetoacetato y acetilcoenzima A. La lisina es menos cetogénica y sólo da lugar a una molécula de acetoacetil-coenzi-ma A (figura 20-14) y dos moléculas de CO2. Por último, el triptófano es el menos cetogénico de los tres aminoácidos, contiene 11 carbonos y, de ellos, cuatro terminan en una molécula de acetoacetil-coenzima A, dos en una molécula de acetil coenzi-ma A, cuatro como CO2 y uno como formiato.

Destino del grupo amino. El camino de transaminación o desaminación termina, de manera directa o indirecta, en la liberación del NH3, el cual puede seguir varios caminos: se fija al glutamato para formar glutamina e interviene en la síntesis de urea, o participa en la génesis de estructuras nitrogenadas de importancia fisiológica.

La formación de urea es muy rápida y eficiente; este proceso permite disponer de grandes cantidades de NH3

Figura 20-16. Aminoácidos (en letras cursivas en la figura) cuyo residuo desanimados se convierte en a-cetoglutarato. En la reacción de histidina a glutamato el —CH = NH es captado por el ácido tetrahidrofólico (THF).

5


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


(concentraciones de 1:30 000 en la sangre pueden ser leta-les para los mamíferos) para formar urea, que es en esencia inerte y fácil de eliminar. Además del NH3 proveniente de los aminoácidos, en el tubo digestivo la acción de las bac-terias intestinales sobre diversos aminoácidos produce NH3; éste circula a través de la vena porta al hígado para formar urea. La cantidad de NH3 presente en la sangre del sistema porta hepático es mucho más elevada que la pre-sente en la circulación general. Cuando, por modificacio-nes funcionales o anatómicas del hígado, la circulación del sistema porta no pasa por este órgano, puede aumentar la cantidad de NH3 en la circulación. Como éste tiene gran afinidad por el sistema nervioso, le provoca serios trastor-nos; este cuadro de exceso de NH3 en la sangre se ha rela-cionado con el cuadro clínico del coma hepático.

Formación de urea: ciclo de Krebs-Henseleit o de la ornitina El hígado es el principal órgano en que se forma la urea; de forma experimental se ha demostrado que la citrulina, orni-tina y arginina promueven la formación de urea en rebanadas de hígado; la arginasa hidroliza la arginina y la convierte en ornitina y urea.

El NH4+

obtenido por la desaminación de los aminoá-cidos, a través de la deshidrogenasa glutámica, es el sustra-to de la carbamilfosfato sintetasa; esta enzima, junto con CO2 y ATP, cataliza la formación del carbamilfosfato, el alimentador por excelencia del ciclo de la urea. La reacción se lleva a cabo en varias etapas y necesita de N-acetil-glutamato como modulador alostérico positivo:

NH4 CO 2 2ATP H2O H2N–C–O–PO 3H2 2ADP Pi

carbamilfosfato

O

El gasto de dos moléculas de ATP desplaza el equilibrio de la reacción a la derecha y fuerza la síntesis del carbamil-fosfato (figura 20-18).

La ornitina se convierte de manera directa en citrulina por el paso del carbamilo del carbamilfosfato a la ornitina, en la reacción de transcarbamilación. La citrulina es, por tanto, una carbamilornitina, cuya síntesis se realiza en la mitocondria, de donde sale al citosol para continuar el ciclo (figura 20-18).

La formación de arginina es un proceso más complejo que requiere la presencia de aspartato, ATP y Mg2+. Pri-mero se forma arginino-succinato por condensación (en presencia de ATP y Mg2+) de la citrulina y el aspartato. El arginino-succinato se fragmenta en arginina y fumarato, el cual entra al ciclo de Krebs, para la regeneración del aspar-tato (figura 20-18). Por último, la arginasa hidroliza la ar-ginina en urea y ornitina, la cual queda disponible para penetrar a la mitocondria e iniciar el ciclo aceptando otro carbamilfosfato (figura 20-18).

Dadas la toxicidad y la necesidad de manejar concentra-ciones muy cambiantes de NH4

+, el ciclo de formación de urea muestra gran capacidad de ajuste, y puede, dependiendo de la alimentación, formar y eliminar de 5 a 50 g de urea cada 24 h en condiciones sanas. Los mecanismos de ajuste pueden ser lentos, pues requieren de 3 a 4 días para insta-larse, dependiendo de la cantidad de enzimas presentes; o rápidos e instalados en minutos bajo control hormonal. En este caso se necesita el mayor acopio de sustratos, sobre todo acetil-glutamato, modulador alostérico positivo de la carbamil fosfato sintetasa que forma carbamilfosfato, ali-mentador del ciclo.

Debido a que el NH4+ es el metabolito alimentador del

ciclo de la urea, es importante resaltar sus principales fuen-tes de origen, en especial la glutamina (figura 20 -12). La alanina también es un donador de NH4

+ en un ciclo de trans-porte en el que participan tanto el músculo como el híga-do; la alanina sale del músculo y es captada por el hígado, que la desamina y genera piruvato, el cual, a través de la

Figura 20-17. Esquema de la transformación del aminoácido leucina en cuerpos cetónicos.

HOHC

HC

COO

COOCOO

COO

Acetoacetato

Acetil coenzima A-Hidroxi -metilglutarilcoenzima A

C~SCoA

C~SCoA

C

C

OO

H3C

O

Leucina

CH3

CH3CH3

CH2 CH2

CH2

CH2

NH3


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


Figura 20-18. Ciclo de la urea. En el hígado de los mamíferos el camino metabólico para la formación de la urea se localiza en dos compartimientos, la mitocondria y el citosol. Dicho ciclo, a su vez, se integra con otro para la reconstitución del aspartato, donador del –NH3

+ , a partir del fumarato producido por la arginino succinasa.


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


gluconeogénesis, se convierte en glucosa. Ésta es liberada por el hígado y se utiliza en el músculo (figura 20-19), donde la glucosa es oxidada hasta piruvato y libera ener-gía; al aminarse el piruvato, se transforma en alanina, la cual sale del músculo para cerrar el ciclo que se resume en la figura 20-19. Es importante señalar que, aunque se con-sidera que el músculo es un tejido insulinodependiente para la incorporación de la glucosa (por medio del GLUT4), también tiene una baja expresión del GLUT1, lo que le permite incorporar pequeñas cantidades de glucosa san-guínea. En conclusión, el NH4

+ generado en el tejido mus-

cular es transportado al hígado, donde se forma la urea.La formación de la urea es un proceso con alto costo

de energía ya que en la síntesis de una molécula de urea se gastan, por lo menos, cuatro enlaces de alto contenido energético; esto asegura la irreversibilidad del proceso. Así, la ecuación general es:

NH4 CO 2 aspartato H2O 3ATP

urea fumarato 2ADP 2Pi AMP PPi

Se conocen algunos cuadros clínicos por bloqueos parcia-les en el ciclo de la urea. Éstos se caracterizan por hipera-monemia, retraso mental, vómito y aversión a las comidas ricas en proteínas. Mejoran si se disminuyen las proteínas de la dieta y se suministran los cetoácidos correspondien-tes a los aminoácidos esenciales, pues éstos, al aminarse, disminuyen la hiperamonemia.

Coma hepático. Se trata de un cuadro clínico que presenta a menudo una afección hepática aguda o crónica, como en la cirrosis; es una encefalopatía caracterizada por graves tras-tornos neurológicos relacionados con la absorción, a nivel del intestino, de diversas sustancias tóxicas (NH4

+, metio-nina, mercaptanos, ácidos grasos de cadena corta, entre otros) que, al no metabolizarse por el hígado enfermo, se acumulan en el cerebro. Por lo general el NH4

+ se encuen-tra elevado en los pacientes con insuficiencia hepática. El factor predisponente más común es sangrado gastrointes-tinal, que aumenta la producción de NH4

+ y otras sustan-cias nitrogenadas en el colon; otro factor es el incremento en la ingestión de proteínas. Al parecer, la toxicidad del NH4

+ reside en que provoca, en el hígado y el cerebro, disminución del α-cetoglutarato. El exce so de NH4

+ con-tribuye a desplazar a la derecha la reacción catalizada por la deshidrogenasa glutámica:

NH4 -cetoglutarato NADH H

glutamato NAD H2O

Al disminuir el α-cetoglutarato, se reduce el ritmo de acti-vidad del ciclo de Krebs, así como el de las oxidaciones de sustratos en las células, lo que acarrea una grave inhibición de la respiración en el cerebro y un aumento en la produc-ción de cuerpos cetónicos por el hígado.

Figura 20-19. Ciclo de la alanina-glucosa.

Urea

NH3

Músculo

Aminoácidos

Hígado

Glucosa

Piruvato

Alanina

Glucosa

Piruvato

Alanina

NH3

Alanina

Glucosaen sangre


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


Utilización de los aminoácidos Los aminoácidos participan en la formación de las siguientes moléculas nitrogenadas de gran importancia fisiológica:Bases púricas y pirimidínicas. En el capítulo 21 se estudia la biosíntesis de los anillos púrico y pirimidínico.

Creatina. La creatina presente en el músculo, el cere-bro y la sangre, su derivado fosforilado o fosfocreatina, y la creatinina, su forma de excreción, constituyen un grupo de sustancias que resultan muy importantes en bioquími-ca y medicina.

La biosíntesis de la creatina (figura 20-20) incluye la combinación de moléculas de tres aminoácidos, glicina, argi-

nina y metionina. La primera reacción comprende el paso del grupo amidina de la arginina a la glicina, para formar glucociamina o ácido guanidoacético, el cual recibe un metilo de la metionina. El derivado fosforilado de la crea-tina, la fosfocreatina, es un compuesto de alta energía en el que se almacena la energía derivada del ATP.

La forma de excreción de la creatina es su anhídrido in-terno o creatinina, eliminada en la orina en cantidades de 1 a 2 g diarios. En la sangre, la creatinina alcanza cifras de 1 a 2 mg/100 mL y suele elevarse cuando existen obstrucción urinaria o disfunción renal. Su ascenso en la sangre por enci-ma de 5 mg/100 mL indica, en general, un deficiente fun-cionamiento renal de mal pronóstico.

Figura 20-20. Biosíntesis de la creatina. Se muestran, además, su forma de almacenamiento de alta energía, la fosfocreatina y su pro-ducto de excreción urinaria, la creatinina. La metionina y la homocisteína no se representaron en su forma activa, de S-adenosil metionina y S-adenosil homocisteína, respectivamente, que es la forma como en realidad participan en la reacción.


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


Grupos hemo. Más adelante se analiza con detalle la síntesis del grupo hemo.

Etanolamina y colina. La etanolamina forma parte de los fosfátidos del tipo de la cefalina; la colina entra en la constitución de las lecitinas y la serina en la de las fosfatidil-serinas. La serina, al descarboxilarse, produce etanolamina; ésta, a su vez, es monometilada, dimetilada y trimetilada de manera sucesiva, hasta formar la trimetiletanolamina, es decir, la colina. La colina requiere de metionina para las metilaciones.

Sustancias pigmentadas. La fenilalanina y la tirosina son precursoras de sustancias pigmentadas, de color oscu-ro, muy abundantes en los animales, como las melaninas. En el proceso de su formación interviene la tirosinasa, que oxida la tirosina a deshidroxifenilalanina o dopa; el pro-ducto oxidado de ésta es el dopacromo. Al final se forma una serie de quinonas que se polimerizan (figura 20-21). En los seres vivos, las melaninas se presentan unidas a pro-teínas, formando las melanoproteínas. Los melanosarcomas son tumores capaces de sintetizar melanina; los pacientes

Figura 20-21. Esquema de los sitios de bloqueo metabólico en algunos cuadros de “errores innatos del metabolismo” de los aminoáci-dos aromáticos. El bloqueo, señalado con las flechas de rayas interrumpidas, puede consistir en la falta absoluta de la enzima. En el caso del albinismo se señala de una manera general el bloqueo entre las dopaquinonas y las melaninas.


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


con melanomas presentan melanuria. Por el contrario, la falta de melanina causa el albinismo, enfermedad congénita ca-racterizada por falta de pigmento en la piel y los apéndi-ces cutáneos.

Vitaminas: síntesis de niacina a partir de triptófano. La degradación del triptófano en los mamíferos es muy compleja. La mayor parte se elimina en forma de los derivados del indol o del ácido quinurénico. El triptófano puede abrir su anillo bencénico (figura 20-22) y cerrarlo en otra posición, adoptando la estructura del ácido nicotínico o niacina, vi-tamina del complejo B.

Péptidos. La síntesis de péptidos pequeños como oxi-tocina, vasopresina o glutatión se lleva a cabo de manera directa; por ejemplo, la síntesis del glutatión se efectúa en dos etapas a partir de sus tres aminoácidos componentes: glutamato, cisteína y glicina; cada etapa implica la forma-ción de una unión peptídica, con energía proporcionada por el ATP: glutamato cisteína ATP -glutamilcisteína ADP Pi

-glutamilcisteína glicina ATP glutatión ADP Pi

Transmisores intercelulares. Los más importantes son de tipo hormonal y nervioso:

1. Neurotransmisores. Son pequeñas moléculas difu-sibles que se secretan en las sinapsis, que son sitios especializados donde se ponen en contacto dos neu-ronas; una libera el neurotransmisor, que viaja hacia la otra célula de la sinapsis ocasionando un cambio eléctrico en su membrana. Así, los neurotransmiso-res generan señales de una célula a otra. Se destacan los siguientes:

Acetilcolina. Se forma a partir de colina y el aceta-to de la acetil-coenzima A; una vez que ha actuado sobre los receptores colinérgicos, es destruida por la acción de la enzima acetilcolinesterasa. Algunos in-secticidas del tipo del DDT se unen a la acetilcoli-nesterasa y la inhiben. De esta manera, se detiene la destrucción de la acetilcolina, permitiéndole conti-nuar en las células musculares que reciben señales de las neuronas, ocasionando un estado de contracción persistente de los músculos y por último la parálisis del insecto.

Figura 20-22. Biosíntesis del ácido nicotínico a partir de triptófano. Este proceso es el más común en los tejidos de los animales superiores.

NH

Triptófano

CH2C CH2

NH2

NH2NH2

CO2

Ácido quinolínico

Ácido nicotínico

O2

Alanina

COOHCOOHCOOH

COOH

COOH O

O

C

O

CH

Ácido 5-hidroxiantranílicoHO

OH

Quinurenina

Oxidación y aperturadel anillo

NH3 NH3

CHCOO CH COO

N

N


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


Catecolaminas. Son aminas secretadas por la mé-dula suprarrenal y por las terminaciones de los nervios adrenérgicos. Las más importantes son dopamina, noradrenalina y adrenalina, las cuales derivan de los aminoácidos fenilalanina y tirosina. La formación de las catecolaminas con actividad hormonal, noradre-nalina y adrenalina, depende de la transformación de la tirosina a 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa), después a dopamina, para por último oxidarse y formar no-radrenalina (figura 20-23); el grupo metilo terminal de la adrenalina procede de la S-adenosil-metioni-na (véase más adelante la figura 20-26).

Serotonina. Un potente agente neurohumoral es la serotonina o 5-hidroxitriptamina; es un vasocons-trictor poderoso, estimulador del músculo liso y de la actividad cerebral. La serotonina se forma a par-tir del triptófano y se degrada por la monoamino-oxidasa a ácido 5-hidroxiindolacético (figura 20-24). La enzima monoamino-oxidasa es importante por-que la serotonina estimula la actividad cerebral; por el contrario, su carencia determina un efecto depre-sor. Existen fármacos inhibidores de la monoamino-oxidasa que impiden la destrucción de la serotonina y, por tanto, aumentan los efectos nerviosos de esti-mulación. Asimismo existen fármacos depresores, como la reserpina, que daña los almacenes de sero-tonina, con lo cual reduce la cantidad de serotonina y deprime la actividad del sistema nervioso. Del mismo modo, los agentes del tipo de la mescalina, de la dietilamida del ácido lisérgico y ciertos facto-res presentes en los “hongos alucinógenos”, parecen actuar por fenómenos de antagonismo sobre el con-sumo normal de serotonina. El carcinoide maligno o argentafinoma, productor de cantidades exagera-das de serotonina, se presenta con trastornos vaso-motores, diarrea y espasmo de los músculos lisos de los bronquios, entre otros. En estos casos se encuen-tran concentraciones muy altas de serotonina y su metabolito, el ácido 5-hidroxiindolacético en la sangre, debido a una excesiva formación de seroto-nina por el triptófano.

Histamina. Se produce por la descarboxilación de la histidina y se almacena sobre todo en las células cebadas o mastocitos. No parece ser un transmisor en el sistema nervioso central, pero actúa en otros sitios del organismo. Se libera y muestra sus efectos en procesos anafilácticos y alérgicos. Así, la histami-na causa distensión de los capilares, edema local y aumento del lecho vascular, lo que puede provocar malestar general e incluso choque.

γ-Aminobutirato. Se produce por la descarboxila-ción del glutamato; actúa en el sistema nervioso central como transmisor de tipo inhibidor. La alani-na y la glicina actúan también de esta manera.

2. Hormonas. Existen hormonas como las tróficas de la hipófisis anterior, el glucagon y la insulina, con estructura de largos polipéptidos; además, hay hormonas de tipo polipéptido pequeño, como la oxitocina y la vasopresina de la hipófisis pos-terior; existe también el caso especial de las hormonas tiroideas, formadas a partir del ami-noácido tirosina.

Figura 20-23. Biosíntesis de catecolaminas: noradrenalina y adre-nalina. FNMT: feniletanolamina N-metil transferasa.

6


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


Contribución de los aminoácidos al metabolismo de los fragmentos de un carbono Diversos aminoácidos, en el curso de su metabolismo, for-man fragmentos de un carbono (1 C), nombre inapropiado consagrado por la costumbre. Se trata de radicales consti-tuidos por un carbono en distintos grados de oxidación, desde el oxidado como el formiato (-HC=O) hasta el re-ducido como el metilo (-CH3), todos ellos metabolizables por las células.

Función del ácido fólico y de la S-adenosil-metionina. Los radicales de 1 C no están libres en las células y son transportados por dos tipos de coenzimas, de las cuales las más importantes son el ácido fólico en su forma activa, como ácido tetrahidrofólico, y la S-adenosil-metionina. El donador más común de fragmentos de 1 C es la serina (figura 20-25). Los fragmentos de 1 C se utilizan para la síntesis de moléculas de importancia biológica, como las purinas y la timina. Es muy importante el cometido del ácido fólico en la síntesis de las bases púricas; su carencia produce trastornos en las células de multiplicación rápida, como las de la médula ósea. De aquí la relevancia de los antifólicos, que son compuestos antagonistas de la acción biológica del ácido fólico, y su uso para bloquear la síntesis de purinas en las leucemias.

En los mamíferos, la mayoría de los metilos provienen de los alimentos en forma del aminoácido esencial metio-nina, o bien de la base colina. Sin embargo, tal como se es-quematiza en la figura 20-25, la síntesis del -CH3 de novo en los seres dotados de esta capacidad se lleva a cabo por la reducción del ácido N5,N10-metilentetrahidofólico, por medio de una enzima dependiente de NADH. Enseguida,

el metilo pasa a la S-adenosil-homocisteína, en una reacción enzimática que requiere vitamina B12. El eje del metabo-lismo de los grupos metilo en las células es la S-adenosil-metionina; su síntesis y metabolismo se resumen en la figura 20-26. Debe tomarse en cuenta que: a) la unión -S~CH3 pertenece a un compuesto de “alta energía” y fa-cilita la metilación de los aceptores de metilos; y b) los aceptores de metilos son metabolitos que forman un gru-po de moléculas de gran interés como creatina, noradrena-lina y colina, entre otras.

Destino final de los fragmentos de 1 C. Además de intervenir en los procesos de captación o expulsión de 1 C, los grupos metilo o los formilo pueden oxidarse por com-pleto hasta CO2; en experimentos con compuestos mar-cados de forma radiactiva, se ha demostrado que el metilo de la metionina se expulsa, en parte, por vía respiratoria como CO2.

CO2 como fragmento de 1 C. La reacción inicial de fi-jación de CO2 en la fotosíntesis es el mejor ejemplo de adi-ción de fragmentos de 1 C, como CO2, a los carbohidratos; esta reacción no ocurre en animales. En éstos, los casos mejor conocidos de fijación de fragmentos de 1 C, en forma de CO2, son la formación de oxalacetato a partir de fosfoenol-piruvato (véase Reversibilidad de la vía glucolítica), la transformación de la acetil-coenzima A en malonil-coen-zima A, la reacción de carboxilación del piruvato para produ-cir oxalacetato y la formación de los anillos de purina y pirimidina, en los que tanto el C6 del anillo purínico como el C2 del pirimidínico provienen del CO2, en el primer caso por incorporación directa a partir del HCO3

– presen-te en el medio, y en el segundo caso, por la síntesis del carbamilfosfato a partir del CO2 más NH4

+ que, de esa manera, podrá ser incorporado en numerosos compuestos.

NH

NH

NH

NH

Ácido 5-hidroxiindolacético

5-hidroxitriptamina (serotonina)

Triptófano

CHCHCOO CH2COO

CHCH2

NH2

O2

CO2

O2

HO HO

HO

5-hidroxitriptófano

dihidrobiopterina

tetrahidrobiopterina

CH2CHCOO

NH3

NH3

NH3

Figura 20-24. Formación de serotonina a partir de triptófano. El metabolito posterior a la serotonina, es el ácido 5-hidroxiindolacético, uno de los principales metabolitos de excreción de esta vía.


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.


Figura 20-26. Metabolismo de los grupos metilo por intermedio de la S–adenosil metionina.

Metionina

ATP

Pi PPi

CH3

CH2CH2

CH2CH2

H H

S-adenosil metionina S-adenosil homocisteína

Aceptor metiladoAceptor de metilos

S-ribosa adeninaTHF N5 metil THF

Vit. B12

C C

COO COO

Adenina-ribosa-S

NH3NH3

Figura 20-25. Manejo de los distintos fragmentos de un carbono (1 C) por medio del ácido tetrahidrofólico (THF). Los fragmentos de 1 C se han dispuesto en 3 niveles en sentido horizontal, de acuerdo a su grado de oxidación, arriba el más reducido en forma de me-tilo y abajo el más oxidado en forma de formilo (u otras estructuras equivalentes en su grado de oxida-ción). El número 5 o 10 debajo de la abreviatura THF se refiere al número del nitrógeno del ácido tetrahi-drofólico, al cual se le une el fragmento de 1 C.

THF5

NAD

NADP

CH3 (metilo)

H NADH

H

NADH

Vitamina B12

Timina

Glicina Serina

H2O

H2O

H2O

ATP

ADP Pi

HCOO(formato)

Metionina

THF

Homocisteína

THF5 10

THF

5 10

THF

5

THF

10

CH2 (metilén)

THF

5

HHH CCC O O(formilo) (formilo)

NH CH (metenil)2H NH4

H

(formimino)

H


Cop

yrig

ht ©

201

8. E

dito

rial E

l Man

ual M

oder

no. A

ll rig

hts

rese

rved

.

Documents

Metabolismo de los compuestos nitrogenados 349