Alquilación de compuestos nitrogenados por autotransferencia de

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  • ALQUILACIN DE COMPUESTOS NITROGENADOS POR AUTOTRANSFERENCIA DE HIDRGENO CATALIZADA

    POR ACETATO DE COBRE O DE PALADIO

    Ana Martnez Asencio

    www.ua.eswww.eltallerdigital.com

  • Instituto de Sntesis Orgnica (ISO)

    ALQUILACIN DE COMPUESTOS

    NITROGENADOS POR AUTOTRANSFERENCIA DE

    HIDRGENO CATALIZADA POR ACETATO DE

    COBRE O DE PALADIO

    Memoria para optar al Ttulo de Doctor por la Universidad de Alicante

    presentada por la licenciada:

    ANA MARTNEZ ASENCIO

    Alicante, Diciembre de 2013

    V. B. de los Directores

    Fdo.: Miguel Yus Astiz Fdo.: Diego Jos Ramn Dangla

    Catedrtico de Qumica Orgnica Catedrtico de Qumica Orgnica

    Instituto de Sntesis Orgnica (ISO), Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante

    Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, Espaa

    Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549 Web: http://iso.ua.es; E-mail: iso@ua.es

  • DIEGO A. ALONSO VELASCO, Director del Departamento de

    Qumica Orgnica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,

    CERTIFICA:

    Que la presente memoria titulada Alquilacin de compuestos

    nitrogenados por autotransferencia de hidrgeno catalizada por acetato de cobre o

    de paladio presentada por la Licenciada Da. Ana Martnez Asencio para aspirar

    al grado de Doctor en Qumica, ha sido realizada en este departamento bajo la

    direccin de los Doctores Miguel Yus Astiz y Diego Jos Ramn Dangla.

    Alicante, Diciembre de 2013

    Diego A. Alonso Velasco

  • A toda la gente importante en mi vida,

    en especial, a mis padres.

  • PRLOGO

  • Prlogo

    11

    Parte de los resultados descritos en la presente memoria han sido objeto

    de las siguientes publicaciones:

    Copper(II) acetate-catalyzed one-pot conversion of aldehydes into

    primary amides through a Beckmann-type rearrangement. A. Martnez-Asencio,

    M. Yus, D. J. Ramn, Tetrahedron, 2012, 3948-3951.

    N-Alkylation of poor nucleophilic amines and derivatives with alcohols

    bya hydrogen autotransfer process catalyzed by copper(II) acetate: scope and

    mechanistic considerations. A. Martnez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramn,

    Tetrahedron, 2011, 3140-3149. Reconocido como uno de los 10 artculos ms

    citados de Tetrahedron.

    Palladium(II) acetate as catalyst for the N-alkylation of aromatic

    amines, sulfonamides and related nitrogenated compounds with alcohols by a

    hydrogen autotransfer process. A. Martnez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramn,

    Synthesis-Stuttgart , 2011, 3730-3740.

    N-Alkylation of poor nucleophilic amine and sulfonamide derivatives

    with alcohols by a hydrogen autotransfer process catalyzed by copper(II)

    acetate. A. Martnez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramn, Tetrahedron Letters, 2010,

    325-327. Reconocido como uno de los 25 artculos ms citados de Tetrahedron y

    reseada en Synfacts, 2010, 343-343.

    La investigacin incluida en esta memoria ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia e

    Innovacin (CTQ2011-24151) y por una beca de carcter predoctoral concedida por la

    Universidad de Alicante.

  • RESUMEN

    SUMMARY

    RESUM

  • Resumen 15

    En la presente memoria se describe el desarrollo y empleo de

    metodologas para la sntesis de diferentes compuestos nitrogenados.

    En el primer captulo se llevaron a cabo reacciones catalizadas por

    acetato de cobre(II). Se estudi la alquilacin de aminas, carboxamidas,

    fosfinamidas y sulfonamidas a travs de un proceso de autotransferencia de

    hidrgeno, empleando alcoholes como fuente del electrfilo. Tambin se

    desarrollaron metodologas para la sntesis de aminas secundarias, mediante la

    reaccin aza-Wittig indirecta, y para la sntesis de amidas primarias, a travs de

    un reordenamiento de tipo Beckmann a partir de aldehdos.

    En el segundo captulo se estudiaron reacciones catalizadas por acetato

    de paladio(II). Se dise un protocolo de alquilacin de aminas, tanto por un

    proceso de autotransferencia de hidrgeno como a travs de la reaccin aza-

    Wittig indirecta, y se comprob la selectividad de este protocolo para la

    alquilacin de carboxamidas y, especialmente, sulfonamidas.

  • Summary

    16

    The present work describes the development and use of different

    methodologies for the synthesis of nitrogenous compounds.

    In the first chapter, different reactions catalyzed by copper(II) acetate

    were performed. The alkylation of amines, carboxamides, fosfinamides and

    sulfonamides through a hydrogen autotransfer process, using alcohols as the

    source of electrophile was studied. Also, the synthesis of secondary amines by a

    indirect aza-Wittig reaction, and for the synthesis of primary amides, via a

    Beckmann rearrangement from aldehydes, was accomplished by a copper(II)

    acetate catalyzed process.

    In the second chapter, similar reactions catalyzed by palladium(II)

    acetate were studied. A protocol was designed for the alkylation of amines by

    both a hydrogen autotransfer process or by through an indirect aza-Wittig

    reaction. And the selectivity of the process for the alkylation of carboxamides

    and especially sulfonamides was established.

  • Resum

    17

    En aquest treball es descriu el desenvolupament i ls de diferents

    metodologies per a la sntesi de compostos nitrogenats.

    En el primer captol es va dur a terme el disseny de reaccions catalitzades

    per acetat de coure(II). Es va estudiar lalquilaci d'amines, carboxamides,

    fosfinamides i sulfonamides a travs d'un procs de autotransferncia d'hidrogen,

    emprant alcohols com a reactius de partida. Tamb es van desenvolupar

    metodologies per a la sntesi d'amines secundries, mitjanant la reacci aza-

    Wittig indirecta, i per a la sntesi de amides primries, a travs d'un reordenament

    de Beckmann a partir d'aldehids.

    En el segon captol es van estudiar reaccions catalitzades per acetat de

    palladi(II). Es va dissenyar un protocol dalquilaci d'amines, tant per un procs

    de autotransferncia d'hidrogen, com a travs de la reacci aza-Wittig indirecta. I

    es va establir un mtode per autotransferncia d'hidrogen, altament efectiu, per la

    alquilaci de carboxamides i, especialment, sulfonamides.

  • PREFACIO

  • Prefacio

    21

    En el Departamento de Qumica Orgnica de la Universidad de Alicante,

    desde el ao 2004, se viene desarrollando una nueva lnea de investigacin en el

    campo de la formacin de enlaces C-C y C-N a travs de un proceso de

    autotransferencia de hidrgeno, una estrategia sinttica altamente eficiente y

    respetuosa desde el punto de vista medioambiental.

    La presente memoria est inspirada en esta aproximacin sinttica, y en

    base a ello se justifica el diseo de protocolos simples y econmicos para la

    formacin de enlaces C-N, con el fin de generar compuestos nitrogenados, cuyo

    inters reside especialmente en su papel como reactivos de partida para la

    produccin de frmacos y compuestos bioactivos.

    Lo que antecede puede justificar el orden expositivo que sigue:

    I. INTRODUCCIN

    II. DISCUSIN DE RESULTADOS

    CAPTULO I: Reacciones catalizadas por acetato de cobre(II)

    CAPTULO II: Reacciones catalizadas por acetato de

    paladio(II)

    III. PARTE EXPERIMENTAL

    IV. CONCLUSIONES

    V. BIOGRAFA*

    VI. NDICE

    * A lo largo de la presente memoria las referencias bibliogrficas han sido recogidas como notas

    a pie de pgina de manera continua.

  • INTRODUCCIN

  • Introduccin

    25

    1. Sntesis de compuestos nitrogenados

    La sntesis de las molculas orgnicas1 empleando metodologas que sean

    eficientes, selectivas e inocuas desde el punto de vista medioambiental, es uno de

    los retos ms grandes que se le plantea hoy da a la Qumica Orgnica.2

    Sintetizar molculas que contengan tomos de nitrgeno, y en especial

    grupos amino, es un objetivo de gran importancia debido al papel de este tipo de

    compuestos como reactivos de partida en la industria farmacutica y

    agroqumica, as como a su participacin en numerosos procesos biolgicos. En

    particular, las aminas secundarias presentan actividades fisiolgicas muy

    interesantes, por lo que son importantes farmacforos en numerosos compuestos

    biolgicamente activos.3

    Esta gran importancia ha hecho que existan numerosas aproximaciones a

    su sntesis. En el Esquema 1 se presenta una breve clasificacin de los principales

    mtodos para la formacin de aminas secundarias. Sin embargo, estos mtodos

    son a menudo problemticos debido a las duras condiciones de reaccin,

    rendimientos generalmente pobres y/o bajas selectividades, como se comentar

    brevemente.

    1 a) S. L. Schreiber, Science, 2000, 287, 1964-1969; b) D. R. Spring, Org. Biomol. Chem., 2003,

    1, 3687-3870; c) M. D. Burke, S. L. Screiber, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 46-58; d) P.

    Arya, R. Joseph, Z. Gan, B. Rakic, Chem. Biol., 2005, 12,163-180; e) S. Fergus, A. Bender, D.

    R. Spring, Curr. Opin. Chem. Biol., 2005, 9, 304-309; f) K. Itami, J.-I. Yoshida, Chem. Eur. J.,

    2006, 12, 3966-3974.

    2 a) J. O. Metzger, M. Eissen, C. R. Chim., 2004, 7, 569-581; b) J. F.