Metab Purin Pirimidin

7/23/2019 Metab Purin Pirimidin

1/48

1

METABOLISMEPURIN DAN PIRIMIDIN

FK UNILA 2013

dr. Tiwuk Susantiningsih, M.Biomed.


2/48

2

METABOLISME NUKLEOTIDA

PURIN & PIRIMIDIN

BASA PURIN BASA PIRIMIDIN

* ADENIN ( A ) * CYTOSIN ( C )

* GUANIN ( G ) * URASIL (U)

* THYMIN ( T )

BILA X = H BILA X = H

C

N

N

N C - H

H - C

H

C

N

C - H

6

3

1

96

2

3

4

5

C

CH - C

N

N

C8

7

5

4

2

1

X X

NH2


3/48

3

BASES, NUCLEOSIDES, AND NUCLEOTIDES

N

N N

N

O

X

H

H2N

N

N

NH2

X

O

BASE

X = H

ADENINE

A

GUANINE

G

CYTOSINE

C

NUCLEOSIDE

X = RIBOSE OR

DEOXYRIBOSE

ADENOSINE

A

GUANOSINE

G

CYTIDINE

C

NUCLEOTIDE, where

X = RIBOSE PHOSPHATE

ADENOSINE

MONOPHOSPHATE (AMP)

GUANOSINE

MONOPHOSOHATE (GMP)

CYTIDINE

MONOPHOSPHATE

(CMP)

BASE

FORMULA

N

N N

N

NH2

X


4/48

4

N

HN

O

X

O

N

HN

O

dX

O

CH3

URACIL URIDINE URIDINE

U MONOPHOSPHATE (UMP)

THYMINE THYMIDINE THYMIDINET MONOPHOSPHATE (TMP)

BASE

FORMULA

BASE

X = H

NUCLEOSIDE

X = RIBOSE OR

DEOXYRIBOSE

NUCLEOTIDE, where

X = RIBOSE PHOSPHATE


5/48

5

ADENYLIC ACID (AMP) AND 2-DEOXYADENYLIC ACID(dAMP)

N

N

9

N

N

NH2

O

N

N

9

N

NNH2

O

OH OH

O OP

-O O-

O O

P-O O-

OH H

AMP dAMP


6/48

6

O O

OH OH

O OP

-O O-

O O

P-O O-

OH H

UMP TMP

HN

N

O

O

HN

N

O

O

CH3

URIDYLIC ACID (UMP) AND THYMIDYLIC ACID (TMP)


7/48

7

N

N

9

N

N

NH2

O

OH OH

ADENOSIN MONO, DI DAN TRI PHOSPHAT

CH2

HO P O P OP

O- O O-

O O- O

O

ADENINE

RIBOSE

ADENOSINE 5-MONOPHOSPHATE (AMP)

ADENOSINE 5-DIPHOSPHATE (ADP)

ADENOSINE 5-TRIPHOSPHATE (ATP)


8/48

8

FORMATION OF cAMP FROM ATP BY ADENYLYL CYCLASE AND

HYDROLYSIS OF cAMP TO AMP BY cAMP PHOSPHODIESTERASE

NN

NN

NH2

O

OH

O CH2

-O P = O

O

ATP

ADENYLYL

CYCLASE

PPi

CYCLIC 3,5-AMP

5-AMP

PHOSPHO

DIESTERASE

H2O


9/48

9

Two uncommon naturally occuring pyrimidines and purines

N

N

H

CH3

NH2

O

5-methylcytosine

N

NH

NH2

O

CH2OH

5-hydroxymethylcytosine

N

N

HN

N

NH3C CH3

7-methylguanine

HN

NH

N

N7

CH3O

H2N

Dimethylaminoadenine


10/48

10

METHYLXANTHINES PRESENT IN FOODS

N

N N

N

H3C

CH3

CH3

HN

N N

N

CH3

CH3

N

N N

H

NH3C

CH3

O

O O

O

O O

THEOBROMINE OF COCOA

(3,7-DIMETHYLXANTHINE)

CAFFEINE OF COFFEE

(1,3,7-TRIMETHYLXANTHINE)

THEOPHYLLINE OF TEA

(1,3 DIMETHYLXANTHINE)


11/48

11

FUNGSI BIOKIMIAWI

NUKLEOTIDA PURIN DAN PIRIMIDIN

1. REAKSI TRANSFER FOSFAT DARI ATP DAN NUKLEOSIDA

TRI FOSFAT LAINNYA :

GTP, UTP, CTP, TTP

GLUKOKINASE

GLUKOSA GLUKOSA-6P

ATP ADP

2. PROSES BIOSINTESIS

* UDP GLUK, UDP-GAL : SINTESA KH

* UDP ASIL GLISEROL : SINTESA LEMAK


12/48

12

3. HIGH ENERGY INTERMEDIATE

1 MOL ATP = 7,6 K.KAL

4. BAGIAN DARI CO-ENZYM

* FAD, NAD+, NADP+, COENZIM A, S. ADENOSIL METIONIN

5. NUKLEOSIDA-TP SEBAGAI PREKURSOR UNIT MONOMER

ASAM NUKLEAT DNA & RNA

6. FUNGSI REGULASI METABOLISME

* KADAR ADP MENGATUR KECEPATAN POSFORILASI

OKSIDATIF DALAM MITOKHONDRIA

* NUKLEOTIDA SPESIFIK BEKERJA SEBAGAI ALLOSTERIC

REGULATORS DARI AKTIVITAS ENZYM

* cAMP DAN cGMP BERFUNGSI SEBAGAI SECOND

MESSENGER

AKTIVITAS PROTEIN KINASE TERGANTUNG cAMP


13/48

13

KEPENTINGAN BIOMEDIS

1. DAPAT MENYERAP SINAR ULTRA VIOLET YANG

MERUPAKAN MUTAGEN BERAT2. KHEMO-THERAPI

* ALLOPURINOL : HIPER URIKEMIA, GOUT

* AZATROPIN : SUPRESI RESPONS IMUN PADA

TRANSPLANTASI ORGAN TUB UH* 5 FLUORO URASIL

* 5 JODO-2 DEOKSI URIDIN

* 6 TIOGUANIN

* 6 MERKAPTO PURIN* 6 AZA URIDIN

* ARABINOSIL SITOSIN

3. RISET BIOMEDIK


14/48

14

PENCERNAAN

* RIBONUKLEASE

ASAM NUKLEAT MONO NUKLEOTIDA

* D. RIBONUKLEASE

* POLINUKLEOTIDASE

* NUKLEOTIDASE

MONONUKLEOTIDA NUKLEOSIDA

* FOSFATASE

FOSFORILASE

NUKLEOSIDA PURIN & PIRIMIDIN

ABSORPSI DALAM BENTUK :

- NUKLEOSIDA

- PURIN

- PIRIMIDIN


15/48

15

METABOLISME NUKLEOTIDA

PURIN DAN PIRIMIDIN

BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN

1. SINTESA PURIN DARI ZAT AMFIBOLIK ( DE NOVO)

2. POSFORIBOSILASI PURIN

MENJADI NUKLEOTIDA PURIN

3. POSFORILASI NUKLEOSIDA PURIN MENJADI NUKLEOTIDA PURIN

2 + 3 : SALVAGE PATHWAYS

BIOSINTESA PURIN (DE NOVO)

MEMERLUKAN :

AA : DONOR C & N

CO2 : DONOR C

H4 FOLAT : DONOR METIL


16/48

16

N

N

C

C

1

2

5

43

Respiratory co2

GlycineAspartateamino

N5, n10 -methenyl-

Tetra hydrofolate

N10-formyl-H4folate

Glutamine amide

6

7

8

C

C

N

C

N9

H


17/48

17

RIBOSA-

5P

BIOSINTESA INOSIN MONO-P ( IMP )

INDUK NUKLEOTIDA

11 TAHAP REAKSI

DIPERLUKAN : 4 ATP / MOL IMP

ENZYM : CYTOSOL

IMP

GMP

AMP ADP

GDP

ATP

GTP

11 TAHAP


18/48

18

ERITROSIT & LEUKOSIT PMN TIDAK DAPAT MENSINTESA

PRA (POSFORIBOSIL-AMIN) TIDAK DAPAT

MENSINTESA PURIN / IMP.

DIPERLUKAN PURIN EKSOGEN


19/48

19


20/48

20


21/48

21

* Conversion of mononucleotides AMP & GMP to nucleoside

di - P & nucleoside tri - P : - by phosphoryl transfer from ATP

- catalyzed by nucleoside kinase

Nucleoside Nucleoside Nucleosidemono P di-P tri P

ATP ADP ATP ADP

Nucl. mono-Pkinase

Nucl. di-Pkinase

PENGHAMBAT SINTESA NUKLEOTIDA PURIN


22/48

22

1. FOLAT ANTAGONIS (METHOTREXATE)

* MENGHAMBAT REAKSI 4 & 10

* DIGUNAKAN SEBAGAI ANTI KEGANASAN : SEP.

LEUKEMIA, DAN KEGANASAN LAINNYA

NADPH + H+

NADP+

FOLAT H2FOLAT

NADPH + H+

Dihidrofolat

reduktase NADP+

H4 FOLAT

METHOTREXATE

-

PENGHAMBAT SINTESA NUKLEOTIDA PURIN


23/48

23

2. AZASERIN : MENGHAMBAT R 5

3. DIAZANORLEUCIN : MENGHAMBAT R 24. 6 MERCAPTO PURIN : MENGHAMBAT R 13 &

R 14

5. MYCOPHENOLIC ACID : MENGHAMBAT R 14

AKHIRNYA : MENGHAMBAT SINTESA DNA & RNA

MENGHAMBAT PERTUMBUHAN TUMOR, VIRUS, BACT. DAN

SEBAGAINYA


24/48

24

SALVAGE PATHWAY

* KONVERSI PURIN & NUKLEOSIDANYA MENJADI MONO

NUKLEOTIDA

* DIPERLUKAN ENERGY LEBIH SEDIKIT DARIPADA DE NOVO

1. POSFO RIBOSILASI PURIN

PURIN 5 MONO NUKLEOTIDA ( Pu RP )

* TERGANTUNG ADANYA PRPP ( POSFO RIBOSIL PIRO

POSFAT )


25/48

25

PRPP PPi

ADENIN AMP

KET.

PRPP : POSFORIBOSIL PIRO FOSFAT

PPi : PIRO POSFATAMP : ADENOSIN MONO POSFAT

PuRP : PURIN RIBOSYL POSFAT

ADENIN POSFORIBOSIL

TRANSFERASE

(APRT-ASE).

-


26/48

26


27/48

27


28/48

28

2. FOSFORILASI PURIN NUKLEOSIDA OLEH ATP

ADENOSIN AMP

ATP ADP

d. ADENOSIN d. AMP

ATP ADP

2d. GUANOSIN d.GMP

ATP ADP

d.CYSTIDIN d. CMP

ATP ADP


29/48

29

REGULASI BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN

XMP AS(AMPS)

GMP AMP

GDP ADP

GTP ATP

PRPP

PRA

IMP

+

+

+

PRPP glutanyl amido

transferase

KET.

PRPP = Posforibosil pyrofosfat

PRA = Posfo Ribosil Amin

IMP = Inosin Mono Posfat

XMP = Xanthin Mono Posfat

GMP = Guanosin Mon Posfat

GDP = Guanosin Di Posfat

GTP = Guanosin Tri Posfat

AS = Ademosin Succinat

AMPS = Adenosin Mono

Posfat Succinat

AMP = Adenosin Mono Posfat

ADP = Adenosin Di Posfat

ATP = Adenosin Tri Posfat


30/48

30

Ribonucleoside 2 d ribonucleosidedi - P di - P

Red. thioredoxin Ox. thioredoxin

NADP+ NADPH + H+

Ribonucl. reductase

thior. reductase

REDUKSI RIBONUKLEOSIDA DI.P d. RIBONUKLEOSIDA DI.P

Hanya aktif pada persiapan pembelahan, dimana terdapat

peningkatan sintesa DNA


31/48

31

BIOSINTESA NUKLEOTIDA

PIRIMIDIN

* PREKURSOR : - GLUTAMIN

- ASPARTAT

- CO2

- PRPP

- DERIVAT H4 FOLAT

* 6 TAHAP REAKSI UMP

* 6 TAHAP LAINNYA UTP, CTP, TMP

* TIDAKS EMUA ENZYM DITEMUKAN DALAM

SITOSOL


32/48

32

UMP UDP

TMP

dUMP

UTP

dUDP

CTP

* CO2* GLUTAMIN

* ATP

6 THP


33/48

33

CTP

ATP

.

--

PRPP

+

- ATP

+

CTP

S l P th


34/48

34

Salvage Pathway

* Mengubah :

- Dua pyr. ribonucleosida (uridine & cytidine)

- Dua d - ribonucleosida (thymidine & d cytidine)

Membentuk nucleotida, dikatalisa oleh enjim kinase

d cyt. kinase juga phosphorylasi :

- d - guanosine d GMP

- d - adenosine d AMP

Uridine UMP

cytidine CMP

Thymidine TMP

d cytidine d CMP

ATP ADP

ATP ADP

ATP ADP

ATP ADP

U.C. kinase

Thym. kinase

d. cyt.. kinase


35/48

35

Orotate PRTase mengubah orotic acid membentuk

orotidine mono - P (OMP)

OA OMP

(reaksi 5)

PRPP PPi

OA - PRTase


36/48

36

Reaksi 12 : dUMP TMP memerlukan H4folate, dimana

H4folate carrier dioksidasi menjadi H2folate

- Agar sintesa berlanjut, H2folate harus direduksi menjadi

H4folate dikatalisa oleh H2folate reductase- Antifolates : menghambat pembentukan H4folate dari H2folate

atau folate dengan menghambat enzim H2folate reductase

Methotrexate ( MTX ) :

* Analog folic acid, dipergunakan sebagai antitumor

* Penghambatan H2folate reductase penurunan dari

thymidine & pur. Nukleotida

Dipergunakan dalam pengobatan leukemia : MTX yang dikombi-

nasikan dengan leucovorin ( N5-formyl-H4folate )

mengurangi efek toxis dari pemakaian MTX dosis tinggi

meningkatkan efek penyembuhan dari pengobatan.


37/48

37

Folate H2folate H4folate

NADPH + H+ NADP+ NADPH + H+ NADP+

- -

MTX MTX

Pur. ribonucl.

C1-H4folate

H2folate

d UMP

TMP

MTX

H4folate

C1

-


38/48

38

Regulasi biosintesa nukleotida pirimidin

* Carb. P synthase II : - dihambat oleh UTP & pur. Nucl.

- dirangsang oleh PRPP

* Asp. Transcarbamoylase : - dihambat oleh CTP

- dirangsang oleh ATP


39/48

39

Regulasi Biosintesa

Nukleotida Pirimidin


40/48

40

KATABOLISME NUKLETIDA PURIN

PURIN NUKLEOTIDA DALAM TUBUH DIPECAH MENJADI:

ASAM URAT

EKSKRESI AS. URAT : 400 600 mg / 24 JAM

KADAR AS. URAT DARAH : < 7 mg% PEMBERIAN ASPIRIN DOSIS TINGGI MENGHAMBAT

EKSKRESI & REABSORBSI AS. URAT (KOMPETITIF)

ASAM URAT DARAH MENINGKAT

ASAM URAT LARUT DALAM URINE BASA DAN TIDAK

LARUT DALAM URINE ASAM BATU URAT


41/48

41


42/48

42

KELAINAN METABOLISME PURIN

1. GOUT (GOUTY ARTHRITIS)

* DEF. : PRPP SINTETASE

* AS. URAT DRH : : > 7 mg%

: > 6 mg%

* NYERI PADA SENDI DISERTAI BENJOLAN (Na URAT),

DISEBUT TOFUS (TOFI)

* PENGOBATAN : ALLO-PURINOL 1 X 300 mg / HARI


43/48

43

2. SINDROM LESCH NYHAN

* DEF. : HGPRT ASE

* HIPERURIKIEMIA > 7 mg%

* BATU ASAM URAT ( LEMBEK )

* MUTILASI SPONTAN

* OVER PRODUKSI PURIN

3. VON GIERKE DISEASE

* DEF. : GLUKOSA-6P-ASE

* SEKUNDER DARI PENINGKATAN PRPP & RIBOSA-5P

* OVER PRODUKSI PURIN

* HIPERURIKEMIA

4 XANTHIN URIA


44/48

44

4. XANTHIN URIA

* DEF. : XANTHIN OKSIDASE

* XANTHIN URIA / BATU XANTHIN

* HIPO URIKEMIA* ETIOLOGI : - GENETIK

- KERUSAKAN HATI BERAT

5. IMUNO DEFISIENSI

a). DEF. : ADENOSIN DEAMINASE

* LIMFOSIT T MENURUN

* LIMFOSIT B MENURUN

* DITURUNKAN SECARA RESSESIF AUTOSOM

b). DEF. POSFORILASE NUKLEOSIDA PURIN

* LIMFOSIT T MENURUN

* LIMFOSIT B : NORMAL

* RESSESIF AUTOSOM


45/48

45

KATABOLISME PIRIMIDIN

* MENGHASILKAN METABOLIT YANG LARUT DALAM AIR

- CO2

- B. ALANIN

- B. AMINO ISOBUTIRAT

* JARANG MENIMBULKAN KELAINAN METABOLISME


46/48

46

Fig. 36 16 H scan


47/48

47

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN

1. DEFISIENSI TMP

DISEBABKAN DEF / KELAINAN METAB ASAM FOLAT /

B12

2. ASIDURIA AS. OROTAT

TIPE I :

- DEF. : * OROTAT POSFO RIBOSIL TRANSFERASE (R.5)( OPRT-ASE) * OROTIDILAT DEKARBOKSILASE

(R.6)

TIPE II :

- DEF. : OROTIDILAT DEKARBOKSILASE (R.6)- JARANG TERJADI

PEMBERIAN URIDIN (ORAL) DAPAT MEMPERBAIKI

OROTAT ASIDURIA


48/48

48

OBAT-OBATAN PENCETUS OROTAT ASIDURIA

1. ALLO PURINOL

KOMPETITIF DENGAN ASAM OROTAT

2. AZA-URIDIN

MENGHAMBAT OROTIDILAT DEKARBOKSILASE

Documents

Metab Purin Pirimidin