Meskipun nyeri diproses dalam sistem saraf, sistem kekebalan tubuh, astrosit dan microglia juga berkontribusi terhadap hipersensitivitas rasa nyeri kronis. Sebuah konsep yang muncul adalah bahwa sel-sel kekebalan, glia dan neuron membentuk jaringan terpadu dimana aktivasi yang memodulasi respon imun rangsangan jalur nyeri. Dalam cara yang analog dengan neuron, sel kekebalan dan glia menunjukkan proses dinamis, aktivitas bergantung plastisitas dan berkontribusi untuk terjadi hipereksitabilitas saraf dalam jalur transmisi nyeri. Setelah diaktifkan oleh cedera, kekebalan tubuh dan kekebalan sel-sel seperti keratinosit dan sel endotel vaskuler juga mensintesis dan mensekresi sitokin antiinflamasi, mediator presolution lipid dan opioid peptide untuk menekan nyeri.