Oumlmer Faruk TuranUludağ UumlTıp FNoumlroloji Anabilim Dalı 15 Şubat 2019 Ankara

Dimetil Fumarat Fingolimod Teriflunomid Kladribine

Aralık 2016

Mart 2013

Mart 2013

6

Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 Keap1=kelch-like ECH-associated proteinvan Horssen J et al Biochem Biophys Acta 20111812141-150 Linker RA et al Brain 2011134679-692 Scannevin R et al J Pharmacol Exp Ther 2012341274-284

Normal şartlar altında Nrf2 sitoplazmada Keap11 vasıtası ile deaktive halde tutulur

DMFMMF Nrf2rsquonin nukleusatranslokasyonuna sebep olur ( fizyolojik stresi taklit ederek)2

Nrf2 yerel savunma mekanizmalarını aktive eder13

1

2

3Keap1

Sitoplazma

Nucleus Inflamatuar yanıt

Antioksidan yanıt

Nrf2

DMFMMF

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Study week

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Microglobulinmicroalbumin

Blood chemistryurinalysisVital signspregnancy test

Hematology Less frequently lipid profile physician exam As needed urine cytology

Randomization111

N=1237

Year 1 Year 2

BG-12 240 mg BID (480 mgday)

BG-12 240 mg TID (720 mgday)

Placebo

MRI cohortN=540

0

01

02

03

04

05

06

Placebo(n=408)

BG-12 BID(n=410)

BG-12 TID(n=416)

Adju

sted

ARR

(95

CI) 0364

01720189

53reductionPlt00001

48reductionPlt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry

Chart1

PE

UCL

LCL

Adjusted ARR (95 CI)

0364

0436

0303

0172

0214

0138

0189

0234

0153

Sheet1

Sheet1

PE

UCL

LCL

PE

Annualized Relapse Rate (95 CI)

Sheet2

Placebo (N=xxx)

240 mg BID (N=xxx)

240 mg TID (N=xxx)

Number of relapses at Year 2

Percentage of patients

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

	PE		UCL		LCL		PE
Placebo (n=408)		0364		0436		0303		0364
BG-12 BID (n=410)		0172		0214		0138		0172
BG-12 TID (n=416)		0189		0234		0153		0189
	0		1		2		3		gt=4
Placebo (N=xxx)		08		095		065		08		08
240 mg BID (N=xxx)		025		028		022		025		025
240 mg TID (N=xxx)		025		028		022		025		025

Placebo (n=408)		Placebo (n=408)		Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)

Dimetil Fumarat Fingolimod Teriflunomid Kladribine

Aralık 2016

Mart 2013

Mart 2013

6

Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 Keap1=kelch-like ECH-associated proteinvan Horssen J et al Biochem Biophys Acta 20111812141-150 Linker RA et al Brain 2011134679-692 Scannevin R et al J Pharmacol Exp Ther 2012341274-284

Normal şartlar altında Nrf2 sitoplazmada Keap11 vasıtası ile deaktive halde tutulur

DMFMMF Nrf2rsquonin nukleusatranslokasyonuna sebep olur ( fizyolojik stresi taklit ederek)2

Nrf2 yerel savunma mekanizmalarını aktive eder13

1

2

3Keap1

Sitoplazma

Nucleus Inflamatuar yanıt

Antioksidan yanıt

Nrf2

DMFMMF

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Study week

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Microglobulinmicroalbumin

Blood chemistryurinalysisVital signspregnancy test

Hematology Less frequently lipid profile physician exam As needed urine cytology

Randomization111

N=1237

Year 1 Year 2

BG-12 240 mg BID (480 mgday)

BG-12 240 mg TID (720 mgday)

Placebo

MRI cohortN=540

0

01

02

03

04

05

06

Placebo(n=408)

BG-12 BID(n=410)

BG-12 TID(n=416)

Adju

sted

ARR

(95

CI) 0364

01720189

53reductionPlt00001

48reductionPlt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry

Chart1

PE

UCL

LCL

Adjusted ARR (95 CI)

0364

0436

0303

0172

0214

0138

0189

0234

0153

Sheet1

Sheet1

PE

UCL

LCL

PE

Annualized Relapse Rate (95 CI)

Sheet2

Placebo (N=xxx)

240 mg BID (N=xxx)

240 mg TID (N=xxx)

Number of relapses at Year 2

Percentage of patients

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

	PE		UCL		LCL		PE
Placebo (n=408)		0364		0436		0303		0364
BG-12 BID (n=410)		0172		0214		0138		0172
BG-12 TID (n=416)		0189		0234		0153		0189
	0		1		2		3		gt=4
Placebo (N=xxx)		08		095		065		08		08
240 mg BID (N=xxx)		025		028		022		025		025
240 mg TID (N=xxx)		025		028		022		025		025

Placebo (n=408)		Placebo (n=408)		Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)

Aralık 2016

Mart 2013

Mart 2013

6

Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 Keap1=kelch-like ECH-associated proteinvan Horssen J et al Biochem Biophys Acta 20111812141-150 Linker RA et al Brain 2011134679-692 Scannevin R et al J Pharmacol Exp Ther 2012341274-284

Normal şartlar altında Nrf2 sitoplazmada Keap11 vasıtası ile deaktive halde tutulur

DMFMMF Nrf2rsquonin nukleusatranslokasyonuna sebep olur ( fizyolojik stresi taklit ederek)2

Nrf2 yerel savunma mekanizmalarını aktive eder13

1

2

3Keap1

Sitoplazma

Nucleus Inflamatuar yanıt

Antioksidan yanıt

Nrf2

DMFMMF

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Study week

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Microglobulinmicroalbumin

Blood chemistryurinalysisVital signspregnancy test

Hematology Less frequently lipid profile physician exam As needed urine cytology

Randomization111

N=1237

Year 1 Year 2

BG-12 240 mg BID (480 mgday)

BG-12 240 mg TID (720 mgday)

Placebo

MRI cohortN=540

0

01

02

03

04

05

06

Placebo(n=408)

BG-12 BID(n=410)

BG-12 TID(n=416)

Adju

sted

ARR

(95

CI) 0364

01720189

53reductionPlt00001

48reductionPlt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry

Chart1

PE

UCL

LCL

Adjusted ARR (95 CI)

0364

0436

0303

0172

0214

0138

0189

0234

0153

Sheet1

Sheet1

PE

UCL

LCL

PE

Annualized Relapse Rate (95 CI)

Sheet2

Placebo (N=xxx)

240 mg BID (N=xxx)

240 mg TID (N=xxx)

Number of relapses at Year 2

Percentage of patients

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

	PE		UCL		LCL		PE
Placebo (n=408)		0364		0436		0303		0364
BG-12 BID (n=410)		0172		0214		0138		0172
BG-12 TID (n=416)		0189		0234		0153		0189
	0		1		2		3		gt=4
Placebo (N=xxx)		08		095		065		08		08
240 mg BID (N=xxx)		025		028		022		025		025
240 mg TID (N=xxx)		025		028		022		025		025

Placebo (n=408)		Placebo (n=408)		Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)

6

Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 Keap1=kelch-like ECH-associated proteinvan Horssen J et al Biochem Biophys Acta 20111812141-150 Linker RA et al Brain 2011134679-692 Scannevin R et al J Pharmacol Exp Ther 2012341274-284

Normal şartlar altında Nrf2 sitoplazmada Keap11 vasıtası ile deaktive halde tutulur

DMFMMF Nrf2rsquonin nukleusatranslokasyonuna sebep olur ( fizyolojik stresi taklit ederek)2

Nrf2 yerel savunma mekanizmalarını aktive eder13

1

2

3Keap1

Sitoplazma

Nucleus Inflamatuar yanıt

Antioksidan yanıt

Nrf2

DMFMMF

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Study week

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Microglobulinmicroalbumin

Blood chemistryurinalysisVital signspregnancy test

Hematology Less frequently lipid profile physician exam As needed urine cytology

Randomization111

N=1237

Year 1 Year 2

BG-12 240 mg BID (480 mgday)

BG-12 240 mg TID (720 mgday)

Placebo

MRI cohortN=540

0

01

02

03

04

05

06

Placebo(n=408)

BG-12 BID(n=410)

BG-12 TID(n=416)

Adju

sted

ARR

(95

CI) 0364

01720189

53reductionPlt00001

48reductionPlt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry

Chart1

PE

UCL

LCL

Adjusted ARR (95 CI)

0364

0436

0303

0172

0214

0138

0189

0234

0153

Sheet1

Sheet1

PE

UCL

LCL

PE

Annualized Relapse Rate (95 CI)

Sheet2

Placebo (N=xxx)

240 mg BID (N=xxx)

240 mg TID (N=xxx)

Number of relapses at Year 2

Percentage of patients

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

	PE		UCL		LCL		PE
Placebo (n=408)		0364		0436		0303		0364
BG-12 BID (n=410)		0172		0214		0138		0172
BG-12 TID (n=416)		0189		0234		0153		0189
	0		1		2		3		gt=4
Placebo (N=xxx)		08		095		065		08		08
240 mg BID (N=xxx)		025		028		022		025		025
240 mg TID (N=xxx)		025		028		022		025		025

Placebo (n=408)		Placebo (n=408)		Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Study week

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Microglobulinmicroalbumin

Blood chemistryurinalysisVital signspregnancy test

Hematology Less frequently lipid profile physician exam As needed urine cytology

Randomization111

N=1237

Year 1 Year 2

BG-12 240 mg BID (480 mgday)

BG-12 240 mg TID (720 mgday)

Placebo

MRI cohortN=540

0

01

02

03

04

05

06

Placebo(n=408)

BG-12 BID(n=410)

BG-12 TID(n=416)

Adju

sted

ARR

(95

CI) 0364

01720189

53reductionPlt00001

48reductionPlt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry

Chart1

PE

UCL

LCL

Adjusted ARR (95 CI)

0364

0436

0303

0172

0214

0138

0189

0234

0153

Sheet1

Sheet1

PE

UCL

LCL

PE

Annualized Relapse Rate (95 CI)

Sheet2

Placebo (N=xxx)

240 mg BID (N=xxx)

240 mg TID (N=xxx)

Number of relapses at Year 2

Percentage of patients

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

	PE		UCL		LCL		PE
Placebo (n=408)		0364		0436		0303		0364
BG-12 BID (n=410)		0172		0214		0138		0172
BG-12 TID (n=416)		0189		0234		0153		0189
	0		1		2		3		gt=4
Placebo (N=xxx)		08		095		065		08		08
240 mg BID (N=xxx)		025		028		022		025		025
240 mg TID (N=xxx)		025		028		022		025		025

Placebo (n=408)		Placebo (n=408)		Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)

0

01

02

03

04

05

06

Placebo(n=408)

BG-12 BID(n=410)

BG-12 TID(n=416)

Adju

sted

ARR

(95

CI) 0364

01720189

53reductionPlt00001

48reductionPlt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry

Chart1

PE

UCL

LCL

Adjusted ARR (95 CI)

0364

0436

0303

0172

0214

0138

0189

0234

0153

Sheet1

Sheet1

PE

UCL

LCL

PE

Annualized Relapse Rate (95 CI)

Sheet2

Placebo (N=xxx)

240 mg BID (N=xxx)

240 mg TID (N=xxx)

Number of relapses at Year 2

Percentage of patients

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

	PE		UCL		LCL		PE
Placebo (n=408)		0364		0436		0303		0364
BG-12 BID (n=410)		0172		0214		0138		0172
BG-12 TID (n=416)		0189		0234		0153		0189
	0		1		2		3		gt=4
Placebo (N=xxx)		08		095		065		08		08
240 mg BID (N=xxx)		025		028		022		025		025
240 mg TID (N=xxx)		025		028		022		025		025

Placebo (n=408)		Placebo (n=408)		Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)

Chart1

PE

UCL

LCL

Adjusted ARR (95 CI)

0364

0436

0303

0172

0214

0138

0189

0234

0153

Sheet1

Sheet1

PE

UCL

LCL

PE

Annualized Relapse Rate (95 CI)

Sheet2

Placebo (N=xxx)

240 mg BID (N=xxx)

240 mg TID (N=xxx)

Number of relapses at Year 2

Percentage of patients

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

	PE		UCL		LCL		PE
Placebo (n=408)		0364		0436		0303		0364
BG-12 BID (n=410)		0172		0214		0138		0172
BG-12 TID (n=416)		0189		0234		0153		0189
	0		1		2		3		gt=4
Placebo (N=xxx)		08		095		065		08		08
240 mg BID (N=xxx)		025		028		022		025		025
240 mg TID (N=xxx)		025		028		022		025		025

Placebo (n=408)		Placebo (n=408)		Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)		BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)		BG-12 TID (n=416)

Sheet1

Sheet1

PE

UCL

LCL

PE

Annualized Relapse Rate (95 CI)

Sheet2

Placebo (N=xxx)

240 mg BID (N=xxx)

240 mg TID (N=xxx)

Number of relapses at Year 2

Percentage of patients

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

	PE		UCL		LCL		PE
Placebo (n=408)		0364		0436		0303		0364
BG-12 BID (n=410)		0172		0214		0138		0172
BG-12 TID (n=416)		0189		0234		0153		0189
	0		1		2		3		gt=4
Placebo (N=xxx)		08		095		065		08		08
240 mg BID (N=xxx)		025		028		022		025		025
240 mg TID (N=xxx)		025		028		022		025		025

Sheet1

PE

UCL

LCL

PE

Annualized Relapse Rate (95 CI)

Sheet2

Placebo (N=xxx)

240 mg BID (N=xxx)

240 mg TID (N=xxx)

Number of relapses at Year 2

Percentage of patients

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

Sheet2

Placebo (N=xxx)

240 mg BID (N=xxx)

240 mg TID (N=xxx)

Number of relapses at Year 2

Percentage of patients

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

Sheet3

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith 1

2 W

eeks

of C

onfir

med

Dis

abili

ty P

rogr

essi

on

240

01

03

BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)

02

PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID

Number of Patients at Risk408409416

375359360

345333346

319325325

291304314

265290291

242278276

224267266

Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128

TID=0177

Placebo=0271

BID=0164

129167168

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

18

01

05

00

05

10

15

20

17

26

44

0

5

10

15

20 56

15

21

0

2

4

6

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

r New

ly

Enla

rgin

g T2

Les

ions

at 9

6 W

eeks

Mea

n N

umbe

r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks Reductions

90 73Reductions

85 74

At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years

Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint

Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger

Yeni T1 LezyonDagger

Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)

Reductions

72 63

Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

18

01

05

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	18		01		05
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

17

26

44

Sheet1

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	17		26		44
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Chart1

Placebo

BG-12 BID

BG-12 TID

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

56

15

21

Sheet1

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

	Placebo		BG-12 BID		BG-12 TID
	56		15		21
Category 2		25		44		2
Category 3		35		18		3
Category 4		45		28		5
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır

0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası

EDSSMSFCVFT

SF-36EQ-5D

Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi

Randomizasyon1111N=1430

Yıl 1 Yıl 2

GA 20 mg SC injeksiyonguumln

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Plasebo

MRI cohort n=681

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

44

reductionvs placebo

Plt00001

51

reductionvs placebo

Plt00001

ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry

29reduction

vs placeboP=00128

ARR

(95

CI)

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

Chart1

ARR

0401

0224

0198

0286

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

Placebo (n=363)		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0054		0042
GA (n=350)		0067		0054

Sheet1

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

	ARR		UCL		LCL
Placebo (n=363)		0401		0488		0329		0078		0081
BG-12 240 mg BID (n=359)		0224		0282		0179		0058		0045
BG-12 240 mg TID (n=345)		0198		0252		0156		0054		0042
GA (n=350)		0286		0353		0232		0067		0054
	To resize chart data range drag lower right corner of range
041		0488		0329
0224		0282		0179
0198		0252		0156
0286		0353		0232

02

BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger

Time on Study (weeks)

0

01

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s w

ith C

onfir

med

Prog

ress

ion

of D

isab

ility

Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536

BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041

GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036

Patients at Risk240 mg BID240 mg TID

GA

363359345350

339323309326

317302287307

297283277291

273270269279

254263262269

235257249262

228249238249

205220222231

Placebo =0169

GA=0156

BG-12 TID=0130

BG-12 BID=0128

Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

174

51 47

80

00

40

80

120

160

200

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=153)

Mea

n N

umbe

r of N

ew o

rN

ewly

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s

71 reductionvs placeboPlt00001

73 reductionvs placeboPlt00001

54 reductionvs placeboPlt00001

15

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001

70

3024

41

0

2

4

6

8

10

Placebo(n=139)

DMF240 mg bid

(n=140)

DMF240 mg tid

(n=140)

GA(n=154)

65reductionvs placeboPlt00001

41reductionvs placeboP=00021

57reductionvs placeboPlt00001

Mea

n N

umbe

r of N

ew T

1 Le

sion

sat

96

Wee

ks

16

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)

20

05 04

07

0

1

2

3

Placebo(n=144)

DMF240 mg bid

(n=147)

DMF240 mg tid

(n=144)

GA(n=161)

74reductionPlt0001

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns

at 9

6 W

eeks

65reductionPlt0001

61reductionPlt0001

17

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı

VFT=visual function test Biogen Idec data on file

48 2401921440 96Study week

EDSSVFT

Screening

InitialRandomization

1111

Year 1 Year 2

SC GA 20 mg QD

Placebo

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter

Not part of published

information

MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

DMF 240 mg bid

DMF 240 mg tid

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5

Re-randomization

11

11

18

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı

0202 0345 02950163 0280 01820139 0176 01820143 0131 01370138 0107 01180

01

02

03

04

05

BIDBID PBOBID GABID

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

Rat

e (9

5

CI)

n= 501 495 501 468 442 249 240 249 206 192 118 114 118 100 84

Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110

19

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

GABIDPBOBIDBIDBID

19

n= 20809

20410

18813

17912

15277

9857

8523

6809

6308

5635

4626

4437

3916

3616

29

0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)

Adj

uste

d M

ean

Num

ber o

f New

Enl

argi

ng T

2 Le

sion

s (9

5 C

I)

20

CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar

0

05

10

15

20

02

20802

20504

18702

15212

9811

8602

68 6402

5606

4604

4405

3906

3606

2903

180

GABIDPBOBIDBIDBID

Mea

n N

umbe

r of G

d+ L

esio

ns (S

E)

n=01

21

At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)

SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631

Adj

uste

d A

nnua

lized

Rel

apse

R

ate

(95

CI)

030

025

020

015

010

005

0144

DMFDMF85

PBODMFn=

013 016

ARR rate ratio (95 CI)

083 (052ndash132) P=04230

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

RRMS hastalarında 1basamak

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

Nisan 2011

Eyluumll 2010

Mart 2011

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

Gilenya Fingya Vintor Findel Finimod Judexa Fingomes Fondos

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller

Fingolimod S1P1 reseptoumlruumlnuuml down reguumlle ederLenfositler ccedilıkamaz

FingolimodOtoreaktif lenfositler lenf nodlarında MSSrsquoden uzakta kalır

S1Pgradienti

Efferent lenfKan

Lenf nodları

Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Ccedilekirdek ccedilalışma

Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

Plasebo guumlnde bir kez

Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay

Uzatma ccedilalışması

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme

MRG

Vizit

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler

Devam ediyor

Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez

ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu

im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez

ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml

Randomizasyon 12 Ay

MRG

Klinik vizit

EDSS

İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması

Ccedilekirdek ccedilalışma

Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir

EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS

Cohen J Oral presentation at AAN 2009

6 Ay

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

0

01

02

03

04

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)

p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda

im IFNβ-1a(n = 431)

Fingolimod 05 mg(n = 429)

Placebo(n = 418)

Fingolimod 05 mg(n = 425)

033

016

040

018

Yıll

ık R

elap

s or

anı

Yıll

ık R

elap

s or

anı 54

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

Chart1

52

East

West

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

033

016

Sheet1

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

East		033
West		016

a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups

1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda

190

125

241

177

3 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

6 a

yda

doğr

ulan

mış

oumlzuumlr

luumlluuml

kpr

ogre

syon

u

(ED

SS)(

)

PlaceboFingolimod 05 mg

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

30

25

20

15

10

5

00 90 180 270 360 450 540 630 720

PlaceboFingolimod 05 mg

EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma

FREEDOMS 2-yıl 2

30

37

Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar

0

05

20

30

im IFNβ-1a(n = 361)

Fingolimod 05 mg(n = 372)

26

17

0

2

4

6

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

Placebo(n = 339)

Fingolimod 05 mg(n = 370)

98

25

10

15

25

p = 0004

p lt 0001

8

10

12

p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1

FREEDOMS 2-yıl 2

Ort

alam

a kuuml

muumll

atif

sayı

35

74

G-kontrastlı T1 lezyonlar

0

02

04

06

Placebo(n = 332)

Fingolimod 05 mg(n = 369)

02

11

Ort

alam

a sa

yı

0

02

04

06

im IFNβ-1a (n = 354)

Fingolimod 05 mg(n = 374)

023

051

Ort

alam

a sa

yı

p lt 0001

08

10

12

55

82

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

Placebo(n = 331)

Fingolimod 05 mg(n = 357)

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash2

4 ay

()

ndash131

ndash084

-140

-120

-100

-080

-060

-040

-020

000

im IFNβ-1a(n = 359)

Fingolimod 05 mg(n = 368)

ndash045ndash031

Beyi

n h

acm

inde

ki o

rtal

ama

deği

şim

0ndash1

2ay

()

p lt 0001 p lt 0001

TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2

31

35

Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma

1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

40

40

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

011 010

0

01

02

03

04

029

013

0

01

02

03

04

FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Plasebo

Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)

Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012

Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)

4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur

ARR

Yıl 2-4Fingolimod

05 mg

Yıl 0-2Fingolimod

05 mg

Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)

geccediliş sonrası roumllatif 55

azalma

switch devam

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

41

41

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

020

040

0

01

02

03

04

05

Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)

TRANSFORMS uzatmaAna ccedilalışma (Yıl 0-1) vs uzatma fazı (Year 1-EOS-ccedilalışmanın sonu)

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

(n = 341)

Yıl 0ndash1IFNβ-1a IM(n = 431)

50azalma

019016

0

01

02

03

04

05

ARR

Yıl 1ndashEOSFingolimod

05 mg(n = 356)

Yıl 0ndash1Fingolimod

05 mg(n = 429)

plt0001vs IFNβ-1a IM

Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012

IFNβ-1a IMrsquoden fingolimoda geccediliş Suumlrekli fingolimod 05 mg

Tedavi değişikliği devam

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

42

42

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr

Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar

plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012

033

016018

021019

017 016

040040

0

01

02

03

04

05

ARR

Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger

PlaseboIFNβ-1a IM

TRANSFORMS

1 yıl1FREEDOMS

2 yıl2FREEDOMS II

2 yıl3FREEDOMS

uzatmagt4 yıl4

TRANSFORMS uzatma

~45 yıl56

Faz II

ge7 yıl78

n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

43

43

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır

Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012

3 ay

lık d

oğru

lanm

ış E

DSS

oumlzuuml

rluumlluuml

k pr

ogre

syon

ugouml

ruumllm

eyen

has

ta o

ranı

()

HR 073 p=0017

27 progresyon

riskinde roumllatif azalma

FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar

74

66

Time (yıl)

Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)

0 1 2 3 4 5

90

80

70

60

100

0

4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

44

44

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

45

45

copy Novartis Pharma AG 112013 106027

FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır

Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012

-065 -067

-043 -042-050

-037 -039 -036

-08

-06

-04

-02

00358 383

Yıl 1329 356

Yıl 2254 293

Yıl 390 112

Yıl 4n =

Ort

bey

in h

acm

inde

değ

işim

()

Plasebo (0ndash24 Aylar) fingolimoda geccediliş yapılana

Suumlrekli fingolimod 05 mg

Plasebo (0ndash24 Aylar)

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

46

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

714 687 642 455 368 175 243

709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n

Fingolimod 05 mg n

00

-01

-02

-03

-04

-05

-06

-07

-086 12 24 36 48 60 72

Ort

alam

ayı

llık

beyi

nat

rofis

iora

nı

Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod

Suumlre (ay)

RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission

6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016

J A R Yu L P3057

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)

PANGAEA ~ 4000 MS hastası

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90

1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik

PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi

Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211

1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi

bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil

olarak devam etmektedir

bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır

bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark

goumlzlemlenmemiştir

Rel

aps

oran

lar

Fingolimoda geccedilen hasta sayıları

Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan

Natalizumab kullanan

Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar

İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan

Natalizumabrsquotan geccediliş yapan

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi

lsquoda yayınlandı

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır

Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir

Business Use Only54

bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve

radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)

55

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

0

20

40

60

80

100

NEDA-3

35

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

01234567

0 5 10 15 20 25 30

alt grup 3

Zaman (yıl)

DSS

Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076

Oumlzuumlrluumlluumlk skoru DSS 3rsquoten sonra hızlıca 6rsquoya ( sekonder progresif faza) ulaşabilir

Faz II

Faz I

bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır

MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016

Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş

yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir

bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır

Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş

INFGA

Natalizumab

Teriflunomid

Diğer İmmuumlnsuumlpresifler

Arınma doumlnemi gerekmez

Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma

doumlnemi

23 ay arınma doumlnemi

Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır

Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır

Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan

ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve

KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Eyluumll 2012

Ağustos 2013

Ekim 2014

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

TOWER

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları

TEMSO1

TOWER2

TEMSOTOWER

Rand

omiz

asyo

nRa

ndom

izas

yon

108 haftaSabit suumlre

BaşlangıccedilTuumlm hastalar

Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi

0 HaftaTuumlm hastalar

x HaftaSon hasta

randomizasyonu

X + 48 haftaSabit son

Maks 152 hafta

Ortalama tedavi suumlresi 18 ay

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

0539

0369

00

01

02

03

04

05

06

TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma

TEMSO1 TOWER2

Yıllı

k re

laps

ora

nı

-315 plt0001 -363 plt0001

n=363 n=358

Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg

Teriflunomid14 mg

0501

0319

00

01

02

03

04

05

06

TEMSOTOWER

n=388 n=370Yı

llık

rela

ps o

ranı

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Chart1

Series 1

0539

0369

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Sheet1

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

	Series 1
Placebo		0539
Teriflunomide 14 mg		0369
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Chart1

Series 1

0501

0319

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Placebo
Teriflunomide 14 mg

Sheet1

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

	Series 1
Placebo		0501
Teriflunomide 14 mg		0319
	To resize chart data range drag lower right corner of range

Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36

273

217

00 36 72 84 96 10848 60

12 Hafta suumlrekli oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu olan hastaların yuumlzdesi

30

24Hafta

10

20

12

PlaseboTeriflunomid 14 mg

40

158

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Hafta

30

20

0

10

TEMSO1 TOWER2

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı 14 mg = 298(p=00279)

Plaseboya goumlre roumllatif risk azaltımı14 mg = 315 (p=00442)

Plasebo

Teriflunomid 14 mg

Has

tala

r(

)

Has

tala

r (

)

TEMSOTOWER

210

1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

TENERE

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

TENERE Ccedilalışma Tasarımı1

bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma

111

Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son

(115 hafta)

Rand

omiza

syon

Takip

Oral teriflunomid 14 mg OD

Oral teriflunomid 7 mg OD

SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez

TENERE

Tedavi fazı

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1

0

Başa

rısızl

ık(a

tak

ted

aviy

i bıra

kma)

Haftalar

Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a

111104

9584

Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a

0

60

40

20

12 24 36 48 60 72 84 96

8474

7767

7165

4446

3030

2115

96

423

80

378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)

1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir

Oh J Et al AAN 2018 P391

10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır

Oh J Et al AAN 2018 P391

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir

Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır

14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr

Freedman SM Et al AAN 2018 P389

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye

enjektable 76

fingolimod8

natalizumab5 diğerleri

11

Merkez sayısı 12

Hasta sayısı 532

Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160

Ortalama yaş 409 plusmn 108

Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı

066

EDSS 220

Oumlnceki DMTler

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

Sonuccedillar

001020304050607

ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir

bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır

Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

Tedavi Geccedilişi

1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

Algoritma

bull 1basamak hastalarda

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

Kladribin

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

Uzatma fazıatak oranları

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

Ataksız hasta oranı

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma

2kademede onay bekleniyor

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

Diğerleri (Faz II-III)

bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri

ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)

bull T2 lezyon sayısı darr 025mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull SPMSrsquoda (EXPAND) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Ponesimod S1P1rsquoe etkiliFaz II (Olsson 2014)

bull T2 lezyon sayısı darr 20mg grubunda lt35 10mg grubunda 82

bull RRMSrsquoda (OPTİMUM) ccedilalışması suumlruumlyor

ndash OzanimodFaz II-III (RADIANCE) (Cohen 2016)

bull T2 lezyon sayısı darr 05mg grubunda lt84 1mg grubunda 89

bull RRMSrsquoda IFszlig1b karşılaştırma ccedilalışması (SUNBEAM) suumlruumlyor

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

Diğerleri (Faz II-III)

ndash Firategrast Anti -α4β-integrin molekuumlluuml

bull Faz II900-1200mg gruplarında T1C lezyonlarında 49darr(Miller 2012)

bull RRMSrsquoda Faz III ccedilalışması suumlruumlyor

ndash Masitinib Tirozin kinaz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda pilot ccedilalışmada MSFCrsquoye etkili (Vermersch 2012)

ndash İbudilast Fosfodiesteraz inhibitoumlruuml

bull PMSrsquoda Faz Iıb ccedilalışması suumlruumlyor (SPRINT-MS)

ndash İdebenon Antioksidan

bull PPMSrsquoda Faz II ccedilalışması suumlruumlyor (IPPoMS-E)

ndash Simvastatin SPMS (MS-STAT)

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91

bull DİKKATİNİZ İCcedilİN TEŞEKKUumlRLER

• MULTİPL SKLEROZrsquoDA ORAL TEDAVİLER
• Oral tedaviler
• Dimetil Fumarat
• Tecfidera lsquoya onay
• Slayt Numarası 5
• Dimetil Fumarat ve Monometil Fumarat Nrf2 yolağının aktivasyonu ile Antioksidan ve Antiinflamatuar yanıtları aktive eder
• Fumarate
• DEFINE Ccedilalışma Dizaynı
• DEFINEYıllık Atak oranı (ARR) ndash 2 Yıllık(Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• DEFINE MRG Sonuccedilları
• CONFIRM Ccedilalışma Dizaynı
• CONFIRM Yıllık Atak Oranı (ARR)(Primer sonlanım noktası)
• 12-Hafta Dizabilite Progresyonu (Sekonder Sonlanım Noktası)
• CONFIRM Yeni veya Genişleyen T2 Lezyon sayısı-2 Yılda
• CONFIRM Yeni ortalama T1- Hipointense Lezyon Sayısı- 2 Yılda
• CONFIRM Gd+ Lezyon- 2 Yılda
• Slayt Numarası 18
• Slayt Numarası 19
• Slayt Numarası 20
• Slayt Numarası 21
• Slayt Numarası 22
• Slayt Numarası 23
• Slayt Numarası 24
• ENDORSE Yeni Teşhis Alan Hastalarda 7 Yıllık Ara Analiz DEFINE CONFIRMın Temelinden 7 Yıllık ARR
• ENDORSE8 yıllık Verileri
• Algoritma
• Fingolimod
• Fingolimod Onayları
• Fingolimod
• Fingolimod lenf nodlarından lenfosit ccedilıkışını engeller
• FREEDOMS Ccedilalışma tasarımı
• TRANSFORMS Ccedilalışma tasarımı
• Fingolimod Yıllık relaps oranında anlamlı azalma im IFNβ-1a ve plasebo karşısında
• Slayt Numarası 37
• MRG lezyon aktivitesinde anlamlı azalma
• Slayt Numarası 39
• Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
• Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır (TRANSFORMS)
• Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
• Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
• Fingolimodun Relapslar uumlzerine etkisi
• Fingolimodun Atrofi uumlzerine etkisi
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 49
• 1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
• Slayt Numarası 51
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Slayt Numarası 57
• Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
• Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
• algoritma
• AlgoritmaTuumlrkiye (SUT)
• Teriflunomid
• Teriflunomidrsquoe onay
• Slayt Numarası 64
• Teriflunomid
• TOWER
• TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
• Teriflunomid Yıllık atak oranında anlamlı azalma
• Teriflunomid oumlzuumlrluumlluumlk progresyonunda anlamlı azaltma15 36
• TENERE
• TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
• Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
• FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
• Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
• RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
• Sonuccedillar
• 2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
• Tedavi Geccedilişi
• Algoritma
• Kladribin
• Slayt Numarası 82
• Slayt Numarası 83
• Uzatma fazıatak oranları
• Ataksız hasta oranı
• Slayt Numarası 87
• Diğerleri (Faz II-III)
• Diğerleri (Faz II-III)
• Slayt Numarası 90
• Slayt Numarası 91