Mekanisme Transduksi Sinyal Signal transduction at the cellular level refers to the movement of signals from outside the cell to inside. Signal transduksi pada tingkat sel mengacu pada pergerakan sinyal dari luar sel ke dalam. The movement of signals can be simple, like that associated with receptor molecules of the acetylcholine class: receptors that constitute channels which, upon ligand interaction, allow signals to be passed in the form of small ion movement, either into or out of the cell. Gerakan sinyal dapat sederhana, seperti yang terkait dengan molekul reseptor dari kelas asetilkolin: reseptor yang merupakan saluran yang, setelah interaksi ligan, memungkinkan sinyal akan disahkan dalam bentuk gerakan ion kecil, baik masuk atau keluar dari sel. These ion movements result in changes in the electrical potential of the cells that, in turn, propagates the signal along the cell. Gerakan-gerakan ini ion mengakibatkan perubahan potensial listrik dari sel-sel yang, pada gilirannya, menyebarkan sinyal sepanjang sel. More complex signal transduction involves the coupling of ligand-receptor interactions to many intracellular events. sinyal transduksi Lebih kompleks melibatkan kopling dari interaksi reseptor-ligan terhadap peristiwa intraseluler banyak. These events include phosphorylations by tyrosine kinases and/or serine/threonine kinases. Peristiwa tersebut termasuk phosphorylations oleh kinase tirosin dan / atau serin / kinase treonin. Protein phosphorylations change enzyme activities and protein conformations. Protein phosphorylations perubahan aktivitas enzim dan konformasi protein. The eventual outcome is an alteration in cellular activity and changes in the program of genes expressed within the responding cells. Hasil akhirnya adalah perubahan dalam aktivitas selular dan perubahan program gen diekspresikan dalam sel-sel menanggapi.

Please refer to the page on Growth Factors for descriptions of the growth factors described in this page and the explanation of their abbreviations. Silakan lihat halaman pada Faktor Pertumbuhan untuk deskripsi dari faktor pertumbuhan yang dijelaskan dalam halaman ini dan penjelasan dari singkatan mereka.

back to the top kembali ke atas

Classifications of Signal Transducing Receptors Klasifikasi Sinyal Transducing Reseptor Signal transducing receptors are of three general classes: transducing reseptor sinyal berasal dari tiga kelas umum:

1. Receptors that penetrate the plasma membrane and have intrinsic enzymatic activity. 1. Reseptor yang menembus membran plasma dan memiliki aktivitas enzimatik intrinsik. Receptors that have intrinsic enzymatic activities include those that are tyrosine kinases (eg PDGF, insulin, EGF and FGF receptors), tyrosine phosphatases (eg CD45 [cluster determinant-45] protein of T cells and macrophages), guanylate cyclases (eg natriuretic peptide receptors) and serine/threonine kinases (eg activin and TGF-β receptors). Receptors with intrinsic tyrosine kinase activity are capable of autophosphorylation as well as phosphorylation of other substrates. Reseptor yang memiliki aktivitas enzimatik intrinsik termasuk mereka yang kinase tirosin (misalnya PDGF, insulin, EGF dan reseptor FGF), tirosin fosfatase (misalnya CD45 [determinan cluster-45] protein sel T dan makrofag), cyclases guanylate (misalnya reseptor peptida natriuretik ) dan serin / kinase treonin (misalnya aktivin dan reseptor TGF-β). Reseptor dengan aktivitas tirosin kinase intrinsik mampu autophosphorylation serta fosforilasi substrat lainnya. Additionally, several families of receptors lack intrinsic enzyme activity, yet are coupled to intracellular tyrosine kinases by direct protein-protein interactions (see below). Selain itu, beberapa keluarga reseptor kurangnya aktivitas enzim intrinsik, namun yang digabungkan untuk tirosin kinase intraseluler oleh interaksi protein-protein langsung (lihat di bawah).

2. Receptors that are coupled, inside the cell, to GTP-binding and hydrolyzing proteins (termed G-proteins). Receptors of the class that interact with G-proteins all have a structure that is characterized by 7 transmembrane spanning domains. 2. Reseptor yang digabungkan, di dalam sel, untuk mengikat dan protein hidrolisis GTP (disebut G-protein). Reseptor kelas yang

berinteraksi dengan G-protein semua memiliki struktur yang dicirikan oleh 7 transmembran mencakup domain. These receptors are termed serpentine receptors. Reseptor ini disebut reseptor berbelit-belit. Examples of this class are the adrenergic receptors, odorant receptors, and certain hormone receptors (eg glucagon, angiotensin, vasopressin and bradykinin). Contoh kelas ini adalah reseptor adrenergik, reseptor bau, dan reseptor hormon tertentu (misalnya glukagon, angiotensin, vasopresin, dan bradikinin).

3. Receptors that are found intracellularly and upon ligand binding migrate to the nucleus where the ligand-receptor complex directly affects gene transcription. 3. Reseptor yang ditemukan intra seluler dan pada ligan mengikat bermigrasi ke inti di mana-reseptor kompleks ligan langsung mempengaruhi transkripsi gen. Because this class of receptors is intracellular and functions in the nucleus as transcription factors they are commonly referred to as the nuclear receptors . Karena kelas ini adalah reseptor intraselular dan fungsi dalam nukleus sebagai faktor transkripsi mereka sering disebut sebagai reseptor nuklir. Receptors of this class include the large family of steroid and thyroid hormone receptors. Receptors in this class have a ligand-binding domain, a DNA-binding domain and a transcriptional activator domain. Reseptor kelas ini meliputi keluarga besar hormon tiroid dan reseptor steroid. Reseptor di kelas ini memiliki mengikat domain ligand, a-mengikat domain DNA dan domain aktivator transkripsi.

back to the top kembali ke atas

Receptor Tyrosine Kinases (RTKs) Reseptor Tirosin Kinase (RTKs) The proteins encoding RTKs contain four major domains: RTKs pengkodean protein berisi empat domain utama:

An extracellular ligand binding domain. Sebuah domain mengikat ekstraseluler ligan.

An intracellular tyrosine kinase domain. Sebuah tirosin kinase intraseluler domain.

An intracellular regulatory domain. Sebuah domain peraturan intraselular.

A transmembrane domain. Sebuah domain transmembran.

The amino acid sequences of the tyrosine kinase domains of RTKs are highly conserved with those of cAMP-dependent protein kinase ( PKA ) within the ATP binding and substrate binding regions. Urutan asam amino dari domain kinase tirosin dari RTKs sangat diawetkan dengan orang-orang tergantung protein kinase-cAMP (PKA) dalam substrat ATP mengikat dan daerah mengikat. Some RTKs have an insertion of non-kinase domain amino acids into the kinase domain termed the kinase insert. Beberapa RTKs memiliki penyisipan kinase domain-asam amino non ke domain kinase disebut masukkan kinase. RTK proteins are classified into families based upon structural features in their extracellular portions (as well as the presence or absence of a kinase insert) which include the cysteine rich domains, immunoglobulin-like domains, leucine-rich domains, Kringle domains, cadherin domains, fibronectin type III repeats, discoidin I-like domains, acidic domains, and EGF-like domains. RTK protein diklasifikasikan ke dalam keluarga berdasarkan fitur struktural dalam porsi ekstraseluler mereka (serta yang ada atau tidak adanya masukkan kinase) yang meliputi domain kaya sistein, seperti domain imunoglobulin, kaya domain leusin, Kringle domain, domain kaderin, fibronektin tipe III mengulangi, discoidin seperti domain saya, domain asam, dan-seperti domain EGF. Based upon the presence of these various extracellular domains the RTKs have been sub-divided into at least 14 different families. Berdasarkan kehadiran berbagai domain ekstraseluler tersebut RTKs telah dibagi menjadi sedikitnya 14 keluarga yang berbeda.

Characteristics of the Common Classes of RTKs Karakteristik Kelas umum RTKs

Class Examples Contoh Structural Features of Class Fitur Struktural Kelas

Kelas

I Aku EGF receptor, NEU/HER2, HER3 Reseptor EGF, NEU/HER2, HER3

cysteine-rich sequences kaya sistein urutan

II II insulin receptor, IGF-1 receptor reseptor insulin, IGF-1 reseptor

cysteine-rich sequences; characterized by disulfide-linked heterotetramers kaya sistein urutan; dicirikan oleh-linked heterotetramers disulfida

III III PDGF receptors, c-Kit PDGF

reseptor, c-Kit

contain 5 immunoglobulin-like domains; contain the kinase insert mengandung 5-seperti domain imunoglobulin; berisi masukkan kinase

IV IV FGF receptors FGF reseptor

contain 3 immunoglobulin-like domains as well as the kinase insert; acidic domain mengandung 3-seperti domain imunoglobulin serta menyisipkan kinase; domain asam

V V

vascular endothelial cell growth factor (VEGF) receptor pertumbuhan sel endotel vaskular faktor (VEGF) reseptor

contain 7 immunoglobulin-like domains as well as the kinase insert domain mengandung 7-seperti domain imunoglobulin serta domain menyisipkan kinase

VI VI

hepatocyte growth factor (HGF) and scatter factor (SF) receptors faktor pertumbuhan hepatosit (HGF) dan faktor menyebarkan (SF) reseptor

heterodimeric like the class II receptors except that one of the two protein subunits is completely extracellular. heterodimeric seperti reseptor kelas II kecuali bahwa salah satu dari dua subunit protein yang benar-benar ekstraselular. The HGF receptor is a proto-oncogene that was originally identified as the MET oncogene Reseptor HGF adalah onkogen-proto yang pada awalnya diidentifikasi sebagai MET onkogen

VII VII

neurotrophin receptor family (TRKA, TRKB, TRKC) and NGF receptor neurotrophin reseptor keluarga (TRKA, TRKB, TRKC) dan reseptor NGF

contain no or few cysteine-rich domains; NGFR has leucine rich domain tidak mengandung atau domain kaya sistein-sedikit; NGFR memiliki domain kaya leusin

Many receptors that have intrinsic tyrosine kinase activity as well as the tyrosine kinases that are associated with cell surface receptors contain tyrosines residues, that upon phosphorylation, interact with other proteins of the signaling cascade. Banyak reseptor yang memiliki aktivitas intrinsik kinase tirosin serta kinase tirosin yang berkaitan dengan reseptor permukaan sel mengandung residu tyrosines, bahwa setelah fosforilasi, berinteraksi dengan protein lain dari kaskade sinyal. These other proteins contain a domain of amino acid sequences that are homologous to a domain first identified in the SRC proto-oncogene. Protein-protein lain mengandung domain urutan asam amino yang homolog ke domain pertama kali diidentifikasi di-proto onkogen SRC. These domains are termed SH2 domains (SRC homology domain 2). Domain-domain ini disebut domain SH2 (SRC homologi domain 2). Another conserved protein-protein interaction domain identified in many signal transduction proteins is related to a third domain in SRC identified as the SH3 domain. Protein lain dilestarikan protein-interaksi domain diidentifikasi dalam transduksi sinyal banyak protein berkaitan dengan domain ketiga di SRC diidentifikasi sebagai domain SH3.

The interactions of SH2 domain containing proteins with RTKs or receptor associated tyrosine kinases leads to tyrosine phosphorylation of the SH2 containing proteins. Interaksi dari domain SH2 mengandung protein dengan RTKs atau reseptor tirosin kinase terkait menyebabkan fosforilasi tirosin protein mengandung SH2. The result of the phosphorylation of SH2 containing proteins that have enzymatic activity is an alteration (either positively or negatively) in that activity. Several SH2 containing proteins that have intrinsic enzymatic activity include phospholipase Cγ (PLCγ), the proto-oncogene RAS associated GTPase activating protein (rasGAP), phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), protein phosphatase-1C (PTP1C), as well as members of the SRC family of protein tyrosine kinases (PTKs). Hasil fosforilasi SH2 mengandung protein yang memiliki aktivitas enzimatik adalah sebuah perubahan (baik positif atau negatif) dalam kegiatan tersebut. SH2 Beberapa mengandung protein yang memiliki aktivitas enzimatik intrinsik termasuk Cγ fosfolipase (PLCγ), the-onkogen RAS proto terkait

GTPase mengaktifkan protein (rasGAP), phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), protein fosfatase-1C (PTP1C), serta anggota keluarga SRC kinase tirosin protein (PTKs).

back to the top kembali ke atas

Non-Receptor Protein Tyrosine Kinases (PTKs) Non-reseptor Protein Tirosin Kinase (PTKs) There are numerous intracellular PTKs that are responsible for phosphorylating a variety of intracellular proteins on tyrosine residues following activation of cellular growth and proliferation signals. Ada banyak PTKs intraselular yang bertanggung jawab untuk phosphorylating berbagai protein intraselular pada residu tirosin setelah aktivasi pertumbuhan selular dan sinyal proliferasi. There is now recognized two distinct families of non-receptor PTKs. The archetypal PTK family is related to the SRC protein. Saat ini sudah ada diakui dua keluarga yang berbeda-reseptor non PTKs. PTK Keluarga tipikal berkaitan dengan protein SRC. The SRC protein is a tyrosine kinase first identified as the transforming protein in Rous sarcoma virus. Protein SRC adalah tirosin kinase pertama diidentifikasi sebagai transformasi protein pada virus sarkoma Rous. Subsequently, a cellular homolog was identifed. Selanjutnya, sebuah homolog seluler teridentifikasi. Numerous proto-oncogenes were identified as the transforming proteins carried by retroviruses. Banyak proto-onkogen diidentifikasi sebagai protein transformasi dibawa oleh retrovirus. The second family is related to the Janus kinase (JAK). Keluarga kedua adalah berkaitan dengan Janus kinase (JAK).

Most of the proteins of both families of non-receptor PTKs couple to cellular receptors that lack enzymatic activity themselves. Sebagian besar protein dari kedua keluarga pasangan PTKs reseptor-reseptor non seluler yang tidak memiliki aktivitas enzimatik sendiri. This class of receptors includes all of the cytokine receptors (eg the interleukin-2 receptor, IL2R) as well as the CD4 and CD8 cell surface glycoproteins of T cells and the T cell antigen receptor (TCR). Reseptor kelas ini mencakup semua reseptor sitokin (misalnya interleukin-2 reseptor, IL2R) serta CD4 dan CD8 glikoprotein permukaan sel dari sel T dan sel T reseptor antigen (TCR). This mode of coupling receptors to intracellular PTKs suggests a split form of RTK. Modus ini reseptor kopling untuk PTKs intraselular menunjukkan suatu bentuk pemecahan RTK.

Another example of receptor-signaling through protein interaction involves the insulin receptor (IR). Contoh lain dari reseptor-signaling melalui interaksi protein melibatkan reseptor insulin (IR). This receptor has intrinsic tyrosine kinase activity but does not directly interact, following autophosphorylation, with enzymatically active proteins containing SH2 domains (eg PI3K or PLCγ). Instead, the principal IR substrate is a protein termed IRS-1. reseptor ini memiliki aktivitas intrinsik kinase tirosin tetapi tidak langsung berinteraksi, mengikuti autophosphorylation, dengan enzimatis protein aktif yang mengandung domain SH2 (misalnya PI3K atau PLCγ),. Sebaliknya substrat IR utama adalah protein disebut IRS-1. IRS-1 contains several motifs that resemble SH2 binding consensus sites for the catalytically active subunit of PI3K. IRS-1 berisi beberapa motif yang menyerupai situs mengikat konsensus SH2 untuk aktif subunit katalitik dari PI3K. These domains allow complexes to form between IRS-1 and PI3K. Domain ini memungkinkan kompleks untuk membentuk antara IRS-1 dan PI3K. This model suggests that IRS-1 acts as a docking or adapter protein to couple the IR to SH2 containing signaling proteins. Model ini menunjukkan bahwa IRS-1 bertindak sebagai atau adaptor docking protein untuk pasangan IR untuk SH2 mengandung protein sinyal.

Additional adapter proteins have been identified, the most commonly occurring being a protein termed growth factor receptor-binding protein 2, GRB2. protein adaptor tambahan telah diidentifikasi, yang paling sering terjadi karena protein yang disebut faktor pertumbuhan mengikat protein reseptor 2, GRB2.

An example of an alteration in receptor activity in response to association with an intracellular PTK is the nicotinic acetylcholine receptor (AChR). Sebuah contoh dari perubahan dalam aktivitas reseptor sebagai respon terhadap hubungan dengan PTK intraseluler adalah asetilkolin reseptor nicotinic (ACHR). These receptors comprise an ion channel consisting of four distinct

subunits (α, β, γ, and δ). The β, γ, and δ subunits are tyrosine phosphorylated in response to acetylcholine binding which leads to an increase in the rate of desensitization to acetylcholine. Reseptor ini terdiri dari sebuah saluran ion yang terdiri dari empat subunit yang berbeda (α, β, γ, dan δ),. The β, γ dan δ subunit adalah fosforilasi tirosin sebagai respons terhadap asetilkolin yang mengikat yang menyebabkan peningkatan tingkat desensitisasi untuk asetilkolin .

back to the top kembali ke atas

Receptor Serine/Threonine Kinases (RSTKs) Reseptor serin / treonin Kinase (RSTKs) The receptors for the TGF-β superfamily of ligands have intrinsic serine/threonine kinase activity. Reseptor untuk-β TGF superfamili ligan telah serin intrinsik / treonin kinase kegiatan. A more complete description of the TGF-β signaling cascade can be found in the Signaling by Wnts and the TGFs-β/BMP Families page. Deskripsi Lengkap lebih dari β signaling cascade-TGF dapat ditemukan pada Signaling oleh Wnts dan Keluarga TGFs-β/BMP halaman.

There are more than 30 multifunctional proteins of the TGF-β superfamily which also includes the activins, inhibins and the bone morphogenetic proteins (BMPs). Ada lebih dari 30 protein multifungsi dari TGF-β superfamili yang juga mencakup activins, inhibins dan protein morphogenetic tulang (BMP). This superfamily of proteins can induce and/or inhibit cellular proliferation or differentiation and regulate migration and adhesion of various cell types. Superfamili ini protein dapat menyebabkan dan / atau menghambat proliferasi seluler atau diferensiasi dan mengatur migrasi dan adhesi berbagai jenis sel. The signaling pathways utilized by the TGF-β, activin and BMP receptors are different than those for receptors with intrinsic tyrosine kinase activity or that associate with intracellular tyrosine kinases. Jalur sinyal yang digunakan oleh TGF-β, aktivin dan reseptor BMP berbeda dari yang untuk reseptor dengan aktivitas tirosin kinase intrinsik atau yang berhubungan dengan tirosin kinase intraseluler.

At least 17 RSTKs have been isolated and can be divided into 2 subfamilies identified as the type I and type II receptors. Sedikitnya 17 RSTKs telah diisolasi dan dapat dibagi menjadi 2 subfamilies diidentifikasi sebagai tipe I dan tipe II reseptor. Ligands first bind to the type II receptors which then leads to interaction with the type I receptors. Ligan pertama mengikat ke reseptor tipe II yang kemudian menyebabkan interaksi dengan tipe I reseptor. When the complex between ligand and the 2 receptor subtypes forms, the type II receptor phosphorylates the type I receptor leading to initiation of the signaling cascade. Ketika kompleks antara ligan dan 2 subtipe reseptor bentuk, reseptor tipe II phosphorylates jenis reseptor saya menuju inisiasi kaskade sinyal. One predominant effect of TGF-β is regulation of progression through the cell cycle. Salah satu efek utama TGF-β adalah peraturan perkembangan melalui siklus sel. One nuclear protein involved in the responses of cells to TGF-β is the proto-oncogene, MYC which directly affects the expression of genes harboring MYC-binding elements. Satu protein nuklir yang terlibat dalam respon sel untuk TGF-β adalah onkogen-proto, MYC yang secara langsung mempengaruhi ekspresi gen menyembunyikan-mengikat unsur-unsur MYC.

back to the top kembali ke atas

Non-Receptor Serine/Threonine Kinases Non-reseptor serine / Kinase treonin The are several serine/threonine kinases that function in signal transduction pathways. Ini adalah beberapa serin / kinase treonin yang berfungsi dalam jalur transduksi sinyal. The two more commonly known are cAMP-dependent protein kinase (PKA) and protein kinase C (PKC). Activities of PKA are described in numerous pages in this web site, eg see the Glycogen Metabolism page . Kedua lebih dikenal adalah cAMP-dependent protein kinase (PKA) dan protein kinase C (PKC) adalah. Kegiatan PKA dijelaskan dalam banyak halaman di situs web ini, misalnya lihat halaman Metabolisme Glikogen . Additional serine/threonine kinases important for signal transduction are the mitogen activated protein kinases (MAP kinases). serin Tambahan

/ kinase treonin penting untuk transduksi sinyal adalah diaktifkan mitogen protein kinase (MAP kinase).

Protein Kinase C (PKC) Protein kinase C (PKC)

PKC was originally identified as a serine/threonine kinase that was maximally active in the presence of diacylglycerols (DAG) and calcium ion. PKC pada awalnya diidentifikasi sebagai kinase serin treonin / yang maksimal aktif di hadapan diacylglycerols (DAG) dan ion kalsium. It is now known that there are at least ten proteins of the PKC family. Sekarang diketahui bahwa ada sepuluh protein setidaknya dari keluarga BIS. Each of these enzymes exhibits specific patterns of tissue expression and activation by lipid and calcium. Masing-masing menunjukkan pola yang spesifik enzim ekspresi jaringan dan aktivasi oleh lipid dan kalsium. PKCs are involved in the signal transduction pathways initiated by certain hormones, growth factors and neurotransmitters. PKCS terlibat dalam jalur transduksi sinyal diprakarsai oleh hormon tertentu, faktor pertumbuhan dan neurotransmitter. The phosphorylation of various proteins, by PKC, can lead to either increased or decreased activity. Fosforilasi berbagai protein, oleh PKC, dapat menyebabkan baik peningkatan atau penurunan aktivitas. Of particular importance is the phosphorylation of the EGF receptor by PKC which down-regulates the tyrosine kinase activity of the receptor. Yang paling penting adalah fosforilasi reseptor EGF oleh PKC yang ke-mengatur aktivitas kinase tirosin dari reseptor. This effectively limits the length of the cellular responses initiated through the EGF receptor. Ini secara efektif membatasi panjang respon selular yang dimulai melalui reseptor EGF.

MAP Kinases MAP Kinase

MAP kinases were identified by virtue of their activation in response to growth factor stimulation of cells in culture, hence the name mitogen activated protein kinases. MAP kinase diidentifikasi berdasarkan aktivasi mereka dalam menanggapi faktor stimulasi pertumbuhan sel dalam kultur, maka nama mitogen kinase protein diaktifkan. MAP kinases are also called ERKs for extracellular-signal regulated kinases. MAP kinase juga disebut ERKs untuk ekstraselular-sinyal kinase diatur. On the basis of in vitro substrates the MAP kinases have been variously called microtubule associated protein-2 kinase (MAP-2 kinase), myelin basic protein kinase (MBP kinase), ribosomal S6 protein kinase (RSK-kinase: ie a kinase that phosphorylates a kinase) and EGF receptor threonine kinase (ERT kinase). Atas dasar in vitro substrat yang kinase MAP telah disebut mikrotubulus terkait berbagai protein-2 kinase (MAP-2 kinase), myelin basic protein kinase (MBP kinase), ribosom S6 protein kinase (RSK-kinase: yaitu suatu kinase yang phosphorylates a kinase) dan EGF treonin reseptor kinase (ERT kinase). All of these proteins have similar biochemical properties, immuno-crossreactivities, amino acid sequence and ability to in vitro phosphorylate similar substrates. Semua protein ini memiliki sifat biokimia yang sama, immuno-crossreactivities, urutan asam amino dan kemampuan untuk in vitro phosphorylate substrat yang sama.

Maximal MAP kinase activity requires that both tyrosine and threonine residues are phosphorylated. Maksimal MAP aktivitas kinase membutuhkan baik tirosin dan residu treonin yang terfosforilasi. This indicates that MAP kinases act as switch kinases that transmits information of increased intracellular tyrosine phosphorylation to that of serine/threonine phosphorylation. Hal ini menunjukkan bahwa MAP kinase kinase bertindak sebagai switch yang mentransmisikan informasi fosforilasi tirosin intraseluler meningkat dengan yang serin / fosforilasi treonin. Although MAP kinase activation was first observed in response to activation of the EGF, PDGF, NGF and insulin receptors, other cellular stimuli such as T cell activation (which signals through the LCK [ L ystra c ell k inase] tyrosine kinase), phorbol esters (that function through activation of PKC), thrombin, bombesin and bradykinin (that function through G-proteins) as well as N -methyl-D-aspartate (NMDA) receptor activation and electrical stimulation rapidly induce tyrosine phosphorylation of MAP kinases. Meskipun MAP kinase aktivasi pertama kali diamati dalam menanggapi pengaktifan EGF, PDGF, NGF dan insulin reseptor, stimulus selular lainnya seperti aktivasi sel T (yang sinyal melalui LCk [ystra k L c ell inase] tirosin kinase) ester, phorbol (bahwa fungsi melalui aktivasi PKC), trombin, bombesin dan bradikinin (yang berfungsi melalui G-protein) serta N-metil-D-aspartate (NMDA) aktivasi reseptor dan stimulasi listrik cepat menginduksi fosforilasi tirosin kinase MAP.

MAP kinases are, however, not the direct substrates for RTKs nor receptor associated tyrosine kinases but are in fact activated by an additional class of kinases termed MAP kinase kinases (MAPK kinases) and MAPK kinase kinases (MAPKK kinases). MAP kinase, bagaimanapun,

bukan langsung substrat untuk RTKs atau reseptor tirosin kinase asosiasi tetapi sebenarnya diaktifkan oleh kelas tambahan disebut MAP kinase kinase kinase (MAPK kinase) dan MAPK kinase kinase (MAPKK kinase). One of the MAPK kinases has been identified as the proto-oncogenic serine/threonine kinase, RAF. Ultimate targets of the MAP kinases are several transcriptional regulators eg serum response factor (SRF), and the proto-oncogenes FOS, MYC and JUN as well as members of the steroid/thyroid hormone receptor super family of proteins. Salah satu kinase MAPK telah diidentifikasi sebagai-onkogenik serin proto / kinase treonin, RAF. Ultimate target dari MAP kinase adalah pengatur beberapa transkripsi serum misalnya faktor respon (SRF), dan proto-onkogen FOS, MYC dan Juni serta sebagai anggota keluarga / reseptor hormon steroid tiroid super protein.

back to the top kembali ke atas

Phospholipases and Phospholipids in Signal Transduction Phospholipases dan Fosfolipid di Transduksi Sinyal Phospholipases and phospholipids are involved in the processes of transmitting ligand-receptor induced signals from the plasma membrane to intracellular proteins. Phospholipases dan fosfolipid yang terlibat dalam proses transmisi ligan-reseptor sinyal diinduksi dari membran plasma dengan protein intraselular. The primary protein affected by the activation of phospholipases is PKC which is maximally active in the presence of calcium ion and DAG. Protein primer dipengaruhi oleh aktivasi phospholipases adalah BIS yang maksimal aktif di hadapan ion kalsium dan DAG. The generation of DAG occurs in response to agonist activation of various phospholipases. Generasi DAG terjadi sebagai respon terhadap agonis aktivasi dari berbagai phospholipases. The principal mediators of PKC activity are receptors coupled to activation of phospholipase C-γ (PLCγ). PLCγ contains SH2 domains that allow it to interact with tyrosine phosphorylated RTKs. Para mediator utama dari aktivitas PKC adalah reseptor digabungkan untuk aktivasi fosfolipase C-γ (PLCγ) berisi. PLCγ domain SH2 yang memungkinkan untuk berinteraksi dengan RTKs terfosforilasi tirosin. This allows PLC-γ to be intimately associated with the signal transduction complexes of the membrane as well as membrane phospholipids that are its substrates. Hal ini memungkinkan PLC-γ harus berkaitan erat dengan kompleks sinyal transduksi membran serta fosfolipid membran yang substrat nya. Activation of PLCγ leads primarily to the hydrolysis of membrane phosphatidylinositol bisphosphate (PIP 2 ) leading to an increase in intracellular DAG and inositol trisphosphate (IP 3 ). Aktivasi PLCγ terutama mengarah ke bisphosphate phosphatidylinositol hidrolisis membran (PIP 2) menyebabkan peningkatan DAG intraseluler dan trisphosphate inositol (IP 3). The released IP 3 interacts with intracellular membrane receptors leading to an increased release of stored calcium ions. IP dirilis 3 berinteraksi dengan reseptor membran intraseluler yang mengarah ke sebuah rilis peningkatan ion kalsium disimpan. Together, the increased DAG and intracellular free calcium ion concentrations lead to increased activity of PKC. Bersama-sama, DAG meningkat dan kalsium intraselular konsentrasi ion bebas menyebabkan meningkatnya aktivitas BIS.

Recent evidence indicates that phospholipases D and A 2 (PLD and PLA 2 ) also are involved in the sustained activation of PKC through their hydrolysis of membrane phosphatidylcholine (PC). bukti terbaru mengindikasikan bahwa phospholipases D dan A 2 (PLD dan PLA 2) juga terlibat dalam aktivasi BIS berkelanjutan melalui hidrolisis mereka fosfatidilkolin membran (PC). PLD action on PC leads to the release of phosphatidic acid which in turn is converted to DAG by a specific phosphatidic acid phosphomonoesterase. tindakan PLD pada PC menyebabkan pelepasan asam phosphatidic yang pada gilirannya dikonversi menjadi DAG oleh asam phosphomonoesterase phosphatidic tertentu. PLA 2 hydrolyzes PC to yield free fatty acids and lysoPC both of which have been shown to potentiate the DAG mediated activation of PKC. PLA 2 menghidrolisis PC untuk menghasilkan asam lemak bebas dan lysoPC baik yang telah ditunjukkan untuk mempotensiasi dimediasi aktivasi DAG dari BIS. Of medical significance is the ability of phorbol ester tumor promoters to activate PKC directly. Signifikansi medis adalah kemampuan dari promotor tumor ester phorbol untuk mengaktifkan PKC langsung. This leads to elevated and unregulated activation of PKC and the consequent disruption in normal cellular growth and proliferation control leading ultimately to neoplasia. Hal ini menyebabkan dan tidak

diatur aktivasi ditinggikan dari BIS dan gangguan akibatnya dalam pertumbuhan sel normal dan kontrol proliferasi terkemuka akhirnya neoplasia.

Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)

PI3K is tyrosine phosphorylated, and subsequently activated, by various RTKs and receptor-associated PTKs. PI3K adalah fosforilasi tirosin, dan kemudian diaktifkan, dengan berbagai RTKs terkait PTKs reseptor. PI3K is a heterodimeric protein containing an 85 kDa and 110 kDa subunits. PI3K adalah suatu protein heterodimeric berisi 85 kDa dan 110 kDa subunit. The p85 subunit contains SH2 domains that interact with activated receptors or other receptor-associated PTKs and is itself subsequently tyrosine phosphorylated and activated. Subunit p85 berisi domain SH2 yang berinteraksi dengan reseptor diaktifkan atau PTKs reseptor terkait lainnya dan itu sendiri kemudian tirosin terfosforilasi dan diaktifkan. The 85 kDa subunit is non-catalytic, however, it does contain a domain homologous to GTPase activating (GAP) proteins. The subunit 85 kDa adalah non-katalitik, namun ia tidak mengandung domain homolog untuk GTPase mengaktifkan (GAP) protein. It is the 110 kDa subunit that is enzymatically active. Ini adalah 110 kDa subunit yang enzimatis aktif. PI3K, associates with and is activated by, the PDGF, EGF, insulin, IGF-1, HGF and NGF receptors. PI3K, asosiasi dengan dan diaktifkan oleh,, EGF, PDGF insulin, IGF-1, dan NGF reseptor HGF. PI3K phosphorylates various phosphatidylinositols at the 3 position of the inositol ring. PI3K phosphorylates berbagai phosphatidylinositols pada posisi 3 dari cincin inositol. This activity generates additional substrates for PLCγ allowing a cascade of DAG and IP 3 to be generated by a single activated RTK or other protein tyrosine kinases. Kegiatan ini menghasilkan substrat tambahan untuk PLCγ memungkinkan riam DAG dan IP 3 yang akan dihasilkan oleh RTK diaktifkan tunggal atau tirosin protein kinase lain.

Lysophospholipids Lysophospholipids

Lysophospholipids (LPs) are minor lipid components compared to the major membrane phospholipids such as phosphatidylcholline (PC), phosphatidylethanolamine (PE), and sphingomyelin. Lysophospholipids (piringan hitam) merupakan komponen lipid kecil dibandingkan dengan fosfolipid membran utama seperti phosphatidylcholline (PC), phosphatidylethanolamine (PE), dan sphingomyelin. The LPs were originally presumed to be simple metabolic intermediates in the de novo biosynthesis of phospholipids. Para piringan hitam pada awalnya dianggap menjadi intermediet metabolisme sederhana dalam biosintesis de novo dari fosfolipid. However, subsequent studies demonstrated that the LPs exhibited biological properties resembling those of extracellular growth factors or signaling molecules. Namun, penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa piringan hitam menunjukkan sifat-sifat biologis yang menyerupai orang-faktor pertumbuhan ekstraseluler atau molekul sinyal. The most biologically significant LPs are lysophosphatidic acid (LPA), lysophosphatidylcholine (LPC), sphingosine 1-phosphate (S1P), and sphingosylphosphorylcholine (SPC). The biologis signifikan piringan hitam kebanyakan asam lysophosphatidic (LPA), lysophosphatidylcholine (LPC), sphingosine 1-fosfat (S1P), dan sphingosylphosphorylcholine (SPC). Each of these LPs functions via interaction with specific G-protein coupled receptors (GPCRs) leading to autocrine or paracrine effects. Masing-masing fungsi piringan hitam melalui interaksi dengan spesifik protein G-coupled receptors (GPCRs) mengarah ke atau parakrin efek autokrin. The first LP receptor identified was called LPA 1 because it bound LPA. Reseptor LP pertama kali diidentifikasi disebut LPA 1 karena terikat LPA. The first GPCR shown to bind S1P was called S1P 1 . Yang GPCR pertama ditampilkan untuk mengikat S1P disebut S1P 1.

Currently there are fifteen characterized LP receptors. Saat ini ada lima belas ditandai LP reseptor. Because several of the LP receptors were independently identified in unrelated assays, there are several different names for some members of this receptor family. Karena beberapa reseptor LP secara independen diidentifikasi dalam tes berhubungan, ada beberapa nama yang berbeda untuk beberapa anggota keluarga ini reseptor. In particular, there is a group of genes that were originally identified as GPCRs and called endothelial differentiation genes (EDGs) that were later found to be the same as several of the LP receptors. Secara khusus, ada sekelompok gen yang awalnya diidentifikasi sebagai GPCRs dan diferensiasi gen endotel disebut (EDGs) yang kemudian ditemukan sama beberapa reseptor LP. Thus LPA 1 is also known as EDG-2, LPA 2 as EDG-4, and LPA 3 as EDG-7. Jadi LPA 1 juga dikenal sebagai EDG-2, LPA 2 sebagai EDG-4, dan LPA 3 sebagai EDG-7. S1P 1 is also known as EDG-1, S1P 2 as EDG-5, S1P 3 as EDG-3, S1P 4 as EDG-6, and S1P 5 as EDG-8. Activation of the LPA receptors triggers several different downstream signaling cascades. 1 S1P juga dikenal sebagai EDG-1, S1P 2 sebagai EDG-

5, S1P 3 sebagai EDG-3, S1P 4 sebagai EDG-6, dan S1P 5 sebagai EDG-8. Aktivasi dari reseptor LPA beberapa pemicu hilir kaskade sinyal yang berbeda . These include activation of MAP kinase (MAPK), activation of PLCγ, Akt/PKB activation, calcium moblization, release of arachidonic acid, inhibition or activation of adenylate cyclase, and activation of several small GTPases such as Ras, Rho, and Rac. Ini termasuk aktivasi MAP kinase (MAPK), aktivasi PLCγ, Akt / aktivasi PKB, moblization kalsium, pelepasan arakidonat inhibisi asam, atau aktivasi adenilat siklase, dan aktivasi GTPases beberapa kecil seperti Ras, Rho, dan Rac. The LPs exert a wide-range of biochemical and physiological responses including platelet activation, smooth muscle contraction, cell growth, and fibroblast proliferation. The piringan hitam mengerahkan berbagai-macam dan fisiologis tanggapan biokimia termasuk aktivasi platelet, kontraksi otot polos, pertumbuhan sel, dan proliferasi fibroblast.

LPA is produced by activated platelets, activated adipocytes, neuronal cells, as well as several other cell types. The mode(s) of LPA synthesis intracellularly remains to be fully elucidated. LPA diproduksi oleh trombosit diaktifkan, adipocytes diaktifkan, sel saraf, serta beberapa jenis sel lain dijelaskan. Mode (s) LPA sintesis intrasel masih sepenuhnya. LPA is produced in the serum through the action of several different enzymes including monoacylglycerol kinase, phospholipase A 1 (PLA 1 ), secretory phospholipase A 2 (sPLA 2 ), and lysophospholipase D (lysoPLD). LPA diproduksi dalam serum melalui aksi beberapa enzim berbeda termasuk kinase monoacylglycerol, fosfolipase A 1 (PLA 1) sekretori fosfolipase, A 2 (SPLA 2), dan lysophospholipase D (lysoPLD). LysoPLD is also called autotaxin (ATX) which was the name given to a tumor autocrine motility factor. LysoPLD juga disebut autotaxin (ATX) yang merupakan nama yang diberikan ke motilitas faktor autokrin tumor. ATX was also shown to be an ecto-nucleotide phosphodiesterase. ATX juga terbukti sebagai-nukleotida fosfodiesterase ecto. Degradation of LPA occurs via lysophospholipase, lipid phosphate phosphatase, or LPA acyl transferase (also called endophilin). Degradasi LPA terjadi melalui lysophospholipase, fosfat fosfatase lipid, atau asil transferase LPA (juga disebut endophilin).

S1P is stored in platelets and released upon platelet activation. S1P disimpan dalam trombosit dan dibebaskan setelah aktivasi platelet. Synthesis of S1P occurs exclusively from sphingosine via the action of sphingosine kinases. Degradation of S1P occurs through the action of S1P lyases or S1P phosphatases. Sintesis S1P terjadi secara eksklusif dari sphingosine melalui tindakan kinase sphingosine. Degradasi S1P terjadi melalui aksi lyases S1P atau fosfatase S1P.

back to the top kembali ke atas

G-Protein Coupled Receptors G-Protein Coupled Receptors There are several different classifications of receptors that couple signal transduction to G-proteins. These classes of receptor are termed G-protein coupled receptors, GPCRs. Ada klasifikasi yang berbeda dari reseptor bahwa pasangan sinyal transduksi ke G-protein. Reseptor kelas ini disebut G-protein coupled reseptor, GPCRs. Well over 1000 different GPCRs have been cloned, most being orphan receptors having no as yet identified ligand. Nah lebih dari 1000 GPCRs berbeda telah dikloning, dan sebagian besar anak yatim yang tidak memiliki reseptor belum teridentifikasi ligan. All G-proteins, whether or not they are coupled to receptor-mediated signal transduction cascades, are composed of three subunits: α, β, and γ. Semua G-protein, apakah mereka yang digabungkan untuk dimediasi sinyal transduksi-cascades reseptor, terdiri dari tiga subunit: α, β, dan γ. The α-subunit is responsible for the activity of the G-protein and the βγ subunits are regulatory and are involved in binding GTP. The α-subunit bertanggung jawab untuk kegiatan protein-G dan subunit βγ adalah peraturan dan terlibat dalam GTP mengikat. There are many types of G-proteins but within the receptor signaling arena the most common are those that are involved in the activation of adenylate cyclase leading to conversion of ATP to cAMP with the result being activation of PKA. Ada banyak jenis G-protein tetapi dalam reseptor sinyal arena yang paling umum adalah mereka yang terlibat dalam aktivasi adenilat siklase mengarah ke konversi ATP menjadi cAMP dengan hasil yang aktivasi PKA. These G-proteins are defined as G s proteins. Ini G-protein didefinisikan sebagai protein s G. Another class of G-protein inhibits the activation of adenylate cyclase and therefore, repress the synthesis of cAMP. Kelas lain dari G-protein menghambat aktivasi adenilat siklase dan karenanya, menekan sintesis cAMP. These G-proteins are referred to as G i proteins. G-protein

ini disebut sebagai protein G i. G-proteins that couple to the activation of PLCγ are identified as G q proteins. G-protein yang pasangan untuk pengaktifan PLCγ diidentifikasi sebagai protein q G. The other G-proteins that do not fit into these three categories are referred to as G o proteins (for G "other"). G-protein lain yang tidak sesuai dengan tiga kategori yang disebut sebagai G o protein (untuk G "lainnya").

Three different classes of GPCR are reviewed: Tiga kelas berbeda GPCR ditelaah:

1. GPCRs that modulate adenylate cyclase activity. 1. GPCRs yang memodulasi aktivitas adenilat siklase. One class of adenylate cyclase modulating receptors activate the enzyme leading to the production of cAMP as the second messenger. Satu kelas adenilat siklase modulasi reseptor mengaktifkan enzim yang mengarah ke produksi cAMP sebagai utusan kedua. Receptors of this class include the β-adrenergic, glucagon and odorant molecule receptors. Reseptor kelas ini meliputi adrenergik, glukagon-β dan molekul reseptor bau. Increases in the production of cAMP leads to an increase in the activity of PKA in the case of β-adrenergic and glucagon receptors. Peningkatan produksi cAMP menyebabkan peningkatan aktivitas PKA dalam kasus-adrenergik dan glukagon reseptor β. In the case of odorant molecule receptors the increase in cAMP leads to the activation of ion channels. Dalam kasus reseptor molekul bau peningkatan cAMP mengarah pada aktivasi kanal ion. In contrast to increased adenylate cyclase activity, the α 1 -type adrenergic receptors are coupled to inhibitory G-proteins that repress adenylate cyclase activity upon receptor activation. Berbeda dengan aktivitas adenilat siklase meningkat, 1 tipe reseptor adrenergik-α yang digabungkan untuk penghambatan protein G-yang menekan aktivitas adenilat siklase pada saat aktivasi reseptor.

2. GPCRs that activate PLCγ leading to hydrolysis of polyphosphoinositides (eg PIP 2 ) generating the second messengers, diacylglycerol (DAG) and inositoltrisphosphate (IP 3 ). 2. GPCRs yang mengaktifkan PLCγ menyebabkan hidrolisis polyphosphoinositides (misalnya PIP 2) menghasilkan para utusan kedua, diasilgliserol (DAG) dan inositoltrisphosphate (IP 3). This class of receptors includes the α 2 -adrenergic, angiotensin, bradykinin and vasopressin receptors. Kelas ini meliputi reseptor adrenergik α 2-, angiotensin, bradikinin dan reseptor vasopresin.

3. A novel class of GPCRs are the photoreceptors. 3. Sebuah kelas baru dari GPCRs adalah fotoreseptor. This class is coupled to a G-protein termed transducin that activates a phosphodiesterase which leads to a decrease in the level of cGMP. The drop in cGMP then results in the closing of a Na + /Ca 2+ channel leading to hyperpolarization of the cell. Kelas ini digabungkan dengan protein-G disebut transdusin yang mengaktifkan phosphodiesterase yang menyebabkan penurunan tingkat cGMP. Penurunan cGMP maka hasil dalam penutupan Na + / Ca 2 + saluran yang mengarah ke hyperpolarization sel . See the Role of Vitamin A in Vision for more details. Lihat Peran Vitamin A dalam Visi untuk lebih jelasnya.

back to the top kembali ke atas

G-Protein Regulators G-Protein Regulator The activity of G-proteins with respect to GTP hydrolysis is regulated by a family of proteins termed GTPase activating proteins, GAPs. The proto-oncogenic protein, RAS, is a G-protein involved in the genesis of numerous forms of cancer (when the protein sustains specific mutations). Kegiatan G-protein yang berkaitan dengan hidrolisis GTP diatur oleh sebuah keluarga GTPase mengaktifkan protein disebut protein, GAP. The-onkogenik protein proto, RAS, adalah G-protein yang terlibat dalam asal-usul berbagai bentuk kanker (ketika protein menopang mutasi spesifik). Of particular clinical significance is the fact that oncogenic activation of Ras occurs with higher frequency than any other gene in the development of colorectal cancers. Signifikansi klinis tertentu adalah kenyataan bahwa aktivasi onkogenik Ras terjadi dengan frekuensi yang lebih tinggi daripada gen lain dalam pengembangan kanker kolorektal. Regulation of RAS GTPase activity is controlled by RASGAP. Peraturan kegiatan GTPase RAS dikendalikan oleh RASGAP.

There are several other GAP proteins besides RASGAP that are important in signal transduction. Ada beberapa lain selain RASGAP GAP protein yang penting dalam transduksi sinyal. There are two clinically important proteins of the GAP family of proteins. Ada dua penting protein klinis dari keluarga GAP protein. One is the gene product of the neurofibromatosis type-1 (NF1)

susceptibility locus . Salah satunya adalah produk gen dari neurofibromatosis tipe-1 (NF1) lokus kerentanan . The NF1 gene is a tumor suppressor gene and the protein encoded is called neurofibromin. Gen NF1 adalah tumor supresor gen dan protein yang dikode disebut neurofibromin. The second is the protein encoded by the BCR locus (break point cluster region gene). Yang kedua adalah protein yang disandikan oleh lokus BCR (istirahat gen cluster wilayah titik). The BCR locus is rearranged in the Philadelphia + chromosome (Ph + ) observed with high frequency in chronic myelogenous leukemias (CMLs) and acute lymphocytic leukemias (ALLs). Lokus BCR adalah mengatur kembali dalam kromosom + Philadelphia (Ph +) diamati dengan frekuensi tinggi di myelogenous leukemia kronis (CMLs) dan leukemia limfositik akut (alls).

back to the top kembali ke atas

Intracellular Hormone Receptors Hormon Reseptor intraseluler The steroid and thyroid hormone family of receptors are proteins that effectively bypass all of the signal transduction pathways described thus far by residing within the cytoplasm. Hormon tiroid keluarga dan steroid reseptor adalah protein yang secara efektif memotong semua jalur transduksi sinyal digambarkan sejauh ini dengan berada dalam sitoplasma. Additionally, all of the hormone receptors are bi-functional. Selain itu, semua reseptor hormon bi-fungsional. They are capable of binding hormone as well as directly activating gene transcription. Mereka mampu mengikat hormon serta langsung mengaktifkan transkripsi gen. Because these receptors bind ligand intracellularly and then interact with DNA directly they are more commonly called the nuclear receptors . Karena mengikat reseptor ligan intra seluler dan kemudian berinteraksi dengan DNA langsung mereka lebih sering disebut reseptor nuklir.

The steroid/thyroid hormone receptor superfamily [eg glucocorticoid (GR), vitamin D (VDR), retinoic acid (RAR) and thyroid hormone TR) receptors] is a class of proteins that reside in the cytoplasm and bind their lipophilic hormone ligands in this compartment as these hormones are capable of freely penetrating the hydrophobic plasma membrane. The / steroid reseptor hormon tiroid superfamili [misalnya glukokortikoid (GR), vitamin D (VDR), asam retinoat (RAR) dan TR hormon tiroid) reseptor] adalah kelas protein yang berada dalam sitoplasma dan mengikat mereka ligan hormon lipofilik dalam hal ini kompartemen sebagai hormon ini mampu bebas menembus membran plasma hidrofobik. Upon binding ligand the hormone-receptor complex translocates to the nucleus and binds to specific DNA sequences termed hormone response elements (HREs). Setelah ligan yang mengikat reseptor kompleks translocates-hormon ke nukleus dan berikatan dengan sekuens DNA spesifik disebut unsur respon hormon (HREs). The binding of the complex to an HRE results in altered transcription rates of the associated gene. Pengikatan kompleks untuk sebuah hasil HRE tingkat transkripsi berubah gen yang terkait.

Analysis of the human genome has revealed 48 nuclear receptor genes. Analisis genom manusia telah mengungkapkan 48 gen reseptor nuklir. Many of these genes are capable of yielding more than one receptor isoform. Banyak dari gen ini mampu menghasilkan lebih dari satu isoform reseptor. The nuclear receptors all contain a ligand-binding domain (LBD) and a DNA-binding domain (DBD). Based upon the sequences of these two domains the nuclear receptor family is divided into six sub-families. Reseptor nuklir semua mengandung mengikat domain ligan (LBD) dan-mengikat domain DNA (DBD).. Berdasarkan pada urutan kedua domain reseptor nuklir keluarga dibagi menjadi enam sub-keluarga Some members of the family bind to DNA as homodimers such as is the case for subfamily III receptors which comprises the steroid receptors such as the estrogen receptor (ER), mineralocorticoid receptor (MR), progesterone receptor (PR), androgen receptor (AR), and the glucocorticoid receptor (GR). Beberapa anggota keluarga untuk mengikat DNA sebagai homodimers seperti halnya untuk reseptor III subfamili yang terdiri dari steroid reseptor seperti reseptor estrogen (ER), reseptor mineralokortikoid (MR), reseptor progesteron (PR), reseptor androgen (AR) , dan reseptor glukokortikoid (GR). Other family members (such as all subfamily I members) bind to DNA as heterodimers through interactions with the retinoid X receptors (RXRs, see below). Anggota keluarga lainnya (seperti semua anggota saya subfamili) mengikat DNA sebagai heterodimers melalui interaksi dengan reseptor X retinoid (RXRs, lihat di bawah).

In addition to the steroid hormone and thyroid hormone receptors there are numerous additional family members that bind lipophilic ligands. Selain hormon steroid dan reseptor hormon tiroid terdapat banyak anggota keluarga tambahan lipofilik mengikat ligan itu. These include the retinoid X receptors (RXRs), the liver X receptors (LXRs), the farnesoid X receptors (FXRs) and the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs). Ini termasuk reseptor retinoid X (RXRs), hati X reseptor (LXRs), X farnesoid reseptor (FXRs) dan reseptor proliferator-diaktifkan Peroksisom (PPARs).

RXRs: The RXRs represent a class of receptors that bind the retinoid 9- cis -retinoic acid. RXRs: The RXRs mewakili kelas reseptor yang mengikat 9 retinoid --retinoic asam cis. There are three isotypes of the RXRs: RXRα, RXRβ, and RXRγ and each isotype is composed of several isoforms. Ada tiga isotypes dari RXRs: RXRα, RXRβ, dan RXRγ dan setiap isotipe terdiri dari beberapa isoform. The RXRs serve as obligatory heterodimeric partners for numerous members of the nuclear receptor family including those discussed below (PPARs, LXRs, and FXRs). The RXRs berfungsi sebagai mitra heterodimeric wajib bagi banyak anggota keluarga reseptor nuklir, termasuk yang dibahas di bawah ini (PPARs, LXRs, dan FXRs). In the absence of a heterodimeric binding partner the RXRs are bound to hormone response elements (HREs) in DNA and are complexed with co-repressor proteins that include a histone deacetylase (HDAC) and silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptor (SMRT) or nuclear receptor corepressor 1 (NCoR). Dengan tidak adanya pasangan mengikat heterodimeric yang RXRs terikat untuk unsur respon hormon (HREs) dalam DNA dan dikomplekskan dengan-represor protein co yang mencakup deacetylase histon (HDAC) dan mediator silencing dari reseptor hormon tiroid dan retinoid (SMRT) atau reseptor nuklir corepressor 1 (NCoR).

RXRα is widely expressed with highest levels liver, kidney, spleen, placenta, and skin. RXRα secara luas dinyatakan dengan hati tingkat tertinggi, ginjal, limpa, plasenta, dan kulit. The critical role for RXRα in development is demonstrated by the fact that null mice are embryonic lethals. Peran penting bagi RXRα dalam pembangunan ini ditunjukkan oleh fakta bahwa tikus null lethals embrio. RXRβ is important for spermatogenesis and RXRγ has a restricted expression in the brain and muscle. RXRβ penting untuk spermatogenesis dan RXRγ memiliki ekspresi dibatasi di otak dan otot.

PPARs: The PPAR family is composed of three family members: PPARα, PPARβ/δ, and PPARγ. Each of these receptors forms a heterodimer with the RXRs. PPARs: PPAR keluarga terdiri dari tiga anggota keluarga:, PPARα PPARβ / δ, dan PPARγ RXRs. Setiap reseptor ini membentuk heterodimer dengan. For more detailed information on the PPARs visit the PPAR page . Untuk informasi rinci lebih lanjut tentang PPARs kunjungi halaman PPAR .

The first family member identified was PPARα and it was found by virtue of it binding to the fibrate class of anti-hyperlipidemic drugs and resulting in the proliferation of peroxisomes in hepatocytes, hence the derivation of the name of the protein. Anggota keluarga pertama yang diidentifikasi adalah PPARα dan ditemukan berdasarkan itu mengikat kelas fibrate dari obat anti-hiperlipidemia dan mengakibatkan perkembangbiakan peroksisom di hepatosit, maka derivasi dari nama protein. Although PPARγ and PPARδ are related to PPARα they do not stimulate peroxisome proliferation. Subsequently it was shown that PPARα is the endogenous receptor for polyunsaturated fatty acids. Meskipun PPARγ dan PPARδ terkait dengan PPARα mereka tidak merangsang proliferasi Peroksisom. Selanjutnya hal itu menunjukkan bahwa PPARα adalah endogen reseptor untuk asam lemak tak jenuh ganda. PPARα is highly expressed in the liver, skeletal muscle, heart, and kidney. PPARα sangat dinyatakan dalam hati, otot rangka, jantung, dan ginjal. Its function in the liver is to induce hepatic peroxisomal fatty acid oxidation during periods of fasting. Fungsinya dalam hati adalah untuk menginduksi oksidasi asam lemak hati peroxisomal selama periode puasa. Expression of PPARα is also seen in macrophage foam cells and vascular endothelium. Ekspresi PPARα juga terlihat pada sel-sel busa makrofag dan endotelium vaskular. Its role in these cells is thought to be the activation of anti-inflammatory and anti-atherogenic effects. Perannya dalam sel-sel ini dianggap sebagai aktivasi-inflamasi dan anti-aterogenik efek anti.

PPARγ is a master regulator of adipogenesis and is most abundantly expressed in adipose tissue. PPARγ adalah pengatur master adipogenesis dan yang paling berlimpah disajikan dalam jaringan adiposa. Low levels of expression are also observed in liver and skeletal muscle. Rendahnya tingkat ekspresi juga diamati dalam hati dan otot rangka. PPARγ was identified as the target of the thiazolidinedione (TZD) class of insulin-sensitizing drugs . PPARγ diidentifikasi sebagai target thiazolidinedione (TZD) kelas -sensitasi obat insulin . The mechanism of action of the

TZDs is a function of the activation of PPARγ activity and the consequent activation of adipocytes leading to increased fat storage and secretion of insulin-sensitizing adipocytokines such as adiponectin . Mekanisme kerja dari TZDs adalah fungsi dari kegiatan PPARγ aktivasi dan aktivasi konsekuensi adipocytes mengarah ke penyimpanan lemak meningkat dan sekresi insulin-sensitizing adipocytokines seperti adiponektin .

PPARδ is expressed in most tissues and is involved in the promotion of mitochondrial fatty acid oxidation, energy consumption, and thermogenesis. PPARδ dinyatakan dalam jaringan yang paling dan terlibat dalam mempromosikan oksidasi asam lemak mitokondria, konsumsi energi, dan thermogenesis. PPARδ serves as the receptor for polyunsaturated fatty acids and VLDLs. PPARδ berfungsi sebagai reseptor untuk asam lemak tak jenuh ganda dan VLDLs. Current pharmacologic targeting of PPARδ is aimed at increasing HDL levels in humans since experiments in animals have shown that increased PPARδ levels result in increased HDL and reduced levels of serum triglycerides. farmakologis kini sasaran PPARδ bertujuan untuk meningkatkan tingkat HDL pada manusia sejak percobaan pada hewan telah menunjukkan bahwa peningkatan kadar PPARδ mengakibatkan HDL meningkat dan menurunnya tingkat trigliserida serum.

LXRs: There are two forms of the LXRs: LXRα and LXRβ. LXRs: Ada dua bentuk dari LXRs: LXRα dan LXRβ. The LXRs form heterodimers with the RXRs and as such can regulate gene expression either upon binding oxysterols (eg 22 R -hydroxycholesterol) or 9- cis -retinoic acid. Para heterodimers formulir LXRs dengan RXRs dan dengan demikian dapat mengatur ekspresi gen baik atas oxysterols mengikat (misalnya 22 R-hydroxycholesterol) atau 9 --retinoic asam cis. Because the LXRs bind oxysterols they are important in the regulation of whole body cholesterol levels. Karena oxysterols LXRs mengikat mereka adalah penting dalam regulasi kadar kolesterol seluruh tubuh. The function of LXRs in the liver is to mediate cholesterol metabolism by inducing the expression of SREBP-1c . SREBP-1c is a transcription factor involved in the control of the expression of numerous genes including several involved in cholesterol synthesis. Fungsi LXRs dalam hati adalah untuk memediasi metabolisme kolesterol dengan menginduksi ekspresi SREBP-1c . SREBP-1c merupakan faktor transkripsi yang terlibat dalam pengendalian ekspresi gen banyak termasuk beberapa yang terlibat dalam sintesis kolesterol. For more detailed information on the LXRs visit the LXR page . Untuk informasi rinci lebih lanjut tentang LXRs kunjungi halaman LXR .

FXRs: There are two genes encoding FXRs identified as FXRα and FXRβ. FXRs: Ada dua gen encoding FXRs diidentifikasi sebagai FXRα dan FXRβ. In humans at least four FXR isoforms have been identified as being derived from the FXRα gene as a result of activation from different promoters and the use of alternative splicing; FXRα1, FXRα2, FXRα3, and FXRα4. The FXR gene is also known as the NR1H4 gene (for nuclear receptor subfamily 1, group H, member 4). Pada manusia setidaknya empat FXR isoform telah diidentifikasi sebagai berasal dari gen FXRα sebagai akibat aktivasi dari promotor yang berbeda dan penggunaan splicing alternatif;, FXRα2, FXRα3, dan FXRα4. FXRα1 Gen FXR juga dikenal sebagai NR1H4 gen (untuk 1 reseptor nuklir, subfamili grup H, anggota 4). The FXR genes are expressed at highest levels in the intestine and liver. Gen FXR disajikan pada tingkat tertinggi dalam usus dan hati. FXR forms a heterodimer with members of the RXR family. FXR membentuk heterodimer dengan anggota keluarga RXR. Following heterodimer formation the complex binds to specific sequences in target genes resulting in regulated expression. Setelah pembentukannya heterodimer mengikat kompleks untuk sekuens tertentu dalam gen target yang mengakibatkan ekspresi diatur. One major target of FXR is the small heterodimer partner (SHP) gene. Salah satu sasaran utama dari FXR adalah mitra heterodimer kecil (SHP) gen. Activation of SHP expression by FXR results in inhibition of transcription of SHP target genes. Aktivasi SHP ekspresi oleh hasil FXR dalam penghambatan transkripsi gen target SHP. Of significance to bile acid synthesis , SHP represses the expression of the cholesterol 7-hydroxylase gene (CYP7A1). Penting untuk sintesis asam empedu , SHP merepresi ekspresi dari gen hidroksilase 7-kolesterol (CYP7A1). CYP7A1 is the rate-limiting enzyme in the synthesis of bile acids from cholesterol. CYP7A1 adalah membatasi enzim-tingkat dalam sintesis asam empedu dari kolesterol. The FXRs were originally identified by their ability to bind farensol metabolites. Para FXRs awalnya diidentifikasi dengan kemampuan mereka untuk metabolit farensol mengikat. However, subsequent research has demonstrated that FXRs are receptors for bile acids which is the primary mechanism by which bile acids negatively regulate their own expression. Namun, setelah penelitian telah menunjukkan bahwa FXRs adalah reseptor untuk asam empedu yang merupakan mekanisme utama dimana asam empedu negatif mengatur ekspresi mereka sendiri. In addition to binding bile acids, FXRs have been shown to bind polyunsaturated fatty acids (PUFAs) such as the

omega-3 PUFAs docashexaenoic acid (DHA) and α-linolenic acid (ALA). Selain mengikat asam empedu, FXRs telah ditunjukkan untuk mengikat asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) seperti-3 PUFA docashexaenoic asam omega (DHA) dan asam α-linolenat (ALA). Most recently, FXR has been shown to bind the androgen hormone, androsterone, derived via testosterone metabolism. Baru-baru ini, FXR telah ditunjukkan untuk mengikat hormon androgen, androsterone, berasal melalui metabolisme testosteron. For more detailed information on the FXRs visit the FXR page . Untuk informasi rinci lebih lanjut tentang FXRs kunjungi halaman FXR .

PXR: A particular receptor of this family that has been shown to bind numerous structurally unrelated chemicals was originally identified as the pregnane X receptor (PXR) . PXR: Sebuah reseptor khusus dari keluarga yang telah ditunjukkan untuk mengikat bahan kimia banyak yang tidak terkait secara struktural pada awalnya diidentifikasi sebagai reseptor X pregnane (PXR). PXR is highly expressed in the liver and is involved in mediating drug-induced multi-drug clearance. PXR sangat dinyatakan dalam hati dan terlibat dalam menengahi diinduksi obat-obat multi-clearance. For this reason PXR is important in protecting the body from harmful metabolites. Untuk PXR alasannya adalah penting dalam melindungi tubuh dari metabolit berbahaya. An additional physiologically significant function of PXR is in the regulation of bile acid synthesis . Sebuah fungsi fisiologis yang signifikan tambahan PXR dalam pengaturan sintesis asam empedu . PXR is a recognized receptor for lithocholic acid and other bile acid precursors. PXR adalah reseptor diakui untuk asam lithocholic dan lainnya prekursor asam empedu. PXR activation leads to repression of bile acid synthesis due to its physical association with hepatocyte nuclear factor 4α (HNF-4α) causing this transcription factor to no longer be able to associate with the transcriptional co-activator PGC-1α (PPARγ co-activator 1α) which ultimately leads to loss of transcription factor activation of the rate-limiting enzyme of bile acid synthesis CYP7A1 which, as described above, is also the target of FXR action. aktivasi PXR menyebabkan represi sintesis asam empedu karena hubungan fisik dengan hepatosit 4α faktor nuklir (HNF-4α) menyebabkan faktor transkripsi untuk tidak lagi dapat mengaitkan dengan penggerak-co transkripsi PGC-1α (PPARγ co-penggerak 1α ) yang akhirnya menyebabkan hilangnya faktor aktivasi transkripsi enzim-membatasi laju sintesis asam empedu CYP7A1 yang, seperti dijelaskan di atas, juga target tindakan FXR. In addition to regulation of bile acid metabolism, PXR represses the expression of the gluconeogenic enzyme PEPCK. Selain peraturan dari metabolisme asam empedu, PXR merepresi ekspresi dari enzim PEPCK gluconeogenic.

In addition to the nuclear receptors discussed here additional members are being identified all the time such at the estrogen related receptors (ERRβ and ERRγ), the retinoid-related orphan receptor (RORα), and the constitutive androstane receptor (CAR). Selain reseptor nuklir dibahas di sini anggota tambahan sedang mengidentifikasi semua waktu tersebut pada yang terkait reseptor estrogen (ERRβ dan ERRγ), terkait yatim reseptor-retinoid (RORα), dan reseptor androstane konstitutif (CAR).

back to the top kembali ke atas

Phosphatases in Signal Transduction Fosfatase dalam Transduksi Sinyal Substantial evidence links both tyrosine and serine/threonine phosphorylation with increased cellular growth, proliferation and differentiation. Link bukti substansial baik tirosin dan serin / fosforilasi treonin dengan seluler pertumbuhan proliferasi, peningkatan dan diferensiasi. Removal of the incorporated phosphates must be a necessary event in order to turn off the proliferative signals. Penghapusan fosfat dimasukkan harus acara diperlukan untuk mematikan sinyal proliferasi. This suggests that phosphatases may function as anti-oncogenes or growth suppressor genes. Hal ini menunjukkan bahwa fosfatase dapat berfungsi sebagai anti-onkogen atau gen penekan pertumbuhan. The loss of a functional phosphatase involved in regulating growth promoting signals could lead to neoplasia. Hilangnya sebuah fosfatase fungsional terlibat dalam pengaturan mempromosikan sinyal pertumbuhan dapat menyebabkan neoplasia. However, examples are known where dephosphorylation is required for promotion of cell growth. Namun, contoh diketahui mana dephosphorylation diperlukan untuk promosi pertumbuhan sel. This is particularly true of specialized kinases that are directly involved in regulating cell cycle

progression . Hal ini terutama berlaku kinase khusus yang secara langsung terlibat dalam pengaturan siklus perkembangan sel . Therefore, it is difficult to envision all phosphatases as being tumor suppressor genes. Oleh karena itu, sulit untuk membayangkan semua fosfatase sebagai gen supresor tumor.

Protein Tyrosine Phosphatases Tirosin Protein fosfatase

There are two broad classes of protein tyrosine phosphatases (PTPs). Ada dua kelas yang luas dari protein tirosin fosfatase (PTP). One class are transmembrane enzymes which contain the phosphatase activity domain in the intracellular portion of the protein. Satu kelas enzim transmembran yang berisi domain aktivitas fosfatase dalam bagian intraselular protein. This class of PTP is commonly called the receptor (R) class of PTP. Kelas ini PTP ini biasanya disebut reseptor (R) kelas PTP. The other class is intracellularly localized enzymes and are referred to as NT PTPs (for non-transmembrane). Currently over 40 genes have been characterized as encoding one or the other class of PTP. Kelas lain adalah intra seluler lokal enzim dan disebut sebagai NT PTP (untuk non-transmembran). Saat ini lebih dari 40 gen telah ditandai sebagai pengkodean satu atau kelas lainnya PTP. The first transmembrane PTP characterized was the leukocyte common antigen protein, CD45. Yang pertama PTP transmembran ditandai adalah protein antigen leukosit umum, CD45. This protein was shown to have homology to the intracellular PTP, PTP1B. Protein ini telah ditunjukkan untuk memiliki homologi ke PTP intraseluler, PTP1B. There are at least eight sub-classes of the transmembrane PTPs and ten sub-classes of the NT PTPs. Setidaknya ada delapan sub-kelas dari PTP transmembran dan sepuluh sub-kelas dari PTP NT.

The clearest studies of a role for transmembrane PTPs in signal transduction have involved the CD45 protein. Penelitian yang paling jelas dari peran PTP transmembran dalam transduksi sinyal telah melibatkan protein CD45. These studies have shown that CD45 is involved in the regulation of the tyrosine kinase activity of LCK in T cells. Penelitian-penelitian telah menunjukkan bahwa CD45 terlibat dalam regulasi aktivitas kinase tirosin dari LCk dalam sel T. As indicated above LCK is associated with T cell antigens CD4 and CD8 generating a split-RTK involved in T cell activation. Sebagaimana ditunjukkan di atas LCk dikaitkan dengan sel T antigen CD4 dan CD8 menghasilkan split-RTK terlibat dalam aktivasi sel T. It is suspected that CD45 dephosphorylates a regulatory tyrosine phosphorylation site in the C-terminus of LCK, thereby, increasing the activity of LCK towards its substrate(s). Hal ini diduga bahwa CD45 dephosphorylates situs fosforilasi tirosin regulasi di terminal C-of LCk, dengan demikian, meningkatkan aktivitas LCk terhadap substrat nya (s).

The second class of PTPs are the intracellular proteins. Kelas kedua PTP adalah protein intraselular. The C-terminal residues of most if not all intracellular PTPs are very hydrophobic and suggest these sites are membrane attachment domains of these proteins. The-terminal residu C kebanyakan jika tidak semua PTP intraselular sangat hidrofobik dan menyarankan situs-situs tersebut domain lampiran membran protein tersebut. One role of intracellular PTPs is in the maturation of Xenopus oocytes in response to hormone. Salah satu peran PTP intraseluler dalam pematangan oosit Xenopus sebagai respon terhadap hormon. Over expression of PTP1B in oocytes resulted in a marked retardation in the rate of insulin- and progesterone-induced maturation. Lebih dari ekspresi PTP1B pada oosit menghasilkan keterbelakangan ditandai dalam tingkat-dan progesteron-induced insulin pematangan. These results suggest a role for PTP1B in countering the signals leading to cellular activation. Hasil ini menunjukkan peran PTP1B dalam melawan sinyal yang menyebabkan aktivasi selular.

The above observation as well as several others have demonstrated a link between insulin function and PTP-1B. Pengamatan di atas serta beberapa orang lain telah menunjukkan hubungan antara fungsi insulin dan PTP-1B. PTP1B directly interacts with the insulin receptor and removes the tyrosine phosphates incorporated by autophosphorylation in response to insulin binding, thereby, negatively affecting the activity of the insulin receptor. Recently the PTP-B gene was disrupted in mice by targeted deletion. PTP1B langsung berinteraksi dengan reseptor insulin dan menghapus tirosin fosfat dimasukkan oleh autophosphorylation sebagai respons terhadap insulin yang mengikat, dengan demikian, negatif mempengaruhi aktivitas reseptor insulin. Baru B-gen PTP terganggu pada mencit dengan penghapusan yang ditargetkan. Mice lacking a functional PTP-1B gene exhibit increased insulin sensitivity as well as resistance to obesity induced by a high fat diet. Mice kekurangan-1B gen menunjukkan PTP fungsional meningkatkan sensitivitas insulin serta resistensi terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet lemak tinggi.

As with the transmembrane PTPs little is known about the regulation of the activity of the intracellular PTPs. Seperti dengan PTP transmembran sedikit yang diketahui tentang Peraturan aktivitas PTP intraselular. Two intracellular PTPs (PTP1C and PTP1D) have been shown to contain SH2 domains. Dua PTP intraseluler (PTP1C dan PTP1D) telah ditunjukkan untuk mengandung domain SH2. These SH2 domains allow these PTPs to directly interact with tyrosine phosphorylated RTKs and PTKs, thereby, dephosphorylating tyrosines in these proteins. SH2 domain ini memungkinkan PTP ini untuk secara langsung berinteraksi dengan RTKs terfosforilasi tirosin dan PTKs, dengan demikian, dephosphorylating tyrosines dalam protein. Following receptor stimulation of signal transduction events, the SH2 containing PTPs are directed to several of the RTKs and/or PTKs with the net effect being a termination of the signaling events by tyrosine dephosphorylation. Setelah stimulasi reseptor peristiwa transduksi sinyal, PTP mengandung SH2 diarahkan untuk beberapa RTKs dan / atau PTKs dengan efek bersih menjadi penghentian kejadian sinyal oleh dephosphorylation tirosin.

Protein Serine/Threonine Phosphatases Protein serin / fosfatase treonin

Other phosphatases that recognize serine and/or threonine phosphorylated proteins also exist in cells. Fosfatase lain yang mengakui serin dan / atau protein terfosforilasi treonin juga ada dalam sel. These are referred to as protein serine phosphatases (PSPs). At least 15 distinct PSPs have been identified. Ini disebut sebagai protein fosfatase serin (PSP). Setidaknya 15 PSP yang berbeda telah diidentifikasi. The type 2A PSPs exhibit selective substrate specificity towards PKC phosphorylated proteins; in particular serine and threonine phosphorylated receptors. The Tipe 2A PSP menunjukkan spesifisitas substrat selektif terhadap PKC memfosforilasi protein, dalam serin tertentu dan reseptor terfosforilasi treonin. Type 2A PSPs are more effective than other PSPs in dephosphorylating RSKs, proteins that are involved in signaling cascades by phosphorylating ribosomal S6 protein (see above). However, a type 1 PSP is required to dephosphorylate S6 itself. Tipe 2A PSP lebih efektif daripada PSP lainnya di dephosphorylating RSKs, protein yang terlibat dalam signaling cascades oleh phosphorylating S6 protein ribosom (lihat di atas),. Namun jenis 1 PSP diperlukan untuk dephosphorylate S6 sendiri.

The type 2A PSPs have 2 subunits (a regulatory and a catalytic) both of which can associate with one of the tumor antigens of the DNA tumor virus, polyoma. The Tipe 2A PSP memiliki 2 subunit (alat pengaturan dan katalitik) kedua yang dapat mengasosiasikan dengan salah satu tumor antigen dari virus tumor DNA, polyoma. Transformation by DNA tumor viruses such as polyoma appears to be mediated by the formation of a signal transduction unit consisting of a virally encoded T antigen and several host encoded proteins. Transformasi oleh virus tumor DNA seperti polyoma tampaknya dimediasi oleh pembentukan unit transduksi sinyal yang terdiri dari antigen T dikodekan virally dan beberapa host protein yang disandikan. Several host proteins are tyrosine kinases of the SRC family. Polyoma middle T antigen also can bind to PI3K. Beberapa host protein kinase tirosin dari keluarga SRC. Polyoma menengah antigen T juga dapat mengikat PI3K. The association of type 2A PSPs in these complexes may lead to dephosphorylation of regulatory serine/threonine phosphorylated sites resulting in increased signal transduction and subsequent cellular proliferation. Hubungan tipe 2A PSP di kompleks ini dapat mengakibatkan dephosphorylation dari serin regulasi / situs terfosforilasi treonin mengakibatkan transduksi sinyal meningkat dan proliferasi seluler berikutnya.