108 Medicina Infantil Vol. XIV N° 2 Junio 2007

TRABAJOSORIGINALES

MEDULOBLASTOMA: NUESTRA EXPERIENCIA

INTRODUCCIONLos tumores del Sistema Nervioso Central,

ocupan el segundo lugar en frecuencia dentrode la oncología pediátrica, solo superados ennúmero por las Leucemias Agudas. Estos sonuna población heterogénea representada por tu-mores considerados, benignos o malignos; den-tro de los clasificados como malignos el más fre-cuente es el Meduloblastoma. Su frecuencia es-tá representada en 10 % de nuestros registros tu-morales neuropatológicos.

Dres. D. Alderete1, M. Palladino2, R. Verna3, F. Lubieniecki4, G. Zucaro5, E. Raslawsky6, L. Salvia7, M. Ciaccio8, M. J. Ramirez9

1 Servicio de Hematooncología; 2 Servicio de Clínica Pediátrica;3 Servicio de Cuidados Paliativos; 4 Servicio de Patología; 5 Serviciode Neurocirugía; 6 Servicio de Radioterapia; 7 Servicio de SaludMental; 8 Servicio de Endocrinología; 9 Servicio de ClínicasInterdisciplinarias. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Correspondencia: Daniel Alderete, Combate de los Pozos 1881, Ciudad de Buenos Aires, (CP 1245).

RESUMENLos tumores del Sistema Nervioso Central, ocupan el se-gundo lugar en frecuencia dentro de la oncología pediátri-ca, solo superados en número por las Leucemias Agudas.Estos son una población heterogénea representada por tu-mores considerados, benignos o malignos; dentro de los cla-sificados como malignos el más frecuente es el Medulo-blastoma. Su frecuencia está representada en 10 % denuestros registros tumorales neuropatológicos. Objetivo:presentar resultados obtenidos en un estudio prospectivode tratamiento para niños con meduloblastoma, ingresa-dos en el Hospital Garrahan desde Junio de1991 a diciem-bre de 2005. Material y Métodos: Las estrategias terapéu-ticas fueron distintas según el grupo etario, se definieron2 grupos según la edad: mayores y menores de 36 meses.A su vez cada grupo se dividió en grupos de riesgo están-dar (RE) y de riesgo alto (RA) según tuvieran o no disemi-nación metastásica al diagnóstico. La diferencia fundamen-tal en la terapéutica fue el uso de radioterapia seguida dequimioterapia adyuvante versus la quimioterapia solamen-te, para los niños mayores y menores de 36 m respectiva-mente, después de la cirugía. Resultados: Ingresaron untotal de 203 pacientes: 170 mayores y 33 menores de 36m de edad. Fueron evaluados 116 niños mayores: 74 deRE y 42 de RA y 24 niños menores: 18 y 6 de RE y RA res-pectivamente. La SLE / SG alcanzada en los grupos de másde 36 meses fue de 5 años 75% / 75% para el RE y de44% y 51% para el RA a 5 años. En los menores de 36 me-ses los resultados fueron muy pobres, con una SLE a 5 y10 años de 39% y 19% para el grupo de RE y de solo 16%a 1 año para el grupo RA. Se analizó el patrón de recaídade cada subgrupo y según ello se planteó la orientación deuna nueva conducta terapéutica.

Palabras clave: Meduloblastoma, quimioterapia, radiotera-pia.

Medicina Infantil 2007; XIV: 108 - 115.

ABSTRACTMedulloblastoma is the commonest CNS tumor of child-hood. We see up to a 10% more cases than the expectednumber at our hospital. Objective: To present the results ofour prospective treatment study from June 1991 to Decem-ber 2005. Material and Methods: Two risk groups were de-fined according to the patient’s age (older or younger than36 months). Each group was subsequently subdivided intostandard risk (SR) and high risk (HR) depending on the pre-sence of metastatic dissemination at diagnosis. The most im-portant difference in the treatment of the two age groupswas the use of a combined post-surgical chemotherapy/ra-diotherapy approach in older children versus a chemothe-rapy only approach in the younger ones. Results: Two hun-dred and three patients were registered (170 > 36 mo vs 33<36 mo). 116 patients > 36 months were evaluable: 74 atthe SR and 42 at the HR group. 24 children < 36 months we-re evaluated (18 SR and 6 HR). Five year disease-free /ove-rall survival for children >36 months was 75/75% for the SRgroup and 44/ 51 % for the HR group. The results in chil-dren <36 months were poorer with an event-free survival of39% at 5 years and 19% at 10 years for the SR group and16% at 1 year for the HR group. After analyzing the relap-se pattern of each group, we discuss a novel therapeutic ap-proach.

Key words: Medulloblastoma, chemotherapy, radiotherapy.

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Meduloblastoma 109

Se denomina así al tumor embrionario, tumorneuroectodérmico primitivo que nace en la fosaposterior en el vermis y menos frecuentementeen los hemisferios cerebelosos.

Su pico de incidencia en nuestra poblacióncoincide con los reportes de otras institucionesen el mundo, siendo la edad más frecuente los6-7 años de vida.

En forma arbitraria se diferencia la estrategiadel tratamiento a seguir según sea la edad del pa-ciente es mayor o menor de 36 meses. Aquí la di-ferencia fundamental está representada por laindicación o no de la radioterapia, ya que no seconsidera este tipo de tratamiento en menores de3 años debido al efecto de la radioterapia sobreel desarrollo neurocognitivo.

Se presenta aquí nuestra experiencia desde elaño 1991, fecha en que se estandarizó su trata-miento, en pacientes con meduloblastomas ma-yores y menores de 3 años de edad al diagnós-tico.

MATERIAL Y METODOSEl objetivo del trabajo fue describir los resul-

tados obtenidos en pacientes atendidos en elHospital Garrahan con diagnóstico de medulo-blastoma. Se basa en un estudio de cohorte pros-pectivo, en cuya población se incluyó en formaconsecutiva a todos los pacientes ingresados enesta institución.

Se excluyeron del estudio a los pacientes fa-llecidos en el posquirúrgico inmediato o media-to a consecuencia de complicaciones posquirúr-gicas que no permitieron el inicio de un trata-miento radiante o quimioterápico.

Los criterios de eliminación (no evaluables)fueron: la pérdida de seguimiento, el no haberrecibido quimioterapia por condiciones físicas(inestabilidad clínica, severa secuela neurológi-ca) o motivos sociales. Pacientes con errores enla interpretación de la estadificación y a pacien-tes que recibieron un tratamiento diferente alprotocolizado.

Se definieron dos grupos de pacientes:Grupo A: Comprendía a niños de 36 meses de

edad o mayores al diagnóstico. Se incorporaronpacientes desde Junio 1991 a Diciembre de 2005,Ingresaron un total de 170 pacientes.

Grupo B: Incluía a niños menores de 36 me-ses de edad al diagnóstico. Se incorporaron pa-cientes desde junio de 1991 hasta diciembre de2004. Ingresaron en este grupo un total de 33pacientes.

La estrategia terapéutica en cada grupo fue lasiguiente:

En el grupo A: Cirugía: Se intentó la mayorexéresis tumoral posible sin desmedro de la con-dición clínica y neurológica del paciente.

Estadificación: Se evaluó el neuroeje comple-to con RNM y citología de LCR para definir dosgrupos de riesgo según el estadio M de la clasi-ficación de Chang (Tabla 1). (El residuo tumoralno fue considerado para asignar riesgo en esteestudio como en otros estudios): Riesgo están-dar (RE):M0 de Chang y Riesgo alto (RA): M1, 2,3 y 4 de Chang.

Radioterapia: este grupo de niños mayoresde 3 años recibió terapia radiante dentro de los21 a 28 días de su cirugía, permitiendo así, com-pletar la estadificación y lograr la recuperaciónclínica y neurológica del paciente.

-El campo de la radioterapia fue cráneo espi-nal con boost (dosis de refuerzo) en la fosa pos-terior. Se administró la dosis indicada en formahiperfraccionada, administrando la dosis diaria di-vidida en dos aplicaciones separadas de un mí-nimo de 6 hs.

-Dosis: fue adecuada al estadio resultante dela evaluación del neuroeje. Así aquellos consi-derados estadío de Chang M 0 recibieron un do-sis cráneo espinal de 2600 cGy, los con estadioM 1: 3000 cGy, y con estadios M2-3: 3600 cGy,con un boost en la región metastásica, todos re-cibieron independientemente de su estadifica-ción 6000 cGy en la fosa posterior.

Simultáneamente con la radioterapia el pa-ciente recibió 6 a 8 aplicaciones semanales devincristina endovenoso en push (1,5 mg/m2).

Entre 4 a 6 semanas de finalizada la radiote-rapia se evaluó al paciente según los datos po-sitivos obtenidos durante la estadificación pos-quirúrgica, Ej.: residuo tumoral, nódulos metas-táticos o LCR.

Por último el paciente recibe quimioterapiaadyuvante que inicia a las 6 semanas de finali-zada la radioterapia. Esta consiste en 8 cicloscada 6 semanas de la combinación de vincristi-na, CCNU, y Cisplatino. Este tratamiento requi-rió internación para su administración, contro-

Estadio M Características

M0 No metástasis en LCR, aracnoidal ni hematógena.

M1 Hallazgo de células malignas en LCR.

M2 Siembra nodular, metástasis macroscópica a nivelcerebelar, cerebral, tercer ventrículo oventrículos laterales.

M3 Siembra nodular, metástasis microscópica a niveldel canal medular.

M4 Metástasis extraneural (hematógena)

TABLA 1: CLASIFICACION DE LOS MEDULOBLASTOMASEGUN ESTADIO M DE CHANG.

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les de función renal y audiométricos para adecuardosis según toxicidad. (Tabla 2)

Se le realizaron controles de TAC o RNM decerebro y/o neuroeje completo en caso de ha-ber sido diseminado al diagnóstico, posterior al4º ciclo de quimioterapia y al finalizar el trata-miento.

En el Grupo B: La cirugía y la fase de estadi-ficación contemplaron iguales consideracionesque para el grupo A.

Quimioterapia adyuvante/ neoadyuvante queinicia dentro de los 21 días de la cirugía y luegode haberse realizado los procedimientos de es-tadificación

Esta consistió en 5 ciclos iguales cada 21 díasde poli quimioterapia, denominados de induc-ción, seguido de 8 ciclos de mantenimiento de56 días cada uno. (Tabla 3)

Luego de la inducción el niño fue sometido alos mismos procedimientos de estadificación pa-ra evaluar respuesta y/o investigar progresión dela enfermedad. El protocolo contempló la indica-ción de cirugía del residuo tumoral si lo hubiere

y / o radioterapia al cumplir los 3 años, en el ca-so que hubiere residuo tumoral post inducciónconfirmado o no por la cirugía. Durante la fasede mantenimiento al niño se lo evaluó con neu-roimágenes cada 4 meses.

Finalizado el tratamiento las evaluaciones decontrol en ambos grupos consistieron solamen-te en estudios de neuroimágenes con RMN deneuroeje cada 6 meses por 3 años después definalizado el tratamiento y cada 12 meses luegode estos 3 años. Durante el primer año se eva-luó con RMN el cerebro cada 3 meses.

En la evaluación estadística realizada se con-sideraron como variables independientes:

Edad en meses; grupo de tratamiento A o B,sexo, el tipo de riesgo (estándar o alto según fi-gura en estadificación).

Las variables dependientes, fueron: Eventos:a) recaída de enfermedad: local, en lodge qui-rúrgica o dentro de la fosa posterior, supraten-torial, canal medular o extraneural. b) muerte yc) 2º tumor.

Se evaluó la sobrevida libre de eventos ( SLE)y la sobrevida global ( SG) en meses; se consi-deró SLE, al tiempo transcurrido desde la resec-ción quirúrgica al momento del evento: recaída,2° tumor o muerte; y la SG desde la resecciónquirúrgica a la muerte.

Análisis estadístico. Las variables categóricasse expresaron como porcentajes y las continuascon media y desvío estándar o mediana y rangosegún fueran de distribución normal o anormalrespectivamente. Las curvas de SLE y SG fueroncalculadas según el método Kaplan- Meier, utili-zando para su obtención el programa GraphPadPrism. Nivel de significación estadística IC 95%.

RESULTADOSGrupo A: mayor de 36 meses

De los 170 pacientes ingresados desde juniode 1991 a diciembre de 2005, 11 pacientes fa-llecieron después de la cirugía o por causas in-herentes a ella con una mediana de 22 (1-132)días. (Tabla 4)

En general se puede resumir que 3 pacientesfueron sometidos a más de una intervención qui-rúrgica previa a la indicación de radioterapia:una requirió tres intervenciones y otro dos debi-do a la progresión tumoral durante el período derecuperación posquirúrgica, en el paciente res-tante se realizaron dos intervenciones con el in-tento de resección completa.

De los restantes, 95 pacientes se clasificaroncomo de riesgo estándar (M0 de Chang) y 64 co-mo de alto riesgo. Setenta y cuatro y 42 de ellosfueron considerados evaluables respectivamen-te para esta presentación.

Riesgo Estándar: Hubo en este grupo 74 pa-

Procedimiento Detalles

Cirugía

Radioterapia - Dosis según estadio M de Chang: Cráneoespinal - 2600 cGy estadio M0

- 3000 cGy estadio M1- 3600 xGy estadio M2-3

Radioterapia - Dosis total igual por todos los estadiosFosa Posterior - 6000 cGy

Quimioterapia - Vincristina 6 a 8 dosis semanales: durante la RT 1,5 mg/m2

Quimioterapia 8 ciclos cada 42 díasadyuvante Día 1: CISPLATINO 75 mg/m2

Día 1: CCNU 75mg/m2

Día 1-8-15: Vincristina 1,5 mg/m2

TABLA 2: ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO PARA NIÑOSCON MEDULOBLASTOMA MAYORES DE 36 MESES.

Procedimiento Detalles

Cirugía

Quimioterapia D0: Cisplatino 3,5 mg/kg + Vincristinade inducción 0.05 mg/kg

D1: Etoposido 4 mg/kg + Ciclofosfamida65 mg/kgD2: Etoposido 4 mg/kgD7-14: Vincristina 0.05 mg/kg

Quimioterapia Carboplatino (18 mg/kg): dia 0de mantenimiento Ciclofosfamida (65 mg/kg): día 28

Etoposido (4 mg/kg): días 0-1-28-29Vincristina (0.05 mg/kg): días 0-7-15-28

TABLA 3: ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO PARA NIÑOSCON MEDULOBLASTOMA MENORES DE 36 MESES.

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cientes evaluables. Su mediana de edad fue de85 (35 a 217) meses. Sólo el 55% de ellos tuvie-ron una estadificación completa del neuroeje. Lamediana de seguimiento de este grupo fue de107 (17-182) meses considerando los pacientesvivos al momento de la evaluación.

El grado de resección fue de difícil evalua-ción y se basó principalmente en el informe qui-rúrgico y luego en la evaluación con TAC y reciénposteriormente con RMN, inmediatamente antesdel inicio de la radioterapia. Es por ello que el re-siduo tumoral no se consideró -como en otros es-tudios-, para asignar riesgo. Cabe resaltar que só-lo 6 pacientes presentaron residuo macroscópi-co luego de la cirugía.

En la evaluación posradioterapia se observó,una remisión completa en todo este grupo depacientes, ya sea que hayan mantenido o hayanalcanzado esta condición gracias a la RT, inclu-yendo los 6 pacientes referidos con residuo ma-croscópico previo al inicio de la RT.

La recaída de la enfermedad fue el evento pa-ra 23 pacientes con RE (31%). El tiempo trans-currido desde la cirugía a la recaída fue de 23 (8a 149) meses; hubo 2 pacientes con un segun-do tumor: (sarcoma supratentorial (74 m), y un tu-mor intrínseco de tronco encefálico que ocurrióa los 108 meses desde su diagnóstico inicial).Un paciente falleció en remisión por complicacio-nes relacionada con su derivación ventrículo pe-ritoneal, a los 8 meses.

La SLE del grupo RE a los 5 y 10 años fue de75% y 64% respectivamente y para la SG a 5 y10 años de 75% y 68%. (Figura 1)

Riesgo Alto: Hubo en este grupo 42 pacien-

tes evaluables, 13 fueron considerados M 1 portener células tumorales en el LCR y 29 fueronM2-3. Su mediana de edad fue de 73 (39- 216)meses, a diferencia del grupo de RE. En estegrupo se observó un predominio del sexo mas-culino con una relación de 1,8/1 (rel 1:1 en gru-po RE). El seguimiento medio de este grupo fuede 97 (20-164) meses considerando los pacien-tes vivos al momento de la evaluación.

Luego de la radioterapia, la evaluación de-mostró 4 pacientes refractarios (no lograron laremisión completa posterior a la RT) y 2 pacien-tes presentaron nódulos subcutáneos, tumora-les, en relación a la cicatriz quirúrgica.

Recaída de la enfermedad fue el evento para16 pacientes con RA (38%), la mediana de tiem-po transcurrido desde la cirugía a la recaída fuede 12 m (2 a 56) meses; hubo un paciente con 2°tumor y 3 pacientes fallecieron en remisión porcomplicaciones relacionadas con el tratamiento(4 -14 -y 20m).

La SLE del grupo RA a los 5 y 10 años fue de44 % y 44 % respectivamente y para la SG a 5y 10 años de 51 % y 44%. (Figura 2).

El análisis del tipo de recaída en ambos gru-pos demostró una mayor tendencia a la apari-ción temprana y recaída en múltiples sitios prin-cipalmente dentro del SNC, en el grupo de RArespecto al de RE, 5 de 16 (31%) recaídas sepresentaron en un solo sitio en el grupo de REcomparando con 14 de 23 (61%) de los pacien-tes con RA. (Tabla 5)

La quimioterapia adyuvante administrada enambos grupos luego de la radioterapia fue reci-bida según el protocolo - 8 ciclos- en el 66% y46% de los pacientes del RE y RA respectiva-mente, siete ciclos fueron recibido en un 13 %de los pacientes de ambos grupos.

Meduloblastoma 111

Menores Mayores dede 36 meses 36 meses

Período de ingreso Junio-91 / Junio-91 /Dic-04 Dic-05

Total de Pts ingresados 33 170

Pts fallecidos postcirugía 5 11

Pts Eval / No Evaluables 24 / 4 116 / 43

Pts Eval: RE / RA 18 / 6 74 / 42

Edad mediana RE 18 (6-36) m 85 ( 35-217 ) m

Edad mediana RA 23.5 (8 -29) m 73 ( 39-210 ) m

Tiempo de RE: 82 (47-170) m RE: 107 (17-182)mseguimiento RA: 6,5 (3-29) m RA: 97.5

(20-164) m

Pts: pacientes; RE: riesgo estándar; RA: riesgo alto.

TABLA 4: CARACTERISTICAS EPIDEMIOLOGICAS DELA POBLACION ESTUDIADA.

Figura 1: SLE y SG en pacientes con MBT mayores de 36meses, riesgo estándar. (SLE: sobrevida libre de eventos).

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Grupo B menores de 36 mesesIngresaron en este grupo 33 pacientes; 9 de

ellos fueron considerados no evaluables: 5 pormuerte después de la cirugía, 3 pacientes porhaber recibido radioterapia y 1 por pérdida desu seguimiento. De los 24 pacientes evaluables:18 eran localizados sólo el 77% de estos teníauna evaluación ya sea del LCR y/o RMN del neu-roeje completo; con una mediana de edad aldiagnóstico de 18 (6 -36) meses. El seguimien-to en el grupo de pacientes vivos -6 pacientes -fue de 82 (47-170) meses; seis niños se presen-taron al diagnóstico con diseminación en el neu-roeje,- 5 M3; 1 M2 de Chang., su mediana de

edad fue de 23,5 (3-29) meses y su seguimien-to de 6,5 meses del grupo entero. (Tabla 4)

La evaluación de la respuesta a la etapa de in-ducción de 17 pacientes (un paciente fallece du-rante la inducción por toxicidad) con enferme-dad localizada fue la siguiente: 12 lograron man-tener la remisión completa; 1 paciente logra unaremisión parcial y falleció luego de la cirugía pa-ra su resección. Tres pacientes mantuvieron re-siduo macroscópico, a 1 de ellos se le indica ra-dioterapia luego de la inducción y a 2 continuarcon la etapa de mantenimiento, según lo estable-cido por su edad en ese momento del tratamien-to. Un paciente progresa y se le indica cirugíapara resección del tumor previo a la radioterapiapero falleció posteriormente a ésta. Se evaluó larespuesta postinducción en 5 pacientes del gru-po de pacientes diseminados, ya que uno falle-ció durante su administración por complicacióninfecciosa grave, 2 de los 5 restantes lograron laRC y 3 progresaron.

Las curvas de SLE para todos los pacientesevaluados fue de 29% a 5 años con una SG de34%. La SLE para pacientes con diseminación aldiagnóstico fue de 16 % al año de seguimientoy de 39% a los 5 años en el grupo de enferme-dad localizada, con una mediana de SLE de 20,5meses en los localizados y de solo 4,5 meses enaquellos con diseminación. El tiempo de evento(progresión- recaída o muerte) fue desde el diag-nóstico a la ocurrencia de 12 (7-98) meses y de6.5 (2-27) meses para el grupo localizado y di-seminado respectivamente. (Figura 3).

El análisis del patrón del evento recaída mues-tra un franco predominio de las recaídas localesen la fosa posterior: 6 de las 10 recaídas en la

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Figura 2: SLE y SG en pacientes con MBT mayores de 36meses, riesgo alto. (SLE: sobrevida libre de eventos).

Tipo de evento Riesgo Estándar Riesgo Alto

Recaída 23 de 74 pts 16 de 42 pts

Tiempo desde el diag. 24 (8-149) m 12 (2-56) m

2° Tumor 2 1

Muerte en remisión 1 3

Patrón de recaídaTotal / aislada

Local (fosa posterior) 11 / 7 5 / 1

Supratentorial 13 / 5 8 / 2

Canal medular 9 / 1 6 / 1

LCR 1 / 1

Extraneural 3 / 3

Pts: pacientes; LCR: Liquido céfalo raquídeo.

TABLA 5: PACIENTES MAYORES DE 36 MESES DE EDAD.TIPO DE EVENTOS Y PATRON DE LA RECAIDA.

Figura 3: Niños menores de 36 meses de edad al diagnós-tico. Sobrevida libre de eventos. (SLE: comparación entregrupo localizado y diseminado).

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forma localizada y 3 de 5 con diseminación aldiagnóstico. (Tabla 6)

DISCUSIONEste estudio prospectivo de tratamiento pa-

ra niños con MBT, implementado en el Serviciode Hematooncología del HG desde 1991, fue de-cidido por los resultados reportados por Packer1

para los niños mayores de 3 años; y en lo refe-rido a < de 3 años se adoptó el protocolo vigen-te en instituciones estadounidenses que perte-necían al CCG (Children Cancer Study Group) deese momento.

Las estrategias terapéuticas en ese entonceseran distintas según la edad y se asumía en for-ma arbitraria la edad de 36 meses como corte pa-ra definir la conducta a seguir.

Se conocía ya el efecto deletéreo de la radio-terapia sobre un sistema nervioso en desarrolloal igual que sobre el crecimiento pondoestatural,mediado por una compleja relación hormonal yel efecto directo sobre la integridad osteomus-cular. Se considera aún hoy que la radioterapiaadministrada con finalidad curativa en estos pa-cientes debe comprender un campo que abar-que todo el neuroeje, o sea debe ser cráneo es-pinal, ello lleva a que áreas nerviosas y endocri-nas se vean seriamente lesionadas repercutien-do así sobre el futuro desarrollo neurocognitivoy pondoestatural -por el déficit de hormona decrecimiento y otras reguladas a través del eje hi-potálamo hipofisiario-. La irradiación del neuroe-je debe abarcar toda la médula espinal e incluirtodo el canal medular, hasta el fondo de sacosacro (altura sacra 2), con el fin de prevenir im-plantes (si aún no los hubiese) metastásicos ensitios bañados por el LCR. Esto lleva a que to-da la columna vertebral reciba una dosis de ra-

dioterapia suficiente como para afectar su de-sarrollo óseo y muscular, y como consecuenciael desarrollo del tronco se verá comprometido, locual es evidente en las mediciones antropomé-tricas de talla sentado y talla de pie. Así el feno-tipo característico de los niños sobrevivienteses de una talla baja, con una altura de troncoevidentemente disminuída contrastando con uncrecimiento de miembros superiores e inferioresmenos afectado, lo que es más notorio en aqué-llos que recibieron tratamiento con hormona decrecimiento.

La implementación de dosis de radioterapiacráneo espinal adecuada al estadio -M- resul-tante de la estadificación, puede considerarseinnovadora para ese momento ya que se utilizóuna dosis de radioterapia cráneo espinal de 2600cGy si la dosis estándar en ese momento era de3600 cGy cráneo espinal-.

La combinación de quimioterapia utilizada erala referida por Packer et al., aún hoy se sigueconsiderando a ésta como la combinación es-tándar en meduloblastoma para comparar en es-tudios randomizados.

El análisis del grupo de pacientes mayores de3 años, lleva a algunas consideraciones: la no in-clusión de los niños fallecidos durante o a conse-cuencias de complicaciones quirúrgicas, ya queno pudieron ser estadificados, ni se considerancomparables con otros niños que pudieron reci-bir el tratamiento radiante y/o quimioterápico.

La estadificación del neuroeje presentó difi-cultades en su implementación. En este períodola realización de la mielografía estaba en desu-so y ante la aparición de la resonancia magnéti-ca nuclear (RMN) se optaba por ella, aunque noera de disponibilidad para todos los pacientespor razones socioeconómicas. Incluso valen tam-bién las consideraciones de no contar en ese en-tonces con un resonador en el mismo hospital,lo que dificultaba el traslado hacia otros centrosen el posquirúrgico inmediato; por ello casi el45% de los niños incluidos como de riesgo es-tándar contaban con sólo una de las dos eva-luaciones del neuroeje exigidas hoy en día: RMNcon gadolinio para evaluar el canal medular com-pleto y una citología del LCR por punción lum-bar realizada en el posquirúrgico mediato.

No hubo pacientes dentro del grupo de ries-go estándar con enfermedad progresiva duran-te la radioterapia, pero en el grupo de alto ries-go hubo 2 pacientes con enfermedad progresi-va fuera del SNC, en el área irradiada (subcutá-neo -herida quirúrgica) y en 4 niños no hubo re-misión de las lesiones.

La administración de cada ciclo de quimiote-rapia estuvo condicionada a la toxicidad obser-vada, de tipo hematológica, renal, auditiva y neu-

Meduloblastoma 113

Tipo de evento Riesgo Estándar Riesgo Alto(localizado) (diseminado)

Recaída 10 de 18 pts 5 de 6 pts

Tiempo desde el diag. 12 (6-26) m 6.5 (2-27) m

Muerte en remisión 2 1

Patrón de recaídaTotal / aislada

Local (fosa posterior) 6 / 5 3 / 0

Supratentorial 1 / 1 1 / 0

Canal medular 1 / 0 0

Pts: pacientes

TABLA 6: PACIENTES MENORES DE 36 MESES DE EDAD.TIPO DE EVENTOS Y RESULTADOS.

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rológica. En base a ésto el 66 % de los niñoscon RE y el 46% de los con RA recibieron los 8ciclos estipulados. Esta diferencia de toleranciapuede ser debida a la dosis de radioterapia re-cibida según el grupo de riesgo, lo que condicio-nó una mayor ototoxicidad, causa más frecuen-te de suspensión de la adyuvancia.

El análisis de los eventos no deja mucha con-sideración aparte de lo expresado. La apariciónde segundos tumores en áreas irradiadas estádentro de las complicaciones tardías esperables.

Las curvas de SLE y sobrevida logradas enambos grupos son comparables con las referidasen otros reportes2-8, aunque la comparación es-tricta sería imposible ya que la dosis de radiote-rapia administrada según el estadio (M) no fue lautilizada por otros autores.

Si consideramos las recaídas en los pacien-tes con RE, de 23 niños con recaída, el 61% fue-ron aisladas y de ellas el 50 % sucedieron den-tro de la fosa posterior. Si analizamos lo referi-do respecto a la evaluación incompleta del neu-roeje al diagnóstico en este grupo de RE, debe-mos decir que el 50% de los que sufrieron recaí-das tenían evaluados el neuroeje con ambas RMNy citología del LCR y que el 86% lo tenían conRMN. Por ello, sin entrar a un análisis de calidadde los estudios realizados en distintos centros dediagnóstico radiológico, estos pacientes no sedeberían considerar subestadificados o insufi-cientemente tratados.

El análisis de los datos obtenidos a partir delos resultados logrados en niños menores de 3años, nos lleva a algunas consideraciones. Setrata de un grupo con alto índice de mortalidadquirúrgica tanto en la cirugía inicial (5 pacientesde 33) como en la indicación quirúrgica del “se-cond look” posterior a la inducción (2 pacientesde 2 indicaciones). La respuesta a la quimiote-rapia de inducción logró la remisión o la mantu-vo en 12 de 17 pacientes con enfermedad loca-lizada, pero 10 de ellos recayeron con un tiem-po mediano desde el diagnóstico de 12 meses.En el grupo de niños con diseminación, tres en-tre cinco evaluables no evidenciaron respuestafavorable y la enfermedad progresó después dela inducción. Se logró en este grupo un resulta-do pobre, notablemente distinto al grupo de ma-yor edad, que recibió radioterapia posterior a lacirugía. Al observar el patrón de los sitios de re-caída en este grupo etario, es sorprendente elnúmero de recaídas en la fosa posterior, inclusoen forma aislada.

En base a lo presentado se puede concluirque los resultados obtenidos en el grupo de edadmayor de 36 meses son alentadores y se encuen-tran en concordancia con lo logrado en otroscentros de tratamiento, principalmente en el gru-

po de riesgo estándar. En este grupo, si se me-jora la estadificación tanto en calidad como encantidad, se puede lograr una mejor selección yse podría avanzar hacia las dosis de radiotera-pia cráneo espinal vigentes en protocolos actua-les (menor dosis aún que la que recibieron: 2340cGy) sin temor a comprometer los resultadosmostrados y con esperanza de afectar menos eldesarrollo cognitivo y pondoestatural2-6. El grupode riesgo alto sigue mostrando resultados po-bres, aunque no muy distintos a los reportadospor otros centros7-9 que obligan a modificar laestrategia terapéutica. El uso de carboplatino enforma diaria durante la radioterapia -quimiorra-dioterapia-10, y el agregado de nuevos medica-mentos no citostáticos, como la isotretionina se-rán las futuras opciones para nuestros pacien-tes11,12. Algunos centros utilizan con cierto éxitola administración de altas dosis de quimiotera-pia con rescate de Stem cell períféricas autólo-gas en este grupo y en el grupo de niños meno-res de 3 a 6 años13-15.

El grupo de pacientes menores de 3 años seseguirán diferenciando en la estrategia terapéu-tica, pero sin duda requerirán una intensificaciónen su quimioterapia de inducción. Probablemen-te el uso de altas dosis de metrotexato ayude aese cometido. La posibilidad actual de contarcon técnicas de radioterapia más sofisticadasque permitan un campo más delimitado y segu-ro, nos permitirán una irradiación temprana enla fosa posterior o en la lodge quirúrgica en es-tos niños, con la finalidad de disminuir la alta in-cidencia de recaídas aisladas en fosa posteriordemostrada en este trabajo, para lograr un au-mento en su SLE y SG16-18.

La experiencia lograda a través de años deun trabajo en equipo interdisciplinario en dondeparticipan no solo las especialidades principalescomo Neurocirugía, Patología, Radioterapia, On-cología, nos enseñó, que para que estos niñospuedan recibir este tipo de tratamiento requieren,del cuidado clínico pediátrico especializado, delseguimiento endocrinológico y de la asistenciapsicológica y psicopedagógica.

En la actualidad el foco de la práctica clínicase centra cada vez más en las preferencias de lospacientes y sus familias, y en la elección por par-te del equipo tratante de la mejor estrategia te-rapéutica, es decir la que ofrece mayor benefi-cio, menor daño y mejor calidad de vida. En elcaso puntual del meduloblastoma, los paráme-tros evaluados en este estudio (sobrevida glo-bal y sobrevida libre de eventos) resultan insufi-cientes para evaluar y analizar la efectividad delos tratamientos administrados. Es por ésto queen los últimos años hemos incorporado otros re-sultados que hacen a la calidad de vida y permi-

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ten tener una noción más acabada del verdade-ro “costo” del tratamiento para los pacientes.Esto nos permitirá en el futuro tomar decisionesmás adecuadas con respecto a los protocolosde tratamiento a utilizar.

Los niños con tumores cerebrales conformanun grupo de pacientes con necesidades espe-ciales. La localización de estos tumores y la mor-bilidad generada por la batería actual de trata-mientos, frecuentemente dejan al paciente conpadecimientos crónicos, que requieren cuidadosde por vida. El daño neurocognitivo que puedeirse acentuando con el paso del tiempo, requie-re del esfuerzo conjunto de psicopedagogos, psi-cólogos y docentes para ofrecerle al niño o aladolescente un programa educativo adaptado asus posibilidades y que le permita insertarse enla sociedad, lo que es en definitiva la meta delequipo interdisciplinario tratante.

REFERENCIAS1. Packer RJ, Sutton LN, Elterman R, et al. Outcome of children

with medulloblastoma treated with radiation, Cisplatin, CCNU,and Vincristine chemotherapy. J Neurosurg 1984; 81: 690-8.

2. Packer RJ, Goldwein H, Nicholson S et al. Treatment of chil-dren with medulloblastoma with reduced-dose craneoespinalradiation therapy and adjuvant chemotherapy: A Children can-cer group study. J Clin Oncol 1999; 17:2127-2136.

3. Kortmann R, Kuhl J, Timmermann B, et al. Postoperative neoad-juvant chemotherapy before radiotherapy as compared to imme-diate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy inthe treatment of medulloblastoma in childhood: Results of thegerman prospective randomized trial HIT 91. Int J Radiat OncolBiol Phys 2000; 46: 269-279.

4. Oyharcabal-Bourden V, Kalifa C, Gentet J, et al. Standard-risk medulloblastoma treated by adjuvant chemotherapy follo-wed by reduced-dose craniospinal radiation therapy: a FrenchSociety of Pediatric Oncology study. J Clin Oncol 2005;23:4726-4734.

5. Taylor R, Bailey C, Robinson K, et al. Results of a randomizedstudy of preradiation chemotherapy vs. radiotherapy alone fornonmetastatic medulloblastoma: the international society of pe-diatric oncology/United Kingdom Children Cancer study groupPNET-3 study. J Clin Oncol 2003; 21:1581-1591.

6. Packer R, Gajjar A, Vezina G, et al. Phase III study of Cranios-pinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy fornewly diagnosed average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol2006; 24:4202-4208.

7. Tarbel N, Friedman H, Kempner J, et al. Outcome of children withhigh stage medulloblastoma: result of the Pediatric OncologyGroup 9031 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 134.

8. Zeltzer P, Boyett J, Finlay J, et al. Metastasis stage, adjuvanttreatment, and residual tumor are prognostic factor for medullo-blastoma in children: conclusions from the Children Cancer Group921 randomized phase III study. J Clin Oncol 1999; 17:832-845.

9. Taylor R, Bailey C, Robinson K, et al. Outcome for patients withMetastatic (M2-3) Medulloblastoma treated with SIOP/UKCCSGPNET-3 chemotherapy. Eur J Cancer 2005; 41: 727-734.

10. Jakacki R, Burger P, Zhou T, et al. Impact of anaplasia and out-come for Metastatic medulloblastomas treated with Carbopla-tin as a radiosensitizer during radiotherapy followed by adju-vant cyclophosphamide and vincristine: preliminary results ofCOG 99701. 12th International Symposium on Pediatric Neuro-oncology 2006: MB05, 65.

11. Gumireddy K, et al. All-trans-retinoic acid-induced apoptosis inhuman Medulloblastoma: activation of caspase-3/poly(ADP-ri-bose) polymerase 1 pathway. Clin Cancer Res 2003; 9 (11):4052-4059.

12. Di C, Adamson D, Parrett T, et al. Identification of OTX2 as a Me-dulloblastoma oncogene whose product can be targeted by All-Trans Retinoic Acid. Cancer Res 2005; 65: 919-924.

13. Jakacki Regina. Treatment strategies for high-risk medulloblas-toma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors. JNeurosurg (Pediatrics 1) 2005; 102: 44-52.

14. Strother D, Ashley D, Kellie S, et al. Feasibility of four consecu-tive high-dose chemotherapy cycles with stem-cell rescue for pa-tients with newly diagnosed Medulloblastoma or Supratentorialprimitive neuroectodermal tumor after cranioespinal radiothe-rapy: results of a collaborative study. J Clin Oncol 2001;19:2696-2704.

15. Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, et al. Risk-adapted cra-nioespinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapyand stem-cell rescue in children with newly diagnosed Medullo-blastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long term results froma prospective, multicentre trial. Lancet Oncol 2006; 7:813-820.

16. Merchant T, Mulhern R,Krasin M, et al. Preliminary results froma phase II trial of conformal radiation therapy and evaluation ofradiation-related CNS effects for pediatric patients with locali-zed Ependymoma. J Clin Oncol 2004; 22 :3156-3162.

17. Blaney S, Boyett J, Friedman H et al. Phase I clinical trial ofMafosfamide in infants and children aged 3 years or youngerwith newly diagnosed embryonal tumors: a pediatric brain tu-mor consortium study ( PBTC-001). J Clin Oncol 2005; 23:525-531.

18. Rutkowski S, Bode U, Denlein F, et al. Treatment of early child-hood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone.N Engl J Med 2005; 352:978-986.

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