Mecanismo de Accion de Los Anti Fungi Cos

UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE GROHMANN

FACULTAD DE CIENCIAS

ESPECIALIDAD

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PROFESOR :

CURSO

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TEMA

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AUTOR

:

JOEL CALLE 07-30725

AO

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TACNA- PER 2011

MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIFUNGICOS SOBRE LAS ONICOMICOSIS

INTRODUCCION El siguiente trabajo monogrfico busca generar conocimientos acerca de las onicomicosis, as mismo es una revisin bibliogrfica en la que se plantean las clasificaciones, mecanismo de accin, la estructura de varios de estos frmacos, algunos muy conocidos y otros en vas de desarrollo, su interaccin con el sitio activo y se compara la actividad as como la toxicidad de muchos antifngicos. La onicomicosis es la alteracin producida por el parasitismo o la invasin de hongos patgenos o saprofitos, a la estructura ungueal de manos o pies. Representa alrededor del 18 al 25% y hasta un 50% de los trastornos ungueales. En su gnesis y sus manifestaciones clnicas interviene el estado inmunoreactivo del husped. Es necesario fijar conceptos y determinar los factores etiolgicos para poder escoger al agente teraputico segn el caso. Las Onicomicosis pueden ser clasificadas en primer lugar, de acuerdo a factores etiolgicos: Onicomicosis por hongos filamentosos (dermatofitos, epidermophyton,

tricophyton y otros). Onicomicosis por levaduras (canddiasis). Onicomicosis por hongos saprofitos (oportunistas). Seguidamente teniendo en cuenta los criterios morfolgicos de Nardo Zaias, que los enumera as: Onicomicosis subungueales distales. Onicomicosis subungueales proximales. Onicomicosis subungueales blancas o de lmina externa. Onicomicosis periungueales candidisicas. Finalmente de acuerdo a los criterios etiopatognicos (de Simmon's). 1


Onicomicosis primaria verdadera: El hongo es el primario y verdadero agente causal. Onicomicotizacin: El hongo invade secundariamente una ua enferma. Pseudocinicomicotizacin:Hongos secundariamente en ua enferma. no patgenos son agregados

Del alumno.

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INDICE

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RESUMEN La onicomicosis se define como la infeccin fngica de la ua que produce su decoloracin, engrosamiento y deformidad. (Elewski, 2000). Adems segn recientes investigaciones se las califican como una de las onicopatas mas frecuentes y dentro de las enfermedades de la piel, ocupan cifras de 0.5% a 13%; con prevalencia de 0.44%. Predominan de los 20 a 40 aos de edad (48%). (ARENAS, 2003). Tambin en uno de los Simposios de Onicomicosis, el Dr. Zuo Burstein calific a la onicomicosis como la alteracin producida por el parasitismo y la invasin de hongos patgenos o saprofitos, a la estructura ungueal de manos o pies y que adems representa alrededor del 18 al 25% y hasta un 50% de los trastornos ungueales. (UNMSM, 1996).Existe una diversidad de formas clnicas y agentes etiolgicos que pueden ser dermatofitos, levaduras y mohos. Las

onicomicosis han sido consideradas como las micosis superficiales ms difciles de diagnosticar y tratar.Evitar la proliferacin de enfermedades fngicas sigue siendo una ardua tarea para el siglo XXI, es por ello que contina el desarrollo de nuevos antifngicos cada vez ms potentes. En la sntesis de estos frmacos es muy importante tener en cuenta la relacin de su estructura-funcin, pues sobre la base de ellos se garantiza la muerte del hongo sin provocar graves daos al organismo hospedero.

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CAPITULO I

OBJETIVOS

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I.

OBJETIVOS.-

OBJETIVOS GENERALES: Explicar acerca de los mecanismos de accin de los antifngicos sobre las Onicomicosis. OBJETIVOS ESPECIFICOS: Detallar acerca de los principales mecanismos implicados en la accin de los antifngicos. Explicar la Farmacocintica de los principales agentes qumicos empleados en dichos mecanismos.

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CAPITULO II

ANTECEDENTES Y ETIOLOGIA

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II.

ANTECEDENTES.-

2.1 Frecuencia de onicomicosis en la Poblacin:

En suma, numerosos estudios analizan la prevalencia de las onicomicosis en poblacin general en diferentes pases, mostrando cifras muy heterogneas entre 2,1% y 9,1%. Entre las posibles causas de esta variabilidad se destacan los siguientes aspectos metodolgicos: la poblacin estudiada (poblacin general sana/pacientes dermatolgicos), nmero de individuos estudiados, tipo de evaluacin clnica (examen mdico/por el propio paciente llenando cuestionarios), estudio micolgico (identificacin del patgeno responsable/sin identificacin del agente), criterio utilizado para definir onicomicosis. Otros estudios demuestran que la prevalencia de las onicomicosis aumentan con la edad, siendo rara en nios prepberes, aumentando significativamente en adultos mayores de 55 aos y alcanzando una incidencia de hasta 48% entre la poblacin mayor de 70 aos; en grupos de jugadores de baloncesto en Estados Unidos se han encontrado cifras de incidencia ms altas. La condicin de que sucedan es a nivel mundial y en Europa por lo menos han sido recibidos con incrementada frecuencia durante el presente siglo.

(Haneke,1989) El proporcin de infecciones de las uas, entre micosis superficiales se inform de un 30% en 1987.(Andre, 1987) Las estimaciones de la prevalencia de esta enfermedad en la poblacin general se han calculado a partir de encuestas a un total de ms de 9.000 subproyectos en el Reino Unido (Roberts, 1992) y 10.007 en Espaa (Sais, 1995) y tienen estos las cifras indicadas de 2,7% y 2,6% respectivamente. Una tarde estudio de Finlandia, que incluye datos micologicos de laboratorio, report una prevalencia del 8,4%. (Heikkila, 1995) 8


2.2 Onicomicosis segn su localizacin:

Cerca de 30% de las micosis superficiales son onicomicosis y 20%-40% de la enfermedad ungueal corresponden a onicomicosis. En relacin con la localizacin anatmica son ms frecuentes las onicomicosis de pies que las de manos y en las de pies predomina la afectacin de la ua del primer dedo con relacin a las otras, esto se aplica particularmente para dermatofitos y otros mohos no dermatofitos; mientras que las infecciones por levaduras del gnero Candida afectan preferentemente las uas de las manos y el pliegue ungueal, no existiendo predominio sobre alguno de los dedos. En nuestro pas los datos con los que contamos son estudios retrospectivos sobre dermatofitosis y micosis superficiales en general; si se extrapolan algunas cifras de estos trabajos, se puede calcular una frecuencia de onicomicosis en las poblaciones estudiadas entre 0,3% y 0,7%, pero estos datos no reflejan la frecuencia real de las onicomicosis, sino que estn mostrando su frecuencia en la poblacin estudiada. Las onicomicosis constituyeron entre 5% y 14,1% de las dermatofitosis, predominando las lesiones en uas de pies. Las onicomicosis representaron 68,2% de las onicopatas estudiadas en 85 pacientes en un trabajo pionero presentado en la dcada de 1960 por ContiDaz. Dentro de los grupos de riesgo para onicomicosis podales, se destaca a las personas portadoras de micosis en espacios interdigitales de pies, observndose que en la mayora de las onicomicosis existe el antecedente de esta infeccin en forma recurrente; en estudios realizados en piscinas, escuelas, pacientes de hospitales y oficinistas, se encontr una prevalencia de tia pedis de 40%; de estos pacientes 20%-30% tenan onicomicosis.

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La tasa de infeccin en las onicomicosis de pies puede ser influenciada por numerosos factores como el uso de calzado cerrado, traumatismos frecuentes, uso de duchas comunes, etctera.

2.3 Factores que favorecen la onicomicosis:

Las causas de aparicin de la onicomicosis son multifactoriales. Dependen de numerosos factores, individuales (edad, sexo), de origen gentico, inmunitario y hereditario, pero tambin se ven favorecidas por el modo de vida, la profesin y la prctica deportiva, es decir por factores medioambientales. En los pies, las onicomicosis habitualmente siguen a la colonizacin y al desarrollo parasitario in situ (pie de atleta) de un hongo (principalmente un dermatofito). En las manos, las onicomicosis afectan sobre todo al sexo femenino.

2.4 Segn la condicin del sistema Inmunitario de la persona: Las onicomicosis tambin son encontradas en pacientes inmunodeprimidos, mostrando variacin en la presentacin clnica as como en los agentes causales. A ello se suma que hongos hasta ahora considerados como no patgenos pueden encontrarse como patgenos en inmunodeprimidos, asocindose a menudo con alta mortalidad, por ejemplo, especies de Fusarium pueden causar onixis y proveer una puerta de entrada para una infeccin diseminada. a) Enfermedades hereditarias Algunas afecciones hereditarias, como el sndrome de Down ligado a la trisomia 21, la ictiosis de Rheydt, y la queratodermia hereditaria palmoplantar, se acompan de una elevedam prevalencia de onicomicosis, principalmente por T. rubrum y T. metangrophytes var. Interdigital. En la enfermedad de Rheydt, o 10


sndrome de queratitis, ictiosis y sordera, las lesiones ungueales se asocian a una importante queratosis de las manos y de los piesn que favorece la implnatacin de especies queratinfilas. b) Traumatismo y mal posicin de los dedos de los pies Una ua traumatizada (golpes repetidos, calzado demasiado estrecho,

superposicin de los dedos, etc.) e incluso frecuentemente solicitada por la prctica de ciertos deportes, (judo, etc.) es, por s sola, independientemente de una enfermedad subyacente, un factor favorecedor de onicomicosis. El hallux valgus asi como la malposicion permanete del pulpejo de un dedo del pie sobre la ua de un dedo vecino, favorecen el desarrollo de leuconiquias superficiales en la ua cubierta, a partir de un foco interdigital. Es necesario la correccin de estas deformaciones para impedir el riesgo de recidiva. c) Factores medioambientales o comportamentales Factores climticos. Llevar regularmente zapatos o guantes. Papel favorecedor de ciertas profesiones o ritos religiosos para las onixis de los pies. Prctica deportiva (natacin) y frecuencia regular de duchas colectivas.

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ETIOLOGA DE LAS ONICOMICOSIS Como ya se mencion los agentes de onicomicosis incluyen tres grupos: dermatofitos, levaduras y mohos no dermatofitos. 2.5 Dermatofitos El trmino dermatofitosis es usado para describir la infeccin por mohos del gnero Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton. hongos filamentosos, septados Los dermatofitos son

e hialinos, cuyas hifas penetran en el estrato

crneo de piel y uas produciendo proteasas queratinolticas que les permite invadir estas clulas. Las especies que ms a menudo causan onicomicosis son Trichophyton rubrum), Trichophyton mentagrophytes var. y Epidermophyton floccosum. Las dos primeras Otras especies especies estn ms frecuentemente son: T. implicadas equinum, que T.

E.floccosum.

menos

frecuentes

soudanense, T. tonsurans y M. canis. Los dermatofitos son responsables de 80%-90% de las onicomicosis. Este grupo de hongos afecta predominantemente uas de pies. En nuestro medio los agentes involucrados en onicomicosis son en orden de frecuencia: T.rubrum y T mentagrophytes; Conti-Daz describe adems dos

aislamientos de T. persicolor en pacientes que probablemente adquirieron la enfermedad en el extranjero. (BALLEST y col., 2003)

2.6 Levaduras Las infecciones por levaduras se asocian a infecciones cutneas, perionixis y onixis. En las onicomicosis causadas por levaduras se puede destacar que 12


raramente hay pseudohifas y, aunque es difcil diferenciar especies, Trichosporon y Geotricum pueden presentar cadenas de artroconidios, C. albicans es resistente a la cicloheximida presente en los medios de cultivo a diferencia de otras especies de Candida que son sensibles y no crecen en este tipo de medio. C. albicans ha sido la especie aislada con mayor frecuencia en la bibliografa; sin embargo, en nuestro medio la ms frecuente ha sido Candida parapsilosis. Esta especie junto con otras como Candida guilliermondii se han hallado como flora normal de la piel, por lo tanto su presencia no implica necesariamente infeccin, C. albicans no coloniza habitualmente la piel, por lo que hallarla en un cultivo es sugestivo de infeccin. Se han descrito otras especies de levaduras causantes de onicomicosis como Candida ciferii, Candida sake, Candida haemulonii, Candida famata, Candida tropicalis o Candida zeylanoides. El gnero Trichosporon corresponde a levaduras con afinidades para los basidiomicetos como las del gnero Cryptococcus. No toleran altas temperaturas, se puede hallar en el suelo y algunos muestran predileccin por la queratina humana. Morfolgicamente presenta artroconidios, similares a los del gnero Geotrichum pero ste, a diferencia de Trichosporon, es ureasa negativa y no asimila gran nmero de fuentes de carbono. Seis especies han sido inkin, descritas recientemente: asahii,

Trichosporon

ovoides,

Trichosporon

Trichosporon

Trichosporon asteroides, Trichosporon cutaneum y Trichosporon mucoides. T. ovoides aparece como agente de micosis superficiales, ms frecuentemente como causante de la piedra blanca. Se han descrito casos de T. inkin como causa de micosis sistmicas (endocarditis y peritonitis) pero ms comn es como agente de piedra blanca, aislado frecuentemente en pelos de la zona pbica. En cambio, T.asahii es la especie ms descrita en infecciones diseminadas, aislada frecuentemente en sangre de pacientes inmunodeprimidos, tambin se ha aislado de lesiones de piel de animales mamferos. Esta especie tambin se la conoce como Trichosporon beigelii. 13


Las especies que causan lesiones superficiales de la piel ms frecuentemente son T. asteroides y T. cutaneum. T. asteroides, slo posee una secuencia diferente en el dominio variable de 26S rRNA y por eso se la ha descrito idntica a Fissuricella filamenta pero morfolgicamente aunque son idnticas el crecimiento de F. filamenta es mucho menor . T. cutaneum se describe en infecciones cutneas y como causante de piedra blanca. T.mucoides de esta especie se describen pocos casos de piedras y se suele hallar como causante de micosis diseminadas en pacientes inmunocompetentes, recientemente se han publicado aislamientos causantes de onicomicosis.

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2.7 CANDIDIASIS: Las candidiasis constituyen un grupo de infecciones causadas por un hongo oportunista del gnero Candida, de los cuales Candida albicans es la ms frecuente. El espectro de infecciones abarca desde la enfermedad mucosa y cutnea superficial hasta la diseminacin hematgena extensa con afectacin de rganos diana como el hgado, bazo, rin, corazn y cerebro. En la mujer, la mucosa vaginal tambin constituye un lugar frecuente de infeccin. Se puede transmitir por ropas, objetos y tambin por contacto sexual (vase infeccin de transmisin sexual). Estos hongos estn siempre presentes en la piel y en la mucosa del tracto digestivo, genitourinario y respiratorio de la mayora de las personas, pero se encuentran controlados por otros microorganismos no patgenos. Cuando se produce un desequilibrio, el aumento desmedido de la poblacin de hongos produce esta u otras micosis.

Cultivo en gar de Candida albicans

Desarrollo de Cndida, con aspecto blancuzco, sobre lesiones bucales de Sarcoma de Kaposi.

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CAPITULO III

EPIDEMIOLOGIA

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EPIDEMIOLOGIA La candidiasis afecta habitualmente las zonas hmedas y clidas de la piel y las mucosas, como las axilas, la boca, uas, el glande y la vagina. Representa un 25 por ciento de las micosis cutneas. La candidiasis es la ms frecuente causa de vaginitis; se estima que una de cada cuatro mujeres experimenta esta enfermedad durante su vida. Candida albicans es parte de la flora habitual de la vagina; sin embargo, hay que recurrir a tratamiento mdico si adquiere la condicin de patgena cuando se transmite de una persona a otra por contacto sexual, lo que es fcil de identificar dado que, luego del contacto, el hombre o la mujer presenta un color rojo en sus genitales y/o picor intenso que posteriormente desaparece transformndolo en paciente asintomtico y en transmisor aparentemente sano hasta que adquiere la condicin de invasiva en un promedio de 6 meses; las condiciones de aparicin de hongos en la mujer pueden producirse por el uso de duchas que eliminen parte de los microorganismos que lo controlan (como los lactobacilos). La condicin patgena es totalmente diferente. Las probabilidades de contraer candidiasis aumentan en pacientes obesos y diabticos; el consumo de antibiticos y anticonceptivos tambin incrementa el riesgo, as como alteraciones hormonales debidas al embarazo. En pacientes con deficiencia inmunolgica, neoplasias, diabetes, lupus

eritematoso, y linfomas, la infeccin puede extenderse, con consecuencias bastante graves.[1] Forman parte del grupo de las enfermedades ms frecuentes que afectan al sexo masculino e incluso se puede afirmar que prcticamente todos los varones a lo

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largo de su vida la padecern alguna vez. Existen tres tipos de micosis humanas: superficiales, intermedias (como las candidiasis) y profundas.

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CAPITULO IV

ESTRUCTURA, MECANISMOS DE ACCIN Y FARMACOCINETICA DE LOS ANTIFNGICOS

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ESTRUCTURA, MECANISMOS DE ACCIN Y FARMACOCINETICA DE LOS ANTIFNGICOS.El concepto de agente antifngico o antimictico engloba cualquier sustancia capaz de producir una alteracin tal de las estructuras de una clula fngica que consiga inhibir su desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad de supervivencia, bien directa o indirectamente, lo que facilita el funcionamiento de los sistemas de defensa del husped. La sntesis de estos frmacos comenz en el siglo XX (fig. 1) y desde entonces no ha cesado el diseo de nuevas molculas para combatir a las infecciones fngicas invasoras, las cuales han aumentado sustancialmente en las ltimas 2 dcadas en relacin con la aparicin de la epidemia del SIDA, uso de quimioterapia intensiva en pacientes oncohematolgicos, uso de frmacos antirrechazo en pacientes receptores de trasplante y la mayor utilizacin de dispositivos intravasculares. 4.1 Clasificacin de los antifngicos.Los antimicticos incluye una amplia variedad de sustancias con diferentes estructuras qumicas y mecanismos de accin. La clasificacin se realiza segn criterios convencionales que atienden a su estructura en: polienos, azoles, alilaminas, entre otros (cuadro 1); de acuerdo con su origen en sustancias producidas por organismos vivos o derivados de sntesis qumica; de acuerdo con su espectro de accin en: amplio o restringido y de acuerdo con el sitio de accin (cuadro 2). 4.2 Mecanismo de accin de los antifngicos.La gran similitud entre las clulas mamferas y fngicas resulta un problema a la hora de disear la molcula antifngica, pues esta debe ser selectiva de la clula patgena y no de la clula humana sana. Los agentes antifngicos comnmente

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son utilizados ante infecciones de las mucosas de las cuales una de cuatro estn relacionadas con hongos patgenos. El mecanismo de accin de los medicamentos que inhiben el crecimiento de hongos, depende del lugar en el que acten, lo cual est relacionado con la estructura qumica del antifngico. 4.3 Accin del antifngico sobre la membrana celular del hongo.La membrana celular de la clula humana as como la de los hongos, desempea una importante funcin en la divisin celular y en el metabolismo. Las complejas partculas lipdicas llamadas esterolatos, son aproximadamente el 25 % de la membrana celular. Sin embargo, el contenido de esterol de la clula fngica y mamfera es diferente. En las clulas de los mamferos el colesterol es el esterol que predomina y en las clulas fngicas el primario es el ergosterol. La diferencia del contenido de esteroles ha sido explotada como blanco de accin en los medicamentos antifngicos. Dentro de ellos se tiene a los polienos, azoles y alilaminas. Polieno. Los medicamentos que se encuentran en este grupo, se unen al ergosterol presente en la membrana celular fngica, donde se forman poros que alteran la permeabilidad de la membrana lo que permite una prdida de protenas, glcidos y cationes monovalentes y divalentes, causas de la muerte celular . Azoles. Estos inhiben a la citocromo P-450-3-A de la clula fngica, a travs de la inactivacin de la enzima C-14--dimetilasa, con lo cual se interrumpe la sntesis del ergosterol en la membrana celular. Debido a la falta de ergosterol se comienzan a acumular esteroles txicos intermedios, aumenta la permeabilidad de la membrana y se interrumpe el crecimiento del hongo.

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Alilaminas. Trabajan de forma similar a los azoles, conceptualmente ellas inhiben la sntesis del ergosterol. Sin embargo, este grupo acta en un paso temprano de la sntesis del ergosterol. Las alilaminas inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, de esta forma disminuye la concentracin de ergosterol, aumentan los niveles de escualeno, aumenta la permeabilidad de la membrana celular, se interrumpe la organizacin celular y disminuye el crecimiento del hongo. 4.4 Antifngicos que actan sobre la pared celular del hongo.Lipopptidos. La pared celular del hongo es fundamental en su viabilidad y patogenicidad. Esta sirve como cubierta protectora, le provee morfologa celular, facilita intercambio de iones, la filtracin de protenas y participa en metabolismo y catabolismo de nutrientes complejos. La ausencia de pared celular es otro de los blancos de accin en la terapia antifngica. Desde el punto de vista estructural, la pared celular de los hongos est compuesta de un complejo protico y polisacardico cuya composicin vara en dependencia de la especie de hongo. La distribucin de estas protenas y carbohidratos en la matriz est en relacin con la funcin de la pared celular y los procesos de osmosis y lisis. Los antifngicos que actan sobre ella lo hacen inhibiendo la sntesis de los glucanos a travs de la inactivacin de la enzima 1,3-beta-glucano sintetasa. La falta de glucanos en la pared celular la vuelve dbil e incapaz de soportar el estrs osmtico, por lo que muere. 4.5 Antifngicos que actan sobre el ncleo de la clula fngica.Antimetabolitos. Un clsico antimetabolito es la fluocitosina o 5-fluorocitosina. Este frmaco es transportado por la citosina permeasa en el citoplasma de la clula fngica, donde se convierte en 5-fluorouracil (5-FU) por la citosina diaminasa. El 5-FU es fosforilado e incorporado dentro del RNA convirtindose en 22


el dexosinucleotido, el cual inhibe a la timidilato sintetasa y de esta forma impide la sntesis de protenas de la clula. Tambin inhibe la sntesis de la protena fngica, reemplazando el uracil con 5-FU en el ARN fngino. Agentes miscelneos. En esta clase se encuentra el griseofulvin, el cual inhibe la mitosis, al destruir el huso mittico, necesario para efectuar la divisin celular.5 4.6 Estructura de los Antifngicos.Amfotericina B complejo lipdico (ABLC). Es una lactona macrocclica con estructura polinica (fig. 2). Como con las otras formulaciones de lpidos, la meta mayor de desarrollar ABLC ha sido lograr un compuesto con la ms baja toxicidad y con una eficacia similar comparada con la del compuesto amfotericina B formulacin convencional. ABLC est compuesto de amfotericina del complejo B con el fosfatidilcolina del dimiristol y fosfatidilglicerol del dimiristol. La configuracin de este complejo es como una cinta. Interaccin con el sitio activo: la amfotericina B forma complejos con los ergosteroles de la membrana gracias a la conformacin de cinta que presenta, quedando el ergosterol atrapado en ella. La amfotericina B como rodea al ergosterol puede asociarse con este a travs de asociaciones intermoleculares del tipo Van der Waals tipo London entre la parte lipofilica del frmaco y del ergosterol. Tambin pueden formarse puentes de hidrgeno entre las regiones hidrofilicas del frmaco. La configuracin en cinta de ABLC la convierte en un complejo hermticamente condensado. Este complejo proporciona cantidad disminuida de droga libre y puede ser esta la causa de su reducida toxicidad. A pesar de ser mucho menos txico que la preparacin convencional, puede causar efectos secundarios serios, incluyendo dao renal, reacciones alrgicas (ejemplo: fiebre, escalofros, 23


alteraciones de la presin sangunea), dao en la mdula sea, nuseas, vmitos y dolor de cabeza. Este frmaco presenta muchos nombres comerciales (cuadro 3). Las marcas de amfotericina B liposomal son menos txicas que amfotericina B estndar. Sin embargo, amfotericina B estndar acta ms rpidamente que cualquiera de los medicamentos liposomales y generalmente es el medicamento elegido cuando la candidiasis u otra infeccin por hongos son graves y ponen en riesgo la vida. Fluconazol. Agente antifngico ampliamente usado. Como otros triazoles, tiene 2 anillos que contienen 3 tomos de nitrgeno (fig. 3). El anillo bencnico presenta 2 flor. Su peso molecular es relativamente bajo, 306,3 Da. Es una molcula polar y simtrica lo que favorece su hidrosolubilidad. Su aspecto es de polvo blanco y cristalino, es una base extraordinariamente dbil (pKa 3,7) y no ionizable a pH fisiolgico. Su buena solubilidad en agua le hace apto para administracin endovenosa, penetrando muy bien en fluidos corporales. Interaccin con el sitio activo. Este frmaco pudiera asociase con sitios activos de la enzima a travs de puente de hidrgeno entre el grupo C=O de la enzima y el grupo OH del frmaco, interaccin que tiene una fuerza de unas 5 kcal/mol. Voriconazol. Es un triazol de segunda generacin de amplio espectro, derivado sinttico del fluconazol (fig. 4). Interaccin con el sitio activo: este frmaco se asocia con sitios activos de la enzima a travs de puente de hidrgeno que se forma entre el grupo C=O electronegativo de la enzima y el hidrxilo del frmaco, as como tambin por posibles asociaciones Van der Walls CH3 del frmaco y CH3 de la enzima. 24


Ketoconazol. Agente antifngico de imidazol (fig. 5). Como otros imidazoles, tiene 5 estructuras del anillo que contienen 2 tomos de nitrgeno. La formulacin oral est disponible en EE.UU. desde 1981. El ketoconazol es el nico miembro de la clase del imidazol que se usa actualmente para el tratamiento de infecciones sistmicas. Este antifngico es un compuesto lipoflico, propiedad que le permite encontrarse en concentraciones altas en los tejidos grasos aunque sus concentraciones en el fluido cerebroespinal es pobre en presencia de inflamacin. Su absorcin oral y solubilidad es ptima a pH cido gstrico. Se us muy ampliamente antes del desarrollo de nuevos, menos txicos, y ms eficaces compuestos del triazol como fluconazol e itraconazol, pero su utilizacin en estos momentos ha estado limitada. Interaccin con el sitio activo: el ketokonazol pudiera asociarse con sitios activos de la enzima a travs asociaciones Van der Walls CH3 del frmaco y CH3 de la enzima. El ketoconazol es una droga de segunda lnea. La afinidad de este con las membranas celulares fngicas es menor comparada con la del fluconazol e itraconazol. El ketoconazol tiene ms potencial ante las membranas celulares de mamfero y por ello induce a la toxicidad. Itraconazol. Como otros triazoles, tiene 5 estructuras de anillo que contienen 3 tomos de nitrgeno (fig. 6). El itraconazol es un compuesto lipofilico que se distribuye en tejido grasos y su penetracin en fluidos acuosos es limitada. Interaccin con el sitio activo: este frmaco pudiera asociarse con sitios activos de la enzima a travs de asociaciones Van der Walls CH3 del frmaco y CH3 de la enzima.

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Itraconazol se usa en el tratamiento de infecciones debido a la mayora de las levaduras. Sus ventajas con respecto al fluconazol recaen en su actividad contra la mayora de los Aspergillus y un subconjunto de Cndida. Posaconazol. Anteriormente conocido como SCH 56592, este frmaco es un triazol que se relaciona desde el punto de vista estructural con el itraconazol (fig. 7). Est desarrollndose por los farmacuticos del Schering-arado y se encuentra actualmente en la fase III ensayos. Su nombre comercial no se ha anunciado. Interaccin con el sitio activo: este frmaco se asocia con sitios activos de la enzima a travs de puente de hidrgeno que se forma entre el grupo C=O electronegativo de la enzima y el OH del frmaco, as como por asociaciones Van der Walls CH3 del frmaco y CH3 de la enzima. Ravuconazol. Anteriormente conocido como BMS-207147 y ER-30346, es desde el punto de vista estructural un triazol relacionado con el fluconazol y voriconazol (fig. 8). Est desarrollndose por Bristol-Myers Squibb para el uso oral. Su nombre comercial no se ha anunciado. Interaccin con el sitio activo: este frmaco se asocia con sitios activos de la enzima a travs de puente de hidrgeno que se forman entre el grupo C=O electronegativo de la enzima y el hidrgeno activo del frmaco, as como tambin por asociaciones Van der Walls CH3 del frmaco y CH3 de la enzima. Terbinafina. Los laboratorios SANDOZ, en su lnea de investigacin en la dcada de los 70, dio como resultado un grupo de antifngicos sintticos descubiertos accidentalmente durante la investigacin de un producto activo para el sistema nervioso central, que result ser un derivado cianil llamado naftifina, a partir del que se han elaborado diferentes sustancias activas frente a hongos, como la terbinafina. La frmula qumica de la terbinafina es: [(E) -N(6,6-dimetil-Z-hepten-4inil)-N-metil-1-naftalenmetanamida]. Es un antimictico de reciente introduccin

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(1991), empleado en el tratamiento de infecciones fngicas superficiales, tanto de uso tpico como sistmico. Interaccin con el sitio activo: se presume que ocurran asociaciones Van der Walls entre el CH3 del frmaco y CH3 de la enzima. La ventaja principal de terbinafina se debe a un alto margen de seguridad en el hombre porque no tiene ningn efecto inhibitorio en el sistema citocromo P-450; es ms selectiva que los derivados azlicos como el ketoconazol. En roedores y perros no se ha divulgado ninguna toxicidad o teratogenicidad embrionaria o fetal. Adems, terbinafina tiene un potencial relativamente bajo de interaccin con otras drogas. Lipopptidos. Se han estudiados 3 familias de compuestos inhibidores de la sntesis de glucanos: papulacandinas, equinocandinas y triterpenos glicosilados. Todas estas sustancias son productos naturales derivados de los hongos . De la amplia variedad de familias de frmacos lipopptidos, ha prosperado la investigacin sobre las equinocandinas y se destacan como novedades importantes la aparicin de la caspofungina, anidulofungina y micafungina. Las equinocandinas son lipopptidos que fueron descubiertos en 1974. Estos lipopptidos corresponden a hexapptidos cclicos, N- acilados con cadena de cidos grasos de longitud variable. Recientemente ha sido aprobada para el tratamiento de la aspergilosis invasora la primera equinocandina, caspofungina acetato, cuyo nombre comercial es Cancidas. Este lipopptido deriva de la fermentacin producida por el hongo Glarea lozoyensis, como sucede con todas las equinocandinas. La inhibicin especfica de la sntesis de la 1-3 glucano, componente fundamental de la pared celular de muchos hongos, tiene un efecto funguicida que no afecta a las clulas de mamferos porque carecen de este compuesto.

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Caspofunginas. Es el primer representante de una nueva clase de antifngicos denominados equinocandinas que posee un nuevo mecanismo de accin: interfieren en la sntesis de la pared del hongo (fig. 9). Interaccin con e l sitio activo: formacin de asociaciones por puente de hidrgeno entre los OH del frmaco y el grupo carbonilo de la enzima. Micafungina. Anteriormente conocido como FK463, el micafungina es un nuevo agente antifngico bajo investigacin (fig. 10). Es un inhibidor de sntesis de glucano estructural. Interaccin con el sitio activo. son posibles las asociaciones por puente de hidrgeno entre los OH del frmaco y el grupo carbonilo de la enzima, as como asociaciones Van der Walls entre el CH3 del frmaco y el CH3 de la enzima. Ahora todo el segmento lipoflico del frmaco reaccina con la parte apolar de la enzima a travs de interacciones tipo London. En cambio, la parte hidroflica puede tener interacciones por puentes de hidrgeno con la enzima. Flucitosina. Este antifgico se desarroll en la dcada de los 50, como un potencial agente antineoplsico. La fluocitosina fue ineficiente como antitumoral pero se demostr su actividad antifngica. Es qumicamente una pirimidina (fig. 11). Se comercializa como AncobonTM por los Laboratorios de Roche. Interaccin con el sitio activo: formacin de enlace covalente entre el grupo NH2 del frmaco y el carbonilo de la enzima, esta unin es irreversible. Griseofulvin. Primer agente antifngico aislado de un Penicillium en 1939 (fig. 12). El compuesto es insoluble en agua. Se deposita principalmente en las clulas precursoras de queratina. Se comercializa como Grifulvin V Ortho Dermatological, Fulvicin U/F y Grisactin Wyeth-Ayerst, Gris-PEG Pedinol, Fulvicin P/G y Grisactin Ultra. 28


Griseofulvin ha sido la droga de primera lnea para el tratamiento de dermatofitosis durante muchos aos. Sin embargo, comparado con el itraconazol y la terbinafina, su uso ha estado limitado. Las ventajas de estos nuevos agentes encima del griseofulvin recaen en su reducida toxicidad, la eficacia reforzada y una terapia de corta duracin.

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CAPITULO IV CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

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CONCLUSIONES: En la actualidad hay frmacos nuevos que actan sobre los factores de elongacin en la sntesis del ARN e inhiben la sntesis proteica, como la sordarina; otros inhiben la sntesis de quitina, como la nikkomicina y algunos pptidos antimicrobianos. A medida que se avanza en el conocimiento de la estructura del hongo se puede apuntar a nuevos blancos en forma selectiva. En muchos casos la aparicin de anillos bencnicos con sustituyentes halogenados como cloro o flor, cercanos al anillo de imidazol o triazol, ayudan a aumentar la respuesta biolgica de la molcula, pues le confieren lipoflia y mayor eficiencia frente a infecciones fngicas, ejemplo que se aprecia en los azoles. Las pirimidinas constituyen otro grupo con actividad antifngica a partir del cual se pudieran disear muchos frmacos de igual actividad farmacolgica. Las estructuras que forman ciclos en los cuales se repite el grupo amida tambin le confieren a la molcula actividad antifngica, tal es el caso de los lipopptidos El griseofulvin ha servido para el diseo de molculas antifngicas que contiene planos ortogonales, llamadas espirocompuestos, Ante el diseo de frmacos con actividad biolgica, los estudios QSAR son de gran importancia as como los de suceptibilidad, la unin de todos garantiza el desarrollo indetenible de agentes antifngicos, el cual es cada vez ms acelerado debido a las infecciones resistentes de muchos hongos.

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RECOMENDACIONES: Para ayudar a reducir su probabilidad de desarrollar onicomicosis, siga los siguientes pasos: Mantenga sus pies limpios y squelos completamente despus de lavarlos. Mantenga sus manos secas y use guantes de goma cuando las limpie. Mantenga las uas cortas y secas, mantenindolas en buen estado. No recorte ni corte la piel cerca de sus uas. Tenga cuidado de evitar lesionar las uas de sus pies. Evite los zapatos que sean demasiado ajustados. Use calcetines absorbentes de algodn y cmbielos antes de que se humedezcan. Evite caminar descalzo alrededor de albercas, vestidores y otros lugares pblicos. Elija un saln acreditado para realizarse manicuras y pedicuras. Evite las uas artificiales, las cuales pueden atrapar la humedad. Deje de fumar. Si tiene diabetes, consulte a su mdico acerca de los pasos que puede seguir para controlar mejor su azcar en la sangre.

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CAPITULO V REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Referencias Bibliograficas : 1. Bidart T. Lo antiguo y lo nuevo en antifngicos y antivirales. Rev Chilena Infectol. 2004;22:40-5. 2. Diomedi A. Nuevos antifngicos: las equinocandinas. Rev Chilena Infectol. 2004;21(2):89-101. 3. Arenas E. Antifngicos de uso clnico. Anlisis de un laboratorio de Micologa. Rev Ciencia y Trabajo. 2005;15(1):52-67. 4. Garnacho-Montero JC, Ortiz-Leyba, JL, Garmendia G., Jimnez F. Lifethreatening adverse event after amphoterin B lipid complex treatment in a patient treated previously with amphoterin B deoxycholate. Clin. Infect Dis. 1998;26:1016. 5. Hiemenz JW, Walsh J. Lipid formulations of amphotericin B: Recent progress and future directions. Clin Infect Dis. 1996;22:133-44. 6. Janoff AS, Perkins W, Saleton C. Amphotericin B lipid complex (ABLC): a molecular rationale for the attenuation of amphotericin B-related toxicities. J Lip Res. 1993;3:451-72. 7. Lyman C, WalshT. Systemically administered antifungal agents. A review of their clinical pharmacology and therapeutic applications. Drugs. 1992;44:935.

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ANEXOS

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ANEXOS CUADROS CUADRO 1. Clasificacin de los antifngicos por su estructura. Polienos Azoles Nistatina, natamicina, amfotericina B Imidazol: miconazol, clotrimazol Triazoles: fluconazol, itraconazol, ketoconazol Triazoles de segunda generacin: voriconazol,

ravuconazol, posaconazol Alilaminas Lipopptidos Terbinafina, naftifina Papulacandinas Triterpenos glicosilados Equinocandinas: micafungina Pirimidinas fluoradas Otros Yoduro de potasio, ciclopirox, tolnaftato, griseofulvin Fuente : Lyman C, WalshT clinical pharmacology 1992. Flucitosina caspofungina, anidulofungina,

CUADRO 2. Clasificacin de los antifngicos por su sitio de accin en el hongo Antifngicos interactuando en pared celular Antifngicos interactuando en Lipopptidos azoles,

membrana Polienos, 36


celular Antifngicos interactuando en ncleo

alilaminas Pirimidinas fluoradas

Fuente : Lyman C, WalshT clinical pharmacology 1992.

CUADRO 3. Nombres comerciales de la amfotericina B Nombre Amfotericina B Nombre comercial Fungizone Abelcet Amfotericina B liposomal AmBisome Amphotec Fuente : Lyman C, WalshT clinical pharmacology 1992.

ESQUEMAS

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FIG. 1. Historia de los antifngicos.

FIG. 2. Estructura de la amfotericina B.

FIG. 3. Estructura del fluconazol.

FIG. 4. Estructura del voriconazol. 38


FIG. 5. Estructura del ketoconazol.

FIG. 6. Estructura del itraconazol.

FIG. 7. Estructura del posaconazol.

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FIG. 8. Estructura del ravuconazol.

FIG. 9. Estructura de la caspofungina.

FIG. 10. Estructura de la micafungina.

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FIG. 11. Estructura de la flucitosina.

FIG. 12. Estructura del griseofulvin.

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Documents

Mecanismo de Accion de Los Anti Fungi Cos