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Maladie d’Alzheimer et autres démences
Pr Dominique Somme
Maladie d’Alzheimer Une MALADIE du CERVEAU
D’abord microscopique: association de plaque sénile (dépôts de substance amyloïde) et de dégénérescence neuro-fibrillaire
Puis fonctionnelle: atteinte de la fonction d ’une région (de la région responsable de la mémoire dans l’Alzheimer)
Puis extension des lésions micoscopiques et fonctionnelles Puis atrophie visible
Pas une « démence » au sens psychiatrique Pas une « maladie de l’âme »
Combien? Réponse complexe
Inserm 2007 : « Pas d’étude permettant de donner des chiffres de prévalence et d’incidence spécifiques de la maladie d’Alzheimer en France » Difficiles études longues et coûteuses (cohorte) Evolution de la sémantique (démence sénile, sénile type
Alzheimer…) Evolution des critères Diagnostic de probabilité (erreurs) Inclusion des plus vieux, des dépendants dans les cohortes
Un chiffre malgré tout Cohorte PAQUID
3777 sujets de 65 ans et + en 1988-89 Suivi 15 ans Diagnostic réalisé de façon active par dépistage du déclin puis
évaluation complète (« sur-diagnostic » par rapport à la réalité concrète)
8.7% des plus de 65 ans, 17.8% des plus de 75 ans Rapporté à la population française 856 668
Patients en ALD 15 ou sous traitement 400 000
Ordre d’idée 400 000 à 1 000 000 de personnes atteintes en France sur 60 000 000 d’habitants (entre 1/60 et 1/150 français de tout âge)
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
700000
800000
NOMBRE
65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+AGE
PREVISION DU NOMBRE DE MALADIE D'ALZHEIMER PAR AGE
EN 2004
EN 2020
EN 2040
Une maladie liée à l’âge
Facteurs de risque Âge Sexe féminin (différences biologiques, socio-culturelles, liée à
l’âge?) Génétiques et familiaux HTA (mais sur MA pure?), diabète et cholesterol (?) Alcool (plutôt protecteur…mode de vie? action sur le
métabolisme acethylcholine? ou des composés flavonoïdes? hasard statistique?)
Exercice physique Richesse du réseau social et maintien de l’activité
(intellectuelle ou non) Niveau d’éducation Dépression Alimentation, eau de boisson, métaux lourds polluants
Très rarement unique (~0,3% des cas et seulement à début précoce < 60 ans voire très précoce < 40 ans): gène présélinine
> 90% des cas: pas de liens retrouvés (surtout formes à début tardifs > 80ans)
Il existe des facteurs de risques : gène APO E ε4 accélération ou facteur causal
Risque 1 pour ε3/ ε3 Risque 3.2 pour ε3/ ε4 Risque 14.9 pour ε4/ ε4 Risque 0.6 pour ε2/ ε2
Facteurs génétiques et familiaux
Facteurs de risque au sein du parcours de vie
Facteurs de protection au sein du parcours de vie
0 20 60 75
Enfance Adolescence
Vie adulte et maturité Transition Naissance
85
Vieillesse
Mode de vie Maladies cardio-vasculaires Traitements
Mode de vie Alimentation Activités physiques & mentales Traitements
Sexe féminin
Susceptibilité génétique
F socio-économique Niveau d’éducation bas
Haut niveau scolaire
Mode de vie Exposition professionnelles Risque cardiovasculaire
Mode de vie Activités physiques, mentales et sociales Alimentation
Les manifestations de la maladie La « clinique »
Troubles d ’au moins 2 fonctions Avec retentissement sur la vie sociale: «invalidante»:
d ’abord sur les tâches complexes (compte, médicaments, conversations multiples, transports en communs…) puis simples (s’habiller, se laver...) puis automatiques (marche, continence...)
toujours évolutive sur un mode chronique
Définition
Des troubles cognitifs Troubles de la mémoire Troubles du langage Troubles des praxies Troubles gnosiques Troubles des fonctions exécutives Troubles du jugement
Des troubles de l’interaction sociale et de l’autonomie Des troubles physiques Des troubles du comportement Des troubles de l’entourage familial
Une maladie GLOBALE
Non proportionnelle aux troubles Attention à la surestimation des capacités
Par la personne Par l’entourage
La plainte de mémoire
ATTEINTE CENTRALE ET PRECOCE DE LA MÉMOIRE dans la maladie d’Alzheimer moins centrale pour les autres maladies
Episodique Nouveaux événements émotionnellement neutres
Sémantique Mots, concepts, connaissance du monde Normalement conservée lors du vieillissement
Travail Empan et empan inverse
Relative préservation de la mémoire Biographique Perceptuelle Procédurale
Atteinte de la mémoire
Au début difficulté à se souvenir de l’actualité, des évènements récents familiaux, des petits rendez-vous, des messages à transmettre, ce qu’on est venu faire dans une pièce, répétitions…La personne peut encore avoir une mémoire du passé excellente (voire stupéfiante) à ce stade
Puis incapacité à enregistrer toute information nouvelle (surtout sans connotation sentimentale): difficulté à lire ou à regarder un film, oubli des rendez-vous, de l’heure, des repas, du gaz, de fermer la porte... La mémoire ancienne peut encore être relativement préservée. A ce stade des fluctuations de performance sont très fréquentes (intrication émotionnelle notamment)
Enfin atteinte de la mémoire ancienne. Destruction d’abord de ce que la personne a appris (1789…) puis de ce qu’il a appris à faire puis de ce qui lui est arrivée
Traduction dans la vie
Encodage Restitution
STOCKAGE
Lobe frontal Vieillissement
Dépression
Ils sont fréquents mais peuvent être absents pendant longtemps
Progressivement Manque du mot rare compensé par des périphrases Puis troubles de la compréhension et de l’expression écrite Puis désintégration de l’organisation du langage écrit et oral avec
paraphasie Finalement mutisme
Explorés par la désignation d’objets et parties d’objets (usuels ou non usuels) et la capacité à établir des listes de mots
Troubles du langage
Praxie réflexive (imiter un geste complexe) Praxie constructive (réaliser un dessin complexe) Praxie idéatoire (mimer un geste du quotidien :
planter un clou, se brosser les dents) Praxie idéomotrice (salut militaire, signe d’adieu sur
un quai de gare) Praxie bucco-faciale (tirer la langue, claquer sa
langue) Praxie réflexe (praxies de la marche)
Troubles des gestes (praxies)
Agnosie visuelle des visages connus, des objets, des couleurs ou monuments
Agnosie tactile (clés, stylos), agnosie auditive (montre, clés, papier)
Anosognosie (reconnaissance de ses propres troubles) ou prosopagnosie (reconnaissance des visages)
Phase clinique délicate : perception des troubles par le malade (« Cela vous gène-t-il ? ») en opposition avec la description de l’entourage
Troubles des savoirs (gnosies)
Retentissement sur la vie quotidienne Difficulté à réaliser (anticipation, planification, réalisation) une
tâche plus ou moins complexe Exploration par l’interrogatoire du malade et de l’entourage On compte les pertes .... Exemple d’usage des fonctions exécutives:
Changer d’idée, de tâche, de stratégie mentale (shifting) Inhiber une réponse automatique, routinière non pertinence Contrôler une action en l’exécutant, tenir compte des signaux en
retour pour ajuster l’action Adaptation aux situations nouvelles
Troubles des fonctions exécutives
Difficulté puis incapacité à comprendre des situations abstraites, en rupture avec le niveau antérieur
Exploration par Explication de proverbes Situations absurdes (histoire du dernier
wagon)
Troubles du jugement
Apprendre le langage des autres Cognition : le MMSE ou MMS un score entre 1 et 30 5 à 15 min référence internationale < 24 : troubles probables effet plafond sert à communiquer le test de l’horloge un test composite multiples versions mais bon sens++ rapide
Apprendre le langage des autres Cognition : Nombreux autres tests (5 mots de Dubois, MOCA,
etc…) Que font vos partenaires en général? en quoi est-ce utile de les connaitre?
Dépression : Echelle GDS pour Geriatric Depression Scale Peu utile en pratique quotidienne Connaitre l’avis diagnostic est plus utile
Apprendre le langage des autres Comportement Echelle NPI ou NPI ES interview structurée sur 12
domaines de comportement (langage accessible, reproductible) à chaque fois : existence; fréquence et gravité et retentissement
Expression du score en total (peu utilisé); en FxG par item (le plus fréquent) + retentissement
Peut être fait par un soignant (ES) Si 1 score ES > 7 possiblement éligible UHR Si 1 score ES > 3 possiblement éligible PASA
Apprendre le langage des autres ADL : activity of daily living ou activités de la vie quotidienne ou
échelle de Katz les besoins « primaires » ou « actes essentiels de la vie » qui ont
rapport à la maintenance du corps Nombreuses versions de passation donc aucun consensus IADL : Instrumental activité of daily living ou activité instrumentale
de la vie quotidienne ou Lawton Les besoins « domestiques » ou en rapport avec
« l’environnement ». Même remarque mais dépistage par IADL PAQUID : téléphone, transport, médicaments, finance
Précoces et mis sur le compte du vieillissement Ils traduisent l’altération de la relation au monde extérieur
Modification de la relation à autrui et de la personnalité Retrait de certaines activités Evitement des difficultés Perte d’efficience dans la gestion du quotidien Troubles de l’attention
Leur mise en évidence se fait par le dialogue avec l’entourage et le patient
Troubles de l’interaction sociale
Précoces et anecdotiques Réduction de l’odorat
Tardifs et sévères Incontinence Dénutrition et infection Troubles de la déglutition Troubles de la marche et grabatisation (inconstants et
tardifs)
Troubles physiques
Ils sont toujours présents, sous des formes et une intensité variables.
Sources de souffrances pour le malade et son entourage. Mélange complexe de traces de la personnalité antérieure,
d’interactions avec l’entourage et d’effets directs de la maladie (mais repérage d’une rupture)
Traduisent des mécanismes variés Non compréhension du monde Douleur ou maladie du corps Altération cérébrale liée à la MA
Requièrent une « intelligence » forte de la part de l’entourage
Troubles psycho-comportementaux
Ils ne sont pris en compte et analysés que depuis peu de temps.
Ne sont pas systématiques, mais graves si présents et devant être pris en charge Complexes car fruits de l’histoire de chaque famille Surmortalité des aidants Epuisement des aidants sans soutien Souffrance de lignée Sentiment d’abandon et d’incompréhension
Sensibles à une prise en charge
Troubles familiaux
Bilan des troubles
Pas de dépistage en population générale Pas de traitement efficace
Diagnostic « précoce » Limiter les situations de crises/retarder l’entrée en institution Impliquer le patient dans sa maladie Recommandé pour
Les personnes ayant une plainte ++++++ A l’entrée en EHPAD ++ Les patients ayant des motifs de consultation/hospitalisation
possiblement en rapport (+/-) Chutes, sd confusionel, AVC,…
Les personnes ayant un entourage qui a une plainte Beaucoup plus discutable en pratique
Dépister les troubles
Si possible (accord) avec un aidant Examen clinique Retentissement sur les actes de la vie domestiques
(AVD) dont notamment téléphone, transports, médicaments et finances
Retentissement sur les actes essentiels de la vie en rapport avec le corps
Tests simples MMSE (MMS moyen au moment du Dg 19/30), autres tests rapides…
Recherche d’une dépression
Entretien : le moment clef du diagnostic
Il est « recommandé » (par l’HAS) que ce soit le domaine des spécialistes (gériatres, neurologues, psychiatres) Ce spécialiste approfondi l’évaluation +/- test neuropsychologique (place modeste dans le diagnostic)
Diagnostic
Scanner cérébral sans injection : Recherche surtout les autres causes de troubles cognitifs (tumeur,
accident vasculaire…) Dans la maladie d’Alzheimer il ne voit qu’une atrophie banale (apport modeste)
Bilan sanguin complet comprenant notamment la vérification du fonctionnement de la thyroïde et une albuminémie, une calcémie (là encore apport quasi nul sur le diagnostic positif)
Vit B12 et folates, BH, sérologies en fonction du contexte
Imagerie et biologie recommandée
IRM (imagerie par résonnance magnétique) du cerveau (avec coupes coronales sur l’hippocampe) Meilleure visualisation des petites lésions vasculaires lorsque suspicion
clinique forte et rien en scanner Permet éventuellement un calcul de l’atrophie hippocampique Examen de référence selon HAS sauf contre-indication
Autres prélèvements sanguins: sérologie VIH et syphilitique…en fonction du contexte.
Ponction lombaire (non nécessaire au diagnostic) Quelques maladies peuvent « ressembler » à une MA Peut montrer une diminution de Aβ, augmentation de Tau ou de phospho
Tau
Les nombreux examens possibles
EEG Rarement utile sauf très atypique
Scintigraphie cérébrale Le fonctionnement du cerveau par la consommation de sucre MA = Diminution en zone temporo-pariétale bilatérale Non recommandé sauf atypie (DFT? Maladie focale?) DAT scan parfois si doute DCL/MA
Etude génétique Le genotypage apolipoprot : pas en dehors de la recherche Seulement dans le cadre de cas particuliers (jeune, arbre évoquant une
transmission autosomique dominante) Biopsie cérébrale (exceptionnelle bien sûr)
suite
IRM fonctionnelle Permet de voir le fonctionnement instantané du cerveau
pendant différentes taches Uniquement pour la recherche actuellement
Imagerie permettant de localiser et de déterminer la densité des lésions microscopiques de la maladie
Et demain?
Maladies et états proches de la maladie d’Alzheimer
Tenter d’y voir plus clair
Les maladies de l’alphasyncleine
Parkinson Démence à Corps de Lewy Atrophie multi-systémique Paralysie Supranucléaire
progressive
Les maladies de la protéine Tau
Sous corticales « démences frontales », DFT, sémantique et atrophie focales
Corticales : Alzheimer+++ (Pick)
Lésionnelles Vasculaires
Tableau moins « mémoire » plus « fonctions exécutives » Diagnostic probable requiert tous les éléments suivants:
Une maladie cérébro-vasculaire, avec des signes neurologiques focaux à l ’examen et des signes pertinents d ’accident vasculaire au scanner ou à l ’IRM,
une relation entre la démence et la maladie cérébro-vasculaire se manifestant par : le début de la démence dans les 3 mois suivant l ’accident
cérébro-vasculaire, la détérioration brutale des fonctions cognitives, une évolution fluctuante, en marche d ’escaliers.
Plusieurs types démence post AVC, démence lacunaires, angiopathie
amyloïde (avec des hémorragies), maladie héréditaire
Démence vasculaire
A savoir des troubles précoces de la marche, une histoire d ’instabilité ou de chutes fréquentes non
provoquées, une incontinence urinaire précoce, des modifications de la personnalité et de l ’humeur très hétérogènes (« pseudo-alz; pseudo-DFT ») évolution par « a-coups » importance de bien gérer les facteurs de risques cardio-
vasculaires Attention aux fréquentes formes
vasculaires+dégénératives (« mixte »)
Démence vasculaire
Hallucinations visuelles précoces Fluctuations importantes Fonctions éxécutives et visuo-spatiaux Symptômes parkinsoniens Cauchemars et agitation nocturne Troubles de vigilance Perte d’équilibre Perte de connaissance Evolution rapide Extrême sensibilité aux neuroleptiques
Démence à corps de Lewy
Démence à corps de Lewy A savoir:
mémoire pas nécessairement atteinte (ou de façon discrète) troubles de l’équilibre et chutes++++ (syncopes) Importantes fluctuations hallucinations (souvent bien tolérées par le patient) pas de neuroleptique
DFT, aphasie primaire progressive, démence sémantique Désinhibition+++ : impulsivité / comportement inadapté (juron,
manque de tact…) puis perte du jugement (financier) et acte inconsidérés (achat impulsif, descente de véhicule en marche...), comportement sexuel inadapté
Parfois comportement répétitif ou compulsif Troubles du comportement alimentaire: boulimie, alimentation
exclusive Perte d ’intérêt pour sa propre apparence: incurie +/- profonde de
façon assez précoce Perte de la capacité et de l’intérêt à anticiper les conséquences de
leurs actions La mémoire peut être touchée mais sans syndrome amnésique
Démences lobaires fronto-temporale
Relative préservation mnésique, les troubles du comportement émaille presque toujours l ’évolution Aphasie d ’expression:
difficulté en dénomination, paraphaise puis difficulté en lecture/écriture relative préservation du sens des mots Apahasie de - en - fluente puis Mutisme
Démence sémantique: Difficulté précoce de signification des mots et de dénomination Perte de reconnaissance des objets Le langage devient de - en - « informatif »
Démences lobaires fronto-temporale
Démences lobaires fronto-temporale A savoir:
comportement+++ conséquences sociales+ pas de traitement efficace importance de l’environnement+++ (hyper adhérence)
Autres maladies neurodégénératives (Creutzfeld Jacob…) Déficit cognitif léger (MCI)
Plainte mnésique corroborée Déficit mnésique sur les tests Pas de déficit cognitif Pas de retentissement sur le fonctionnement Pas de démence Un état plus qu’une pathologie, plusieurs sous-types Un risque augmenté mais parfois réversible
Autres états cognitifs
Les lésions cérébrales
Cette atrophie peut se voir en scanner Ni nécessaire ni suffisante au diagnostic:
L’atrophie est banale avec l’âge Une grande atrophie est évocatrice L’absence d’atrophie au scanner n’élimine pas le diagnostic
Atrophie
Les plaques séniles Les dégénérescences neuro-fibrillaires La perte neuronale et synaptique
Les lésions
Provient de amyloid precursor protein (APP) Gène : chromosome 21 Normalement APP clivée en majorité par alpha-
sécrétase: produit soluble Parfois voie minoritaire β + gamma sécrétase dont le
produit est le peptide Aβ insoluble
Le peptide Aβ
APP
Abêta Pas de formation de Abêta
Alpha stub
Alpha sécrètase
sAPPalpha: rôle neurotrophique
Gamma secrétase
AICD α: facteur de transcription (néprilysin, …) Domaine intracellulaire
APP: deux voies majeures définies par les coupures des sécrètases
Domaine extracellulaire
Bêta sécrètase
(BACE1)
Bêta stub
sAPP bêta
Gamma sécrètase
AICD β
Aβ
Dépôts diffus: fréquents et non liés au déclin cognitif Dépôts focaux bien limités, plus petits, entourés de prolongements
nerveux= plaque
Le peptide Aβ
Lésions neuronales faite de protéine tau gène :chromosome 17 phosphorylation anormale formation de paires de filaments en hélice et perte de la fonction
de liaison au squelette de la cellule
Leur densité est liée au déclin cognitif
Dégénérescence neurofibrillaire
Comparaison des lésions liées au vieillissement sans maladie et celles de la maladie d’Alzheimer
Tous les cerveaux de 75 ans ont au moins une DNF MAIS il y a des centenaires peu touchés : liaison à l ’âge non linéaire
Les DNF ne sont pas distribuées au hasard mais touchent différentes régions toujours selon le même ordre: 10 stades
A l ’inverse des DNF, les dépôts amyloïdes ne sont pas obligatoires même à un âge avancé: aux premiers stades du vieillissement la DNF est indépendante de la MA 4 premiers stades: vieillissement normal 2 suivants: Maladie d ’Alzheimer préclinique (compensation) puis Maladie d ’Alzheimer
Par rapport au vieillissement normal
Les médicaments actuels
Traiter la maladie d’Alzheimer : pas qu’une histoire de médicaments Annoncer du diagnostic Mettre en place des aides financières et matérielles et établir le
plan d’aide Accompagner la famille Sauvegarder les droits Organiser le domicile Coordonner les professionnels Traiter des troubles du comportement Gérer l’incontinence Pratiquer une rééducation motrice Apporter des compléments nutritionnels Optimiser les autres pathologies Traiter symptomatiquement les troubles cognitifs
Effet très modeste mal établi par les résultats de la recherche Haute autorité en santé a délivré une amélioration de service
médical rendu de niveau 5 (1=meilleur, 5= pire) Effets secondaires fréquents: digestifs, perte de poids, céphalées,
écoulement de nez ou larmes Effets sedondaire rares : syncopes, troubles CV, mortalité Tous les patients ne relèvent pas de ces « petits » traitements Lorsqu’ils sont prescrits il faut toujours veiller à ce qu’ils ne donnent
pas d’effets secondaires Ils ne ralentissent pas la formation des lésions Pas de médicaments meilleurs qu’un autre (pratique du « switch ») Problème spécifique de la Galantamine Reminyl® qui augmenterait
un peu la mortalité
Effet et effet secondaires
Effet encore moins bien établi Peu de personne relèvent de ce traitement qui
devrait toujours être surveillé de façon attentive
Mémantine
Primo-prescription par un spécialiste, renouvellement par le MT
Pas d’association recommandée S’assurer de l’observance et de la tolérance+++ (IDE?) Pas de vitamine E, ni Ginkgo, ni sélégiline, ni nootropes, ni
anti-inflammatoires… Pas dans la démence vasculaire ni dans les DFT Pas de neuroleptiques pour la gestion des troubles du
comportement (éviter au long cours)
Règle de prescription
Critique des essais Variation d’une variable mesurée Pertinence clinique des différences statistiquement
significatives Critères de qualité des essais randomisés Publication des essais négatifs Validité de la population incluse dans l’essai Horizon temporel (6 mois)
Thérapeutique non médicamenteuse
La maladie d’Alzheimer est une maladie qui fait perdre du poids (comme le cancer)
Ce n’est pas obligatoire (20-40% des cas au début) Lorsque cela survient le risque de mortalité
augmente ainsi que le risque d’entrer en institution
Attention aux apports, la plupart des régimes sont inutiles ou néfastes en présence de cette maladie, attention aux gouts, et exercice physique
Surveiller le poids et le statut nutritionnel
Risque de chute et fracture x 3 Encore augmenté par les médicaments Intérêt de la kinésithérapie précoce et
prolongée
Surveiller l’équilibre et les chutes
> 30 études Probablement l’effet le plus constant et le plus
remarquable Mesures non standardisées mais
Diminution des chutes Amélioration des fonctions physiques Amélioration de l’état nutritionnel Amélioration de l’humeur Amélioration des fonctions cognitives
Au moins 2 x /sem: 20 minutes de sports suffisamment intensifs pour être en sueur ou essouflé.
Promouvoir le maintien de l’exercice physique
Résultats divergents parfois négatifs Ne pas s’improviser « animateur » Pas de mise en échec répété Importance de l’aspect d’activité sociale Importance de l’attractivité de l’activité proposée Place de l’orthophonie
Stimulation cognitive
Nombreuses Aromathérapie Musicothérapie Luminothérapie Stimulation multi-sensorielle Thérapie par réminiscence Rééducation de l’orientation…
Importance du professionnalisme Résultats divergents (petits effectifs) Importance de l’adhésion de la personne au projet En général proposé dans le cadre d’un hôpital de jour ou d’autres
types d’institutions.
Autres
Formation Soutien et accompagnement Groupe Psychothérapie Gestion du stress… Faiblesse du niveau de preuves car « esprit de
boutique » domine sans étude réelle de réplication
Agir sur et avec les aidants
Une maladie fréquente Une maladie du cerveau Des médicaments actuels de portée limitée Une recherche foisonnante et prometteuse mais des
délais inéluctables Identifier le bon moment pour commencer le traitement
Une prise en charge globale et interdisciplinaire
Conclusion
