LSMU ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA

gyd. R.Kariniauskienė, dr. R.Gerbutavičius

Dokumentinė dalis

• Vidutinio amžiaus pacientė

Nusiskundimai

• Bendras silpnumas;

• Smulkiųjų sąnarių ir kairiojo alkūnės sąnario skausmas, sustingimas, patinimas;

• Karščiavimas iki 39°C vakarais;

• Sausas kosulys;

• Akių gleivinių sausumas;

• Bėrimai odoje.

Anamnezė

• 2011 m. vasarą pastebėjo epizodiškai be aiškios priežasties atsirandančius ir išnykstančius hemoraginius bėrimus blauzdų srityse. Į medikus nesikreipė.

• 2011 m. gale be aiškios priežasties patino abi plaštakos, tačiau žymesnio sąnarių skausmo nejautė. Hemoraginiai bėrimai blauzdose kartojosi, dėl to įtariant RA buvo nukreipta reumatologo konsultacijai.

Tirta reumatologų ambulatoriškai. Atlikti tyrimai (2011 12 mėn.)

• BKT – Er 4,17 x1012/l, Hg 118 g/l, Le 6,03 x109/l, Tr 246 x109/l.

• RF >650-3335 kU/l. • CRB 5,27 mg/l. • ENG 17 mm/val. • Anti-CCP 1,03 kU/l. • Anti-dsDNR 10,08 kU/l. • ANA 1:40 neigiami. • ANA 1:20 neigiami. • BŠT – be patologinių pakitimų.

Tirta Reumatologijos klinikoje (2012 01-02 mėn.)

• Išliekant neaiškiai diagnozei, kartojantis hemoraginiams bėrimams ir plaštakų tinimui ligonė stacionarizuota į Reumatologijos kliniką

• Atlikti papildomi tyrimai: • Biocheminiai tyrimai ny, CRB 16 mg/l, b. baltymas

44 g/l, baltymų frakcijos – be pakitimų. • BKT - Er 3,58 x1012/l, Hg 101 g/l, Le 5,5 x109/l, Tr

168 x109/l. Plaštakų, čiurnų bei krūtinės ląstos

rentgenogramose ženklesnės patologijos nematyti.

Dėl anemijos atlikti tyrimai (2012 01-02 mėn.)

• FEGDS – išvada – erozinis ezofagitas, skrandyje 1 cm dydžio lėtinė opa, paimta biopsija. Histologinio tyrimo atsakymas: su gleivine susijusio limfoidinio audinio (MALT) marginalinės zonos limfoma su progresuojančio opėjimo požymiais. Helicobacter pylori +++.

Histologiniai vaizdai (gyd.D. Jančiauskas)

Atlikti tyrimai (2012 01-02 mėn.)

• Krūtinės ląstos organų KT: pleuros ertmėse skysčio nėra, plaučių audinyje židininių, infiltracinių pakitimų nematyti. Trachėja bei pagrindiniai bronchai laisvi. Tarpuplautyje padidintų limfmazgių nematyti.

• Pilvo organų KT: kepenyse židininių tankio pakitimų nematyti. Blužnis 14,5x7,8 cm dydžio, homogeniška. Kairio antinksčio srityje matomas 1,7x1,5 cm dydžio darinukas, pagal KT – adenoma. Prie skrandžio mažosios kreivės, kasos uodegos srityje matomi pavieniai l/m iki 0,9x0,5 cm.

Diagnostiniai Sjogreno sindromo kriterijai

1 .Akių simptomai (nustatomas mažiausiai vienas iš jų) • Nuolatinis varginantis akių sausumas kasdien ilgiau nei trys mėnesiai. • Pasikartojantis smėlio ir žvyro jausmas akyse • Ašarų pakaitalų naudojimas daugiau nei tris kartus per dieną 2. Burnos simptomai ( nustatomas mažiausiai vienas iš jų) • Džiūstančios burnos pojūtis kasdien mažiausiai tris mėnesius • Pasikartojantis seilių liaukų patinimo jausmas suaugusiems • Poreikis ryjant sausą maistą užsigerti skysčiu. 3. Objektyvūs sausų akių požymiai (nustatomas mažiausiai vienas iš jų) • Širmerio testas <5mm/5min • Van Bijsterveld skalė >4 (po žaliojo lisamino testo). 4. Objektyvūs seilių liaukų pažeidimo požymiai (nustatomas mažiausiai vienas iš jų) • Seilių liaukų scintigrafija • Paausinės seilių liaukos sailografija • Nestimuliuota seilių tėkmė (<1-5 ml per 15 min, <0,1ml/min) 5. Histologiniai požymiai Mažųjų seilių liaukų židininis limfocitinis sialodenitas. Židinyje 50 ar > monomorfonuklearų apie laukos skilteles ir kanalėlius. Židinių skaičius dalinamas iš audinio paviršiaus ploto ir įvertinamas santykis. Diagnozė, jei santykis>1/4. 6. Autoantikūnai • Anti Ro (SS-A) ir/ arba Anti La (SS-B).

Diagnostiniai Sjogreno sindromo kriterijai

Diagnozuojant Sjogreno sindromą turi būti:

• keturi iš šešių kriterijų, įskaitant mažųjų seilių liaukų biopsiją ar antikūnus prieš SS-A/ SS-B, arba

• trys iš keturių objektyvių kriterijų (3-6 kriterijai).

Suformuluota diagnozė:

• Syndromum Sjogreni: xserophtalmia. Lymphoma malignum st.I1 cat.cl.2 (MALT limfoma HP teigiama).

• Anaemia secundaria. Hypertensio primaria II° (R-3). Cardiomyopathia hypertensiva. Adenoma suprarenalis sin.

Gydymas

• Gydymo taktika apsvarstyta bendrame gydytojų konsiliume, nuspręsta chemoterapiją atidėti, kol bus eradikuota Helicobacter pylori.

• 2012 02-04 mėn. pravesti 2 Helicobacter pylori eradikacijos kursai, 2012.03.16 biopsija (po pirmo kurso) – histologiniai pokyčiai mažiau išreikšti, HP (+). Po antro antibiotikų kurso 2012 05 mėn. pakartota FEGDS – Skrandžio sienelės elastingos, gleivinė kiek eritemiška. Kūno apatiniame ir viduriniame trečdaliuose mažojoje kreivėje yra randeliai, paimta biopsija. Duodenum n.y. IŠVADA: be aiškių pakitimų

• Biopsijos atsakymas (2012.05.15): histologiškai normali skrandžio gleivinė. HP (-).

Ligos eiga

• 2012.04-05 mėn. Kairiojo alkūnės sąnario skausmingumas, patinimas, periodinis karščiavimas

• Šlapimo tyrime ryškėja hematurija, proteinurija

• 2012 05 mėn. tiriama Endokrinologijos skyriuje

Tyrimai 2012.05 mėn.

• Er 2,96 x1012/l

• Hb 78 g/l

• Hct 23,5 %

• MCV 79,4 fl

• Leu 6,69 x109/l

• Ne 3,82 x109/l

• Tr 332 x109/l

• CRB 55 mg/l.

Tyrimai 2012.05 mėn.

• BŠT: baltymo 0,7-3 g/l, eritrocitai 240 mikrolitre.

• Proteinurija paros šlapime 1,38 g/24 val. (↑)

• Albuminurija paros šlapime 810 mg/24 val. (↑)

• GFG 60 ml/min. (↓)

• Reumatoidinis faktorius – 46,8. ANA 1:40 – neigiami, ANKA 1 :20 – neigiami.

• Sumažėjusi C4 koncentracija serume, krioglobulinas serume , M gradientas serume

Ligos eiga

• Blogėjant pacientės bendrai būklei, ryškėjant anemijai, vaskulitinio tipo bėrimui odoje, esant artrito požymiams, hidrotoraksui, skysčiui perikarde, didėjant uždegiminiams rodikliams, esant inkstų pažeidimui ir blogėjant inkstų funkcijai, 2012-05-31 pacientė aptarta bendrame gydytojų konsiliume - daugiausiai duomenų už MALT limfomos progresavimą.

Tyrimai 2012.06 mėn.

• Kaulų čiulpų punkcija (20012 06 01): k.č. su normalia hemopoeze.

• Kaulų čiulpų biopsija (20012 06 01): hemopoetinis audinys sudaro apie 40 proc. k.č. ertmės. Normalus brendimas ir diferencijacija eritro bei granuliopoezėje. M:E apie 3:1. Morfologiškai normalūs megakariocitai. Randama nodulinė limfoidinė infiltracija smulkiais limfocitais, jie ekspresuoja CD20 ir Bcl2. Reakcija su CD10, CyclinD1, CD23 (išryškina dendritinių ląstelių tinklą), CD43, Cd5 neigiamos. Negausūs CD3/CD5 teigiami T limfocitai. Fe sankaupos makrofaguose. IŠVADA: k.č. su marginalinės zonos limfomos infiltracija.

Histologiniai vaizdai gyd.V. Martinkutė

Tyrimai 2012.06 • Krūtinės ląstos org. KT (Nr. 14099) 2012 06 01. Lyginant su

ankstesne KT (Nr. 447, atlikta 2012 02 20) abipus pleuros ertmėse atsirado skysčio, deš. iki 4,7 cm, kairėje iki 4,6 cm skysčio ruožai. Yra skysčio perikarde, iki 2,5 cm ruožas. Abipus plaučiuose, daugiau deš., atsirado smulkių subpleuralinių židinukų, deš. iki 1x0,7cm, kair. iki 1x0,6cm dydžio. Tarpuplautyje matomi l/m, perivaskuliniai iki 0,9x0,6cm, ties bifurkacija iki 2,2x1,2cm.

Tyrimai 2012.06 • Pilvo organų KT (2012 06 01): kepenys išlieka padidėjusios,

nehomogeniškos struktūros, kontrastinę medž. kaupia netolygiai, jose matoma keletas žemo tankio židinių, neaiškiomis ribomis iki 1,7x1,6cm, galimai limfominiai židiniai. Blužnis 3,5x6x15,7cm dydžio. Matomi l/m pilvo ertmėje, pasaite iki 1,1x1,0cm. Kepenų vartuose, paraaortaliai, parakavaliai pavieniai iki 0,8x0,7cm dydžio l/m.

Gydymas

• Metilprednisolonas 250mg i/v plius prednisolonas 60mg per os 4 dienas

• R-CVP schema (rituksimabas, ciklofosfamidas, vinksristinas bei prednizolonas).

Gydymas

• Pravesti 6 chemoterapijos kursai pagal R-CVP schemą.

• Kaulų čiulpų punkcija ir biopsija (2012 10): kaulų čiulpai su normalia hemopoeze.

Ligos eiga MT 2012.10 mėn.

• Krūtinės ląstos MR tyrimas (2012 10): pleuros sinusuose skysčio sankaupų nematyti. Plaučių piešinys be židininių pokyčių. Plaučių šaknys struktūrinės, pagrindiniai bronchai ir trachėja laisvi. Plaučių arterijos ir plautinis kamienas neišsiplėtę, kraujo prisipildymo defektų nestebima - be trombinių masių. Tarpuplautyje iš dešinės paratrachealiai ir aortopulmoniniame lange du reaktyviniai iki 0,9 cm skersmens l/m. Aktyvių limfomos židinių krūtinės ląstoje šiuo metu neišsisikiria. Pažastų l/m nepadidėję. Kauluose - židininių pakitimų būdingų mts šiuo metu nestebima.

Ligos eiga MR 2012.10 mėn.

• Pilvo organų MR tyrimas (2012 10): kepenys lygiu paviršiumi, nepadidėjusios, iki 14,6 cm ties l.m.c.dex., homogeniškos, k/m kaupia tolygiai. Blužnis 11,0x5,0 cm dydžio, homogeniško signalo. Dešinysis antinkstis struktūrinis, kairiajame antinkstyje 1,4x2,0 cm dydžio adenoma. Pilvo l/m nepadidėję. Išvada: dinamikoje blužnis sumažėjo, buvę kasos uodegos srityje ir blužnies vartų srityje l/m išnyko.

2012.10 mėn biopsijos is skrandžio Lėtinis atrofinis gastritas HP(-) Navikinių pakitimų nerasta. Gyd. D. Jančiauskas

2012.10 mėn biopsijos iš skrandžio. Lėtinis atrofinis gastritas HP(-) Navikinių pakitimų nerasta. Gyd. D. Jančiauskas

2012.10 mėn biopsijos iš skrandžio Lėtinis atrofinis gastritas HP(-) Navikinių pakitimų nerasta. Gyd. D. Jančiauskas

Marginalinės zonos limfoma

• Marginalinės zonos limfoma skirstoma į 3 tipus: – Ekstranodalinė su gleivine susijusio limfoidinio audinio marginalinės

zonos (MALT) limfoma. – Limfmazgių (nodalinė) marginalinės zonos B ląstelių limfoma. – Blužnies marginalinės zonos B ląstelių limfoma.

• Histologiniai bruožai visų tipų panašūs (naviką formuoja maži-vidutinio dydžio imfocitai su gausia citoplazma ir nereguliarios formos branduoliu), būdinga tai, jog jie teigiamai reaguoja su tais pačiais pan-B imunomarkeriais – CD19, CD20, CD22,CD79a, tačiau neigiami CD5 (gali būti aberantinė ekspresija),CD10, CD23 ir BCL-1. Esminis bruožas yra limfoepiteliniai pažeidimai (navikinių ląstelių agregatai ardo gleivinių liaukas ir kriptas).

• Tai pakankamai skirtingos eigos ligos. Ekstranodalinių ir nodalinių MALT limfomų bendras išgyvenamumas yra 81% vs 56% ir

išgyvenamumas be nesekmės 65% vs 28%.

MALT limfoma

• Viena iš ne Hodžkino limfomų grupių yra su gleivine susijusio limfoidinio audinio marginalinės zonos (MALT) limfoma;

• Ji priskiriama mažo piktybiškumo limfomoms;

• MALT lymphoma

– Skrandžio

– Ne skrandžio

MALT limfoma

• MALT limfoma gali išsivystyti įvairiuose organuose: skrandyje, žarnyne, ašarų bei seilių liaukose, akyse, krūtyse, kietajame smegenų dangale, odoje, plaučiuose, skydliaukėje ir t.t.

• Limfomos išplitimas gali būti tiek vietinis, tiek sisteminis. Šios limfomos gali plisti iš vieno organo į kitą, į limfmazgius ar kaulų čiulpus (30 proc. atvejų).

• MALT gali transformuotis į difuzinę didelių B ląstelių limfomą (dažniausiai t(11;18)(q21;q21) neigiamos su kloninėmis aberacijomis).

Epidemiologija

• MALT limfomos sudaro – 5 -7,6 proc. visų ne Hodžkino limfomų (trečia pagal

dažnį po DDBL ir folikulinės limfomų); – Apie 30 proc. MALT limfomų lokalizuojasi skrandyje; – 38-50 proc. visų skrandžio limfomų (antra po DDBLL); – Amžiaus mediana diagnozuojant MALT limfomą yra

šeštoji gyvenimo dekada, kiek dažniau suserga moterys;

– Klinikinė eiga paprastai indolentinė; – Dažnai ilgai išlieka lokalizuota, diseminuoja dažniausiai

į kitas gleivinių anatomines vietas.

Etiologija

• Daugėja duomenų, kad MALT limfomos išsivystymą gali predisponuoti lėtinė imuninės sistemos stimuliacija;

• Stimuliacijos agentais gali būti virusai, bakterijos bei autoimuniniai procesai;

• Kaip pavyzdys yra Helicobacter pylori infekcija, įtakojanti lėtinio gastrito atsiradimą bei to pasekoje išsivystanti MALT limfoma;

• Įvairių studijų duomenimis įrodyta, jog 85-90 proc. pacientų, sergančių skrandžio MALT limfoma, buvo Helicobacter pylori teigiami;

• Iš autoimuninių susirgimų limfomos atsiradimas labiausiai siejamas su sausuoju (Sjogreno) sindromu, Hašimoto tiroiditu.

Skrandžio MALT limfoma

• Dažniausiai lokalizuota skrandyje. Europos skrandžio MALT limfomos studija, iš 93 pacientų 88% limfoma rasta tik skrandyje (41% antrum, 33% multifokalinė);

• t (11;18)(q21;q21) teigiama labiau išplitusi nei neigiama;

• Dispepsija ir epigastrio diskomfortas, kraujavimas retai, tiriant objektyviai dažniausiai norma;

• B simptomai ir išplitimas į kaulų čiulpus tik 1-8% atvejų.

Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment: what has changed over the past 10 years?

British Journal of Haematology Volume 136, Issue 4, pages 521-538, 8 DEC 2006 DOI: 10.1111/j.1365-2141.2006.06444.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2141.2006.06444.x/full#f2

Tyrimai diagnozuojant skrandžio MALT limfomą

• FEGDS bei daugybinės biopsijos iš visų matomų pažeistų vietų ir sveikos

gleivinės; • Bioptato histologinis ir imunohistocheminis ištyrimas dėl H.pylori

infekcijos; • Serologiniai ar kiti tyrimai dėl H.pylori infekcijos, jei histologinio tyrimo

rezultatai neigiami; • FISH dėl t(11;18) ir kitų translokacijų – atsparumas HP eradikacijai; • Endoskopinis ultragarsinis (EUS) tyrimas –įvertinti regioninius limfmazgius

ir skrandžio sienelės infiltraciją; • Standartinės KT lokalizacijos • Kaulų čiulpų biopsija • Valdeljero žiedo ištyrimas (otorinolaringologas) • Žarnyno ištyrimas (pagal reikalą) • PET reikšmė abejotina.

Diagnostika

• t (11;18)(q21;q21) – API2-MALT1 (apoptosis inhibitor 2 gene-malt lymphoma translocation 1 gene). Randama 18-53% atvejų, visose MALT limfomos anatominėse lokalizacijose. Aktyvinamas NF-kapaB kelias.

• t (1;14)(p22;q32) – BCL-10-IGH imunoglobulin heavy chain locus. Aptinkama rečiau, bet specifiškesnė (skrandžio ir plaučių MALT limfomos). Aktyvinamas NF-kapaB kelias.

• t (14;18)(q32;q21) – IGH imunoglobulin heavy chain locus-MALT1. Dažnai kartu trisomija 3 ir 18. Randama 20% MALT limfomų atvejų, dažniausiai akių junginės, kepenų, odos MALT.

• t (3;14)(p14;q32) – 10% MALT limfomų be jokių kitų translokacijų (dažniausiai skydliaukės, akių junginės, odos MALT).

Skrandžio MALT limfomos gydymas

• Lokali paviršinė HP teigiama skrandžio limfoma; • Lokali (I-II stad) HP neigiama skrandžio MALT limfoma

ar esant nesėkmei gydant antibiotikais HP teigiamą MALT limfomą;

• Diseminuota skrandžio MALT limfoma; • Skrandžio MALT limfoma esant specifinėms

chromosomų translokacijoms; • Su autoimuniniais susirgimais asocijuota HP neigiama

MALT limfoma; • Su autoimuniniais susirgimais asocijuota HP teigiama

MALT limfoma.

Antibiotikoterapija

Lokalios paviršinės skrandžio MALT limfomos gydymas Skrandžio gleivinės biopsija Patologiniai požymiai, būdingi MALT limfomai H.pylori infekcija

Endoskopija ir biopsija: ar eradikuota H.pylori? Taip

Ne Histologinis atsakas

Pilnas atsakas

Endoskopija/ biopsija kas 6 mėn. Vėliau - 1k/m.

Nepilnas atsakas/nėra atsako

Endoskopija/biopsija kas 3 mėn.

Pilnas atsakas

Nėra pilno atsako po 6 mėn. Nėra dalinio atsako po 3 mėn.

Alternatyvūs gydymo būdai: Spindulinė terapija Chemoterapija Biologinė terapija

Antros eilės antibiotikoterapija

GELA atsako į gydymą vertinimas

Lokali (I-II stad.) HP neigiama skrandžio MALT limfoma ar esant nesėkmei gydant antibiotikais HP teigiamą MALT limfomą

• Lokali spindulinė terapija 25-36 Grėjai (bendras atsakas-100%,

visiška remisija - 96%, ilgalaikis išgyvenamumas be progresijos- 87%). Schechter et al 1998; Vrieling et al 2008

• Chirurginis gydymas neturi jokio pranašumo lyginant su skrandį tausojančiu gydymu (Koch et al. 2005)

Diseminuotos ar ST atsparios skrandžio MALT limfomos gydymas

• Mono chemoterapija -ciklofosfamidas ar chlorambucilas per os kasdien 12-24 mėn.–

visiška remisija -75%. Hammel et al 1997 -Kladribinas 5 dienų ciklai 4 kas savaites- visiškas atsakas 84%. Jager

et al 2002 • Mono imunoterapija- Rituksimabas (bendras atsakas-77%, visiška

remisija - 46%). Martinelli et al 2005 • Imunochemoterapija

– Fludarabinas/Rituksimabas – bendras atsakas – 85-100 %, visiška remisija – 90%, 2 metų išgyvenamumas be progresijos – 100%. Brown et al 2007, Salar et al 2009

– Kladribinas/Rituksimabas – bendras atsakas – 91%, visiška remisija – 83%. Orciuolo et al 2010

IELSG-19 tyrimas gydant MALT limfomas

2010 metais ASH kongrese Zucca ir kolegos pristatė didžiausio randomizuoto tyrimo gydant MALT limfomas rezultatus

Studija buvo pradėta 2003 metais, tikslu palyginti monoterapijos Chlorambucilu ir Chlorambucilo su Rituximabu gydymo efektyvumą, ligoniams sergantiems MALT limfoma, bet kurios ekstranodalinės lokalizacijos, nesant atsako ar negalint taikyti vietinės terapijos, įskaitant H. Pylori (-) skrandžio MALT limfomas ar esant diseminuotai/multifokalinei ligai.

IELSG-19 tyrimas gydant MALT limfomas

A šakoje Chlorambucilas buvo skirtas po 6mg/m2 kasdien p/os 42 dienas.

Po restadijavimo pacientams su stabilia liga ir esant atsakui pratęstas Chlorambucilas po 6mg/m2 p/os kasdien 14 dienų kursais kas 28 dienas. Viso 4 kursai.

B šakoje Chlorambucilo dozė buvo tokia pati kaip A šakoje kartu skiriant Rituximabą 375mg/m2 i/v 1, 8, 15, 22, 56, 84, 112 ir 140 dienomis.

IELSG-19 tyrimas gydant MALT limfomas

• Trečia šaka, skiriant monoterapija Rituximabu buvo pradėta 2006m • Pirminė srandžio MALT limfoma diagnozuota 94 pacientams (41%),

ne skrandžio MALT limfoma sirgo 133 pacientai (59%). • 5 metų išgyvenamumas be ligos progresavimo buvo ženkliai

geresnis tarp pacientų gydytų Chlorambucilu su Rituximabu (68%), lyginant su monoterapija Chlorambucilu (50%).

• Bendras išgyvenamumas buvo vienodas abejose šakose ir siekė 88%.

• Nebuvo skirtumo tarp skrandžio ir kitų lokalizacijų MALT limfomos. • Kombinuotos terapijos toksiškumas dažniau nepasireiškė. • 3-4° neutropenija dažniau pasireiškė Chlorambucilu su Rituximabu

grupėje (19 versus 2 įvykiai, p<0,001).

•

• Zucca, E., Conconi, A., Mantinelli, G., Thieblemont, C., Johnson, P.et al. (2010b)

• Chlorambucil plus rituximab produces better event free survival in comparison with chlorambucil alone in the treatment of MALT lymphoma :5-year analysis of 2-arms part of the IELSG-19 Randomized Study.

• ASH Annual Meeting Abstracts 116:432

Visi Chlorambucil R-Chlorambucil Vertė

n 227 113 114

lytis (vyras/moteris) 119/108 63/50 56/58 n.s.

vidutinis amžius (metais) 60 60 59 n.s.

ankščiau negydyti pacientai 204 100 104 n.s.

pirminis skrandžio pažeidimas 94 48 46 n.s.

pirminis ne skrandžio pažeidimas 133 65 68 n.s.

pažeisti limfmazgiai 85 42 43 n.s.

mažas -vidutinis IPI 181 90 91 n.s.

vidutinis sekimas (mėnesiais) 60 60 62 n.s.

5-metai išgyvenamumas be įvykių 59% 50% 68% 0.0024

Geriausias atsakas

-visiškas atsakas 71% 65% 78% 0.017

-dalinis atsakas 19% 22% 16%

5-metų bendras išgyvenamumas 88% 88% 88% n.s.

IELSG-19 tyrimas gydant MALT limfomas

SS su išreikštu ligos aktyvumu Sunki ekstraliaukinė liga (poliartritas/miozitas, glomerulonefritas, CNS įtraukimas, krioglobulininis vaskulitas, kitų organų sunkus pažeidimas, serologiniai pokyčiai: krioglobulinemija, C4,<0.1 g/l)

Su Sjogreno sindromu asocijuotos MALT limfomos (seilių liaukų) gydymas (būtina nustatyti Sjogreno sindromo aktyvumą)

SS su mažu ligos aktyvumu Nėra sunkios ekstraliaukinės ligos

MALT limfoma Išreikšti simptomai

R-CP x 6-8

Tik simptominis gydymas, limfomos gydyti nereikia SS (NVNU, mažos prednizolono dozės, hidroksichlorokvinas 200-400 mg/d)

Lokali liga: mažų dozių ST, 2x2 Gy

Lokaliai išplitusi/ išplitusi liga: R-CP x 6-8

MALT limfoma Visos stadijos

MALT limfoma Besimptomė, visos stadijos

Sjogreno sindromo aktyvumas

• Sjogreno sindromo (SS) aktyvumas paremtas šiais požymiais: • Ligos pasireiškimas ekstraliaukiniu pažeidimu (artritas, miozitas,

vaskulitas, nuovargis, glomerulonefritas, sunkus organų pažeidimas);

• Subjektyviais sausumo simptomais (naudojant 100 mm vaizdinę analoginę skalę – VAS);

• Seilių liaukų funkcija; • Serologiniais tyrimais ( bendras IgG ir IgM, reumatoidinis faktorius,

C3/C4, krioglobulinai, M-gradientas); • Bendradarbiaujant gydytojams specialistams bei remiantis

išvardintais kriterijais, yra nustatomas ligos aktyvumas (žemas, vidutinis, aukštas).

• RodneyPE et al. Treatment of MALT lymphoma in Sjogren syndrome: a retrospective clinical study. J Rheumatol 2011;38:2198-2208

SMZL (blužnies marginalinės

zonos limfoma)

NMZL

MALT limfoma

•Stebėjimas – palankios prognozės

pacientams;

•Splenektomija – simptomiškiems

pacientams , kurie tinka/sutinka su

operacija;

•Chemoterapija, kai splenektomija

negalima (gretutinės ligos/didėjantis

limfocitų skaičius/pilvo oragnų ar

ekstranodalinis išplitimas/ryšys su

autoimunine liga/paciento

nesutikimas:

•Rituksimabas

•Chlorambucilis

•Fludarabinas

•Ciklofosfamidas

•Rituksimabas kartu su

FC/Chlorambuciliu/CHOP.

Polichemoterapija turetų būti

skiriama nepalankios

pognozės pacientams;

•Rituximabas su kladribinu

•Su HCV susijusi SMZL –

interferonas alfa su ribavirinu.

•Stebėjimas – palankios prognozės

pacientams;

•Chemoterapija:

•Rituksimabas

•Kladribinas

•Polichemoterapija su

Rituksimabu

•CVP

Polichemoterapija turėtų būti

skiriama nepalankios prognozės

pacientams

•Operacija – lokalizuota, ne

skrandžio MALT limfoma

•Antimikrobinis gydymas, kai

MALT susijusi su infekcija:

•Helicobacter pylori gydymas

•Campylobacter jejuni

gydymas eritromicinu ar

fluorochinolonais

•Borrelia burgdorferi

gydymas doksiciklinu ar

amoksicilinu

•Chlamydia psitacci gydymas

doksiciklinu

•Lokalizuota radioterapija

ankstyvai, rezistentiškai

chemoterapijai MALT limfomai

•Chemoterapija

•Rituksimabas

•Chlorambucilis

•Fludarabinas

•Ciklofosfamidas

•Rituximabas kartu su

FC/chlorambuciliu/CHOP

Polichemoterapija –

nepalankios prognozės pac.

Monika Joshi, Hassan Sheikh et.al. “Marginal zone lymphoma: old, new, targeted, and epigenetic therapies”, Therapeutic Advances in Hematology 2012 3 277

Studijos tipas Atrankos kriterijus Rezultatai Šaltiniai

Bendamustinas

(120 mg/m2

1, 2 dieną, kas 21d., 6 - 8 ciklai)

Atviras, vienos

grupės

Refrakterinė lėtos eigos B

ląstelių NHL

(100 pacientų, 16% MZL)

Atsakas: 78%

sergantiems MZL, 86%

sergantiems

extranodaline MZL

[Kahl et al. 2010a]

Lenalidomidas+

deksametazonas+

rituksimabas

II fazė Recidyvavusi arba refrakterinė

lėtos eigos NHL ar MCL (1

pacientas su MZL)

Atsakas 57% [Ahmadi et al.

2010]

Lenalidomidas 20 mg

1–21 dieną + rituksimabas

375 mg/m2 1 dieną, kas 28 d.

II fazė, viena

grupė

Negydyta lėtos eigos B ląstelių

limfoma

Atsakas 90%

Pilnas atsakas 66%

[Samaniego et al.

2011]

Everolimus +

lenalidomidas

1k/d., 1–21 dieną.

I/II fazė Recidyvavusi arba refrakterinė

NHL ir NL

Tyrimas vyksta [ClinicalTrials.

gov identifier:

NCT01075321]

Azacitidinas (75 mg/

m2 1–5 dieną) +

Lenalidomidas (15 mg/

d. 1–21 dieną).

II fazė Recidyvavusi/refrakterinė

folikulinė limfoma ir MZL

Tyrimas vyksta [ClinicalTrials.

gov identifier:

NCT01121757]

Everolimus (10 mg/

d.1–28 dieną).

II fazė Recidyvavusi/refrakterinė

marginalinės zonos B ląstelių

limfoma

Tyrimas vyksta [ClinicalTrials.

gov identifier:

NCT01164267]

CAL-101 (PI3K

inhibitorius). 1–2 k/d. 28 dienas, 12

ciklų

I fazė Recidyvavusi/refrakterinė NHL Dalinis atsakas 66% [Kahl et al.

2010b]

Vorinostatas (SAHA)

1–14 dieną (200 mg,

300 mg or 400 mg), +

Kladribinas

(2-CdA) 5 mg/m2

IV 1–5 dieną +

Rituksimabas 375 mg/

m2 IV 3, 10, 17

ir 24 dieną.

I/II fazė Recidyvavusi B ląstelių

limfoma

Tyrimas vyksta [Spurgeon et al.

2011]

Vorinostatas

(200 mg 2k/d. 1–14 dieną, 21d.

trukmės ciklas)

II fazė Recidyvavusi arba refrakterinė

lėtos eigos NHL ir MCL

Atsakas 29% [Kirschbaum et

al.

2011]

Rituksimabas

375 mg/m2 IV 1 dieną, ciklo

trukmė 21d.

Bortezomibas

1.6 mg/m2 IV 1, 8 dieną

Cikofosfamidas

750 mg/m2 IV 1 dieną

Prednisolonas

100 mg p.o.

1–5 dieną .

Bandomasis,

vienos grupės

Negydyta folikuline limfoma ar

MZL

Tyrimas vyksta [ClinicalTrials.

gov identifier:

NCT00772668]

Yttrium Y 90

Ibritumomab Tiuxetan ir

Rituksimabas

II fazė Negydyta MZL Tyrimas vyksta [ClinicalTrials.

gov identifier:

NCT00453102]

Monika Joshi, Hassan Sheikh et.al. “Marginal zone lymphoma: old, new, targeted, and epigenetic therapies”, Therapeutic Advances in Hematology 2012 3 283 - 284

Ačiū už dėmesį.