LLL pacientų su gretutine patologija pirmos eilės gydymas:

nuo CLL11 klinikinio tyrimo į praktiką

Regina Pileckytė

VULSK HOTC

2013-11-22

LLL progresas: pažengusios ligos išgyvenamumo dinamika

1981 vs 2011

1981 2011

Dauguma vyresnio amžiaus pacientų turi ir gretutinių ligų, kas apriboja gydymo

intensyvumą

Amžius B-LLL diagnozės metu ir gretutinių susirgimų vidurkis

<54

55 – 64

65 – 74

75 +2.9

3.6

4.2

Dores BJH 2007;139:809–19 Yancik Cancer 1997;48:1707–13

< 55 m

65–74 m

> 75 m

55–64 m

0,68

1,52

1,84

1,9

Gretutinių ligų vidurkis

< 55

55 - 64

65 - 74

> 74

Gretutinės ligos: VULSK

76

87

42

57

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 gret. liga 2 gret. ligos 3 gret. ligos > 3 gret. ligos

Pac

ien

tų s

kaič

ius

p < 0.001

VULSK CLL auditas

Iki šiol nebuvo įrodyta, kad yra efektyvesnis gydymas už chlorambucilo monoterapiją

pacientams su komorbidiškumu

CLB vs F pirmai eilei: GCLLSG CLL5

Charakteristika Cbl šaka, N=100 F šaka, N=93 p

Amžius (m) 70 (65-78) 71 (65-78) -

Gydymas 0.4mg/kg didinant po 0.1mg/kg iki 0.8mg/kg

kas 15 dienų iki 24 kursų

25mg/m² įv 1-5 d kas 28 dienas iki 6 kursų

-

ORR (%) 51(51) 67(72) 0.003

CR (%) 0(0) 6(7) 0.011

Antros eilės gydymas %

77 (29% neturėjo progresijos)

50 0.006

III-IVº citopenijos No

III-IVº infekcijos

23

4 (1 mirtis)

42

8 (3 mirtys)

0.005

0.3

Eichhorst, Blood, 2009

PFS, mediana

18 mėn

19 mėn

p=0.7

OS, mediana

64 mėn

46 mėn

P=0.15

Klausimas I

Kokią chlorambucilo dozę skiriate pacientams, sergantiems LLL?

– Visiems 70 mg/kursui;

– 0,5 mg/kg kas 14 dienų;

– 10 mg/m2 per dieną 7 dienas kas 28 dienas;

– 40 mg/m2 per 1 dieną kas 28 dienas;

– Kita.

II fazės CLB/Rtx studijos parodė geresnę ligos kontrolę vyresnio amžiaus LLL

pacientams

Chlorambucilas ir rituksimabas vyresniems LLL pacientams

Studija Gydymas Pacientų skaičius

Amžius, metai

Atsakas , % PFS, mėn

ORR CR SD/ PD

CLB-R, (Foa) A 54 > 60 81.4 16.7 7.4 NA

CLB-R, (Hillmen) B 100 70 (43-86) 80 12 17 23.9

Tik CLB, (UK CLL4) C 200 65 (35-85) 66 6 30 18

A) CLB 8 mg/m² 1-7d kas 28 dienas 8 kursai, Rtx 375 mg/m² III-o kurso 1-ą dieną, 500 mg/m² IV-VIII kursų metu; B) CLB 10 mg/m² 1-7d kas 28 dienas 6 kursai, Rtx 375 mg/m² I-o kurso 1-ą dieną, 500 mg/m² II-VI kursų metu ; C) CLB kaip B), be Rtx. Foa, ASH 2011

Hillmen ICML, 2011

Klausimas II

• Negydytas, LLL sergantis 74 metų amžiaus vyras, hipertoninė liga, miokardo infarktas, prostatos hiperplazija, CrCl 45 ml/min.

Kokį gydymą skirsite:

– FCR redukuotomis dozėmis;

– Chlorambucilas monoterapija;

– Chlorambucilas ir anti CD20 Ab;

– Didelių dozių metilprednizolonas ir rituksimabas

CLL11

Obinutuzumabas (GA101) + chlorambucilas (Clb) ar rituksimabas (R) + Clb versus Clb monoterapija pirmos eilės gydymui pacientams, sergantiems LLL su komorbidiškumu:

CLL11 (BO21004) 3 fazės studija

Hallek M, ICHL, 2013 Goede V, ASCO 2013 Hallek M, ASH, 2013

1. Niederfellner G, et al. Blood 2011; 118:358–367. 2. Mössner E, et al. Blood 2010; 115:4393‒4402.

GA101: sustiprintas nuo antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksinis poveikis ir tiesioginė ląstelės mirtis

II tipo anti-CD20 mAb1

Glikoinžineriniu būdu sustiprinta Fc dalis

Sustiprina tiesioginę ląstelės mirtį

(Direct Cell Death)

Sustiprintas nuo antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksinis

poveikis (ADCC)2

1. Herter S, et al. Blood 2010; 116:Abstract 3925; 2. Lim SH et al. Haematologica 2010; 95:135–143; 3. Beers SA, et al. Semin Hematol 2010; 47; 110–114; 4. Mossner E et al. Blood. 2010;115(22): 4393-4402; 5. Illidge TM. Expert Opin Biol Ther.

I ir II tipo mAb funkcinio aktyvumo palyginimas

II tipo mAb GA101 jungdamasis skirtingai nei I tipo mAb, sąlygoja kitokį citotoksinį

aktyvumą, nukreiptą prieš B ląsteles 3-5

Glikoinžinerinis I/II tipo

Su komplementu susijęs citotoksiškumas (CDC)

Nuo antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksiškumas (ADCC)

Tiesioginė ląstelių mirtis (Direct Cell Death)

+ + +

+++ - +++

I tipo mAb (MabThera)

II tipo gliko- inžinerijos

būdu sukurtas mAb (GA101)

Studijos tikslai

CLL11 studijos tikslai patvirtinti, kad LLL pacientams su komorbidiškumu:

• CLB + anti CD20 Ab efektyvesnis nei CLB monoterapija (I dalis);

• GA101 + CLB efektyvesnis nei Rtx + CLB (II dalis).

Klausimas III

• Kuris teiginys neteisingas: – R-CLB derinys sąlygojo geresnį PFS nei CLB

monoterapija;

– GA-CLB vs R-CLB atsakas ir išgyvenamumas be progresijos statistiškai patikimai nesiskyrė;

– GA-CLB grupėje stebėta daugiau infuzinių reakcijų nei R-CLB grupėje;

– Infekcijų dažnis nesiskyrė visose trijose gydymo grupėse.

Studijos planas

CLB + anti CD20 Ab efektyvesnis nei CLB monoterapija:

I dalies rezultatai

Charakteristika

Charakteristika Clb, N=118 GA-Clb, N=238

Clb, N=118 Rtx-Clb, N=233

Amžiaus mediana, ribos, m

72 (43-87) 74 (39-88) 72 (43-87) 73 (40-90)

Vyrai, % 64 59 64 64

CIRS mediana CIRS > 6, %

8 78

8 75

8 78

8 72

ECOG PS, mediana 1 1 1 1

CrCl mediana, ml/min CrCl < 70 ml/min, % CrCl < 50 ml/min, %

64

61 21

61

68 29

64

61 21

61

67 24

Atsakas

Charakteristika Clb, N=106 GA-Clb, N=212 Clb, N=110 Rtx-Clb, N=217

ORR% 30.2 75.5 30.0 65.9

CR% 0 22.2 0 8.3

PR 30.2 53.3 30.0 57.6

SD 21.7 4.7 20.9 13.4

PD 25.5 3.8 28.2 11.5

Neįvertinti 22.6 16 20.9 9.2

MRD neigiama, % periferinis kraujas kaulų čiulpai

0 0

31.1 17

0 0

2

2.8

Nepageidaujami reiškiniai

Charakteristika Clb, N=116 GA-Clb, N=240

Clb, N=116 Rtx-Clb, N=225

AE > IIIᵒ, % 41.4 66.7 41 46

Infuzinės reakcijos, % - 21.3* - 4.0

Neutropenija, % 14.7 34.2 14.7 25.3

Infekcijos, % 11.2 6.3 11.2 8.4

Anemija, % 5.2 3.8 5.2 4.0

Trombocitopenija, % 3.4 10.8 3.4 3.1

AE, sąlygojusios pašalinimą iš studijos

14.7 19.6 14.7 13.8

AE, sąlygojusios mirtį, % 5.2 2.1 5.2 1.8

*I-a infuzija skaidoma 100+900 mg, 1,2-ą d

Infuzinės reakcijos GA101

PFS (stebėjimo mediana 14/ 23 mėn)

11.1

26.7

11.1

16.3

GA101 + CLB efektyvesnis nei Rtx + CLB:

II dalies rezultatai

II dalies rezultatai (GA vs R)

Viso 663 pacientai GA-CLB N=333

R-CLB N=330

ORR, % CR, % MRD neig, PK, %

78 21

29.4

65 7

2.5

Medianinis PFS, mėn p<0.0001

26.7 (ne galutinis rezultatas)

15.2

Median OS, mėn p=0.09

Nepasiektas Nepasiektas

AE III-Vᵒ, % Infuzinės reakcijos, % Neutropenija, % Infekcijos, %

66

20

33

7

47

4

27

7

Bendras išgyvenamumas

• OS mediana nepasiekta;

• Stebėtas OS pagerėjimas GA-CLB grupėje vs CLB (HR 0.41, CI 0.23-0.74, p=0.002).

• OS analizė R-CLB vs CLB neparodė skirtumo tarp gydymo grupių (HR 0.66, CI 0.39-1.11, p=0.113).

• Tiriamuoju periodu, GA-CLB, R-CLB ir CLB grupėse, 9%, 15%, and 20% pacientų mirė.

Apibendrinimas

• CLB derinyje su MoAb efektyvesnis gydymo metodas, nei CLB monoterapija;

• GA-CLB derinys parodė statistiškai patikimai geresnį PFS, didesnį pilnų, taip pat ir MRD- remisijų skaičių, nei R-CLB;

• GA-CLB parodė geresnį OS, lyginant su CLB monoterapija.

• Neutropenijos ir infuzinės reakcijos dažnesnės GA-CLB grupėje, tačiau tas nesąlygojo didesnio infekcijų dažnio.

LLL pirmos eilės gydymo rekomendacijos

Stadija Paciento būklė

17pdel/TP53 mutacijos

Gydymas

Asimptominė Binet A+B,

ar Rai 0-II

Nesvarbu Nesvarbu Neindikuotinas

Simptominė,

ar Binet C,

ar Rai III-IV

Go go

Nėra

Yra

FCR

Alo-KKLT

Slow go

Nėra

Yra

CLB+ anti CD20 Ab

Alemt, HDMP/R, O, Ibrutinib?

Hallek, ISHL, 2013

Asimptominė Binet A Aktyvi liga

CLL12

Biologinis& genetinis rizikos įvertinimas

W&W W&W Ibrutinib

CLL13 CLL14

Go go Slow go

FCR /BR FCR /BR +

kinazių inhibitoriai

(CC292)

CLB + GA101

Inhibitoriai (ABT199) ir GA101

Ligos (MLL) eradikacija/ilgesnis išgyvenamumas

Ilgalaikė ligos kontrolė su minimaliu toksiškumu

GCLLSG klinikinių studijų perspektyvos: gydymo adaptacija pagal riziką ir paciento fizinę būklę

Maža/vidutinė Didelė/labai didelė

Klausimas IV

Kaip nuo rytojaus gydysit vyresnio amžiaus LLL pacientus:

– Chlorambucilas pats geriausias, visi nauji vaistai tik akių dūmimas;

– Lauksiu kol Lietuvoje bus prienamas obinutuzumabas, nes tik GA101-Clb derinys parodė išgyvenamumo naudą;

– Labai nusibodo tik tabletėmis gydyti, pridėsiu rituksimabą, po to gal ilgiau nesirodys.