LOGBUCH - GMP-Verlag Peither AG · GMP-Tagung. Einen Rückblick gebe ich auf das PDA Europe Annual Meeting in Amsterdam, von dem wir gerne berichten. Das Programm war auch dieses

MAAS & PEITHER – GMP-MAGAZIN Nr. 3/2019

LOGBUCH

ArzneimittelüberwachungBehörden und Inspektionen in Deutschland und Europa

TOPTHEMA Behörden und Inspektionen GMPWISSEN Branchen-NewsBericht zur PDA-Konferenz | Vorschau GMP-BERATER-Tage WHATSNEW

Neues aus dem GMP-BERATER GMPVERLAG Toxikologische Gutachten

GMP – GOOD MANUFACTURING PRACTICEmit

Produkt- übersicht

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Liebe Leserinnen und Leser,die GMP-Überwachung schützt Patienten vor schlechten Arz- neimitteln. Es ist eine Auf-gabe, die für uns alle über-lebenswichtig sein kann. Dieses LOGBUCH widmet

sich daher dem Thema GMP-Überwachung und Ins- pektion.Wissen Sie eigentlich, wer für was zuständig ist? Un-ser Topthema schafft einen Durchblick im Behörden-dschungel ab Seite 4. Prüfen Sie sich doch selbst, ob Sie die 10 Fragen rund ums Thema GMP-Inspektion beantworten können (ab Seite 41). Dr. Michael Hiob, ein Autor seit der ersten Stunde, gibt dazu die Ant-worten. Mehr darüber lesen Sie natürlich auch in der neuesten Aktualisierung des GMP-BERATERS.Für die GMP-BERATER Tage 2019 sind nur noch 7 Plät-ze bei Redaktionsschluss frei. Wenn Sie dieses Heft in der Hand halten, sollten Sie sich beeilen, wenn Sie noch dabei sein wollen. Ab Seite 36 geben wir Ihnen einen detaillierten Ausblick auf diese beliebte GMP-Tagung. Einen Rückblick gebe ich auf das PDA Europe Annual Meeting in Amsterdam, von dem wir gerne berichten. Das Programm war auch dieses Jahr prall gefüllt mit neuen Informationen, Referenten und Tipps.GMP News, die Frage an die Redaktion, aktuelles aus dem GMP-BERATER und unsere Neuerscheinungen – auf über vierzig Seiten LOGBUCH finden auch Sie Inte-ressantes aus der GMP-Welt.

Ihr Thomas Peither

WHATSNEW 16 Neues im GMP-BERATER17 GMP-Praxiswissen19 GMP-Regularien

TOPTHEMA04 Durchblick im Behörden-Dschungel 41 Hätten Sie's gewusst? 10 Fragen und Antworten rund ums Thema Inspektionen

GMPWISSEN 09 PDA Europe Annual Meeting – Teil 1 13 Neues aus der Branche (NEWS) 14 Fragen an die Redaktion36 GMP zwischen Möglichkeit und Machbarkeit – Vorschau zu den GMP-BERATER Tagen

GMPVERLAG22 Der GMP-Verlag unterstützt ein Kinderprojekt23 Produktübersicht31 Der GMP-Verlag stellt sich vor – Nadja Schaubhut31 Impressum32 Neue Gutachten-Services

EDITORIAL

InhaltArzneimittel- überwachung

04

•

Kalte WFI-Erzeugung gemäß Ph. Eur.

LetzM-WFI (Patent angemeldet)• WFI Ph. Eur. aus Membranverfahren• Gemäß den vorläufigen Leitlinien der EMA

Die deutsche Fachübersetzung von: „Questions and answers on production of water for injections by non-distillation methods - reverse osmosis and biofilms and control strategies“der EUROPEAN MEDICINES AGENCY erhalten Sie auf Anforderung: [email protected]

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5© Maas & Peither AG | LOGBUCH | Nr. 3/2019

TOPTHEMA

4 © Maas & Peither AG | LOGBUCH | Nr. 3/2019

Zugegeben – das Wort „Behörde“ löst in den wenigs- ten von uns Begeisterung aus. Nüchterne Amts-stuben, trockene Beamte, komplizierte Antrags-formulare und undurchsichtige Abläufe sind nur einige der Assoziationen, die wohl in den meisten von uns geweckt werden. Dennoch wird keiner bezweifeln, dass Behörden schlicht und einfach notwendig sind, um komplexe Zusammenhänge zu koordinieren und Vorgaben zu überwachen.

So ist es auch im Bereich der Arzneimittelüberwa- chung. Doch wissen Sie genau, welche Aufgaben die einzelnen Behörden wahrnehmen, um die Arzneimit-telsicherheit zu gewährleisten? Verschaffen Sie sich einen Überblick auf einem kurzen Rundgang durch den Behörden-Dschungel! Auf den nächsten Seiten erfahren Sie das Wichtigste über die Arbeit der Europäischen und Deutschen Be-hörden in Sachen Arzneimittelsicherheit. Mehr zum Thema finden Sie im neuen Kapitel „Inspektionen und Arzneimittelsicherheit“ in Ihrem GMP-BERATER.

Durchblick im Behörden-Dschungel

DR. MICHAEL HIOB (APOTHEKER, REGIERUNGSPHARMAZIEDIREKTOR) | DR. DORIS BORCHERT (REDAKTIONELLE BEARBEITUNG)

Europäische Arzneimittelagentur (EMA)

Die Europäische Arzneimittelagentur (European Medi-cal Agency, EMA) wurde 1995 gegründet, um die Wirk-samkeit der Marktüberwachung von Arzneimitteln in Europa zu erhöhen. Ursprünglich hatte die EMA ihren Sitz in London. Bedingt durch den Austritt des Verei-nigten Königreiches aus der EU (Brexit) wurde jedoch ein Umzug notwendig. Seit dem 30. März 2019 hat die Behörde ihren neuen Standort in Amsterdam.

Aufgaben der EMA

ArzneimittelzulassungDie EMA spielt eine zentrale Rolle in der Arzneimit-telzulassung in der Europäischen Union und den EWR-Staaten. Auf der Basis ihrer wissenschaftlichen Beurteilung erteilt die Europäische Kommission einen zustimmenden oder abschlägigen Bescheid auf die im zentralisierten Verfahren gestellten Zulassungsanträge.

PharmakovigilanzEin weiterer Schwerpunkt ist die fortlaufende Überwachung der Sicherheit von bereits in der EU zugelassenen Arzneimitteln. Die Europäische Arz-neimittel-Agentur definiert Sicherheitsstandards und koordiniert das Pharmakovigilanzsystem der Europäischen Union (EudraVigilance).

KoordinationDaneben koordiniert die EMA die Überwachungs-aufgaben der Mitgliedsstaaten. Schwerpunkte dabei sind die Bereitstellung von Informationen zu den Arzneimitteln sowie die Kontrolle der Ein- haltung der guten Herstellungspraxis (GMP), der guten Laborpraxis (GLP) und der guten klinischen Praxis (GCP).

Aufgaben des EDQM

Herausgabe des Europäischen ArzneibuchesDas EDQM ist verantwortlich für die Erstellung des Europäischen Arzneibuchs (EP, Ph.Eur.). Zur Erarbei-tung harmonisierter Monographien und allgemeiner Analysenmethoden aus den Arzneibüchern (EP, JP und USP) wurde die Pharmacopoeial Discussion Group gegründet. Sobald Monographien von den Expertengruppen abschließend erstellt wurden, werden sie im Forum Pharmeuropa online veröf- fentlicht. Auf diesem Wege haben interessierte Kreise die Gelegenheit zur Kommentierung, bevor Regeln durch die Europäische Arzneibuch-Kommis- sion beschlossen werden.

Charakterisierung und Versand von Referenzstandards und -spektrenDas EDQM charakterisiert und versendet chemi-sche, pflanzliche und biologische Referenzstandards und Referenzspektren, die zur Durchführung der Monographien des Europäischen Arzneibuches benötigt werden.

Erteilung von KonformitätsbescheinigungenDas EDQM stellt Konformitätsbescheinigungen für Arzneistoffe und pharmazeutische Hilfsstoffe aus. Diese sogenannten CEP-Zertifikate (Certificate of Sui-tability of the European Pharmacopoeia) dienen der Beurteilung der Konformität der Substanzenmit den Qualitäts- und Reinheitsanforderungen der EP. Das EDQM kann in diesem Zusammenhang Inspektionen in Auftrag geben.

Qualitätsüberprüfung zentral zugelassener ArzneimittelIm Auftrag der EMA koordiniert das EDQM den Probenzug und die Qualitätskontrolle der zentral zugelassenen Arzneimittel.

Netzwerk zur Qualitätskontrolle vonHuman- und Veterinärarzneimitteln (OMCL)Das EDQM ist auch Sitz des OMCL-Netzwerks(Official Medicines Control Laboratory). Dabei han-delt es sich um einen Zusammenschluss amtlicher Arzneimitteluntersuchungsstellen auf europäi-scher Ebene. Das OMCL-Netzwerk koordiniert die nationalen OMCL-Aktivitäten und sorgt für einen besseren Know-how-Austausch und die Entwick-lung harmonisierter allgemeiner Standards.

DR. MICHAEL HIOB (APOTHEKER) REGIERUNGSPHARMAZIEDIREKTOR DES LANDES SCHLESWIG-HOLSTEIN

Gekürzter und bearbeiteter Auszug aus dem GMP-BERATER: Kapitel 21.A Arzneimittelüberwachung in EuropaKapitel 21.B Arzneimittelüberwachung in Deutschland

Europäisches Direktorat für Arzneimittelqualität (EDQM)

Das Europäische Direktorat für Arzneimittelqualität (European Directorate for the quality of medicines, EDQM) ist ein Organ des Europarates und in Straßburg angesiedelt. Es wurde ursprünglich 1964 als Arznei-buch-Kommission gegründet. 1996 erfolgte eine Um-gestaltung, bei der das EDQM zusätzliche Aufgaben erhalten hat.

TOPTHEMA

EMA• Zentrale Zulassungen• Pharmakovigilanz• GxP-Koordination• EudraGMDP-Datenbank

EDQM• Europäisches Arzneibuch (Ph. Eur.)• Konformitätsbescheinigungen für Wirkstoffe und Hilfstoffe (CEPs)• Inspektionen für CEPs• OMCL-Netzwerk

ArzneimittelüberwachungBehörden EU, Deutschland, Österreich und Schweiz

StuttgartKarlsruhe

Würzburg

Augsburg

München

Mainz

Saarbrücken

Bonn

Köln

Düsseldorf

MünsterDetmold

Bremen

Hamburg

Kiel

Hannover

Schwerin

Halle (Saale)Leipzig

Dresden

Potsdam

Bern

Basel Zürich

Fribourg

Wien

Amsterdam

Mendrisio

Straßburg

Rostock

Oldenburg Lüneburg

Recklinghausen

Arnsberg

AnsbachRegensburg

Bayreuth

BadLangensalza

Darmstadt

Koblenz

Trier

Landau

Tübingen

Freiburg

Cottbus

Zossen

Swissmedic• Zulassungen• Pharmakovigilanz• Betriebsbewilligungen • GMP/GDP-Zertifikate• GMP-Inspektionen*• Pre-approval und Post-approval-Inspektionen

Regionale Inspektorate • GMP/GDP-Inspektionen

* bei Herstellern von immunologischen Arzneimitteln, labilen oder stabilen Blutprodukten, oder bei selten eingesetzten Herstellungsverfahren

AGES MEA• Zulassungen• Pharmakovigilanz• Betriebsbewilligungen• GMP/GDP-Inspektionen

Magdeburg

Oberschleißheim

Berlin

Langen

Braunschweig

Bundes-oberbehördenBfArM (Bonn)PEI (Langen)BVL (Berlin, Braunschweig)• Zulassungen• Pharmakovigilanz• Staatliche Chargenprüfung• Pre-approval Inspektionen

GxP-Inspektorate• Herstellungs-, Großhandelserlaubnisse• GMP/GDP-Zertifikate• GMP/GDP-Inspektionen

Weitere Dienstorte

Untersuchungsstellen(OMCL)• Probenzug• Arzneimitteluntersuchung


GMPWISSEN


Was für eine außergewöhnliche Konferenz! Vom 25. bis 26. Juni 2019 beleuchtete das PDA Europe Annual Mee-ting in Amsterdam die aktuelle Sichtweise zu wichtigen Themen der Pharmaindustrie. Sie hatten keine Gelegenheit, diese herausragende Ver- anstaltung zu besuchen? Wir haben die wichtigsten Themen für Sie zusammengefasst! Im ersten Teil der Berichterstattung lesen Sie, welche Themen bei der Ple- narsitzung am ersten Konferenztag erörtert wurden.

Herausforderungen der ZukunftFalk Klar, European Director der Parenteral Drug As-sociation (PDA), sprach über die zukünftigen Heraus-forderungen in der Branche. Er eröffnete damit die Konferenz und gab zugleich einen Themenüberblick:• Automatisierung und Robotik• Virtuelle Realität und Augmented Reality• Blockchain und künstliche Intelligenz• 3D-Druck und 3D-Biodruck• Personalisierte Medizin, Präzisionsmedizin• Befähigte Patienten Die PDA hat gute Arbeit geleistet: Die Referenten der Konferenz deckten viele dieser Themen ab. Sie gaben einen guten Einblick in das aktuelle Denken von Behör-den und Industrie, aber auch in die Aktivitäten von Kol-legen, Wettbewerbern und Dienstleistern.

Entscheidungs-findung unter UngewissheitSo lautete der Titel von Dr. Felix Rebitschek vom Max-Planck-Institut für Bil- dungsforschung.„Menschen untergewichten Ergebnisse, die im Ver-gleich zu Ergebnissen, die mit Sicherheit erzielt wer-den, nur wahrscheinlich sind.”

PDA Europe Annual Meeting 2019 – Teil 1EIN BEITRAG VON THOMAS PEITHER, MAAS & PEITHER AG

Abbildung 1

Aufgaben der ZLG

QualitätssicherungssystemDie ZLG koordiniert und pflegt das QS-System der Überwachungsbehörden der Länder und entwickeltes weiter. Die ZLG koordiniert auch die Arbeit derQualitätssicherungsbeauftragten (QSB) der Länder.

Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA)Voraussetzung für den Import bzw. Export von Arzneimitteln aus Drittstaaten ist die GMP-Inspek-tion einer Behörde des Importlandes bei dem im Exportland ansässigen Hersteller. Auf derartige Drittlandinspektionen kann verzichtet werden, wenn die Gleichwertigkeit oder Äquivalenz der Überwachungssysteme der Drittstaaten mit denen der EU anerkannt ist. Dies wird durch den erfolgreichen Abschluss der Äquivalenzbewer-tungsphasen der o.g. MRAs belegt. Die ZLG koordi-niert dabei die Darstellung des deutschen GMP-Überwachungssystems der Länder gegenüber dem MRA-Partner. Nach erfolgreichem Abschluss der Äquivalenzbewertungsphasen fungiert die ZLG als Kontaktstelle für die MRA-Partner.

Aufgaben der ZLG

ExpertenfachgruppenDie für das Arzneimittelwesen zuständigen Länder- gremien haben Expertenfachgruppen (EFG) ein-gerichtet und der ZLG den Auftrag erteilt, diese zu führen und zu betreuen. Mitglieder der Experten-fachgruppen sind in bestimmten Fachbereichen spezialisierte Inspektoren. So soll die länderüber-greifende Zusammenarbeit gefördert und ein har-monisierter Aufgabenvollzug gewährleistet werden.

Zentrale ZulassungenIm Rahmen der Entscheidung über die Erteilung einer zentralen Arzneimittelzulassung können die wissenschaftlichen Ausschüsse CHMP und CVMP bei der EMA beantragen, dass eine Pre-Approval-GMP-Inspektion des Herstellers vorgenommen wird. In Deutschland werden solche Inspektionen durch Überwachungsbeamte der Länder durchge-führt, erforderlichenfalls auch unter Beteiligung von Assessoren der Zulassungsbehörden. Die Koordinierung sowie die Abstimmung zwischen der EMA und den Inspektoraten erfolgt durch die ZLG.

Probenzug von ArzneimittelnZentral zugelassene Arzneimittel werden regel- mäßig untersucht. Das EDQM in Straßburg koordi-niert die Untersuchung von Proben durch die Arz-neimitteluntersuchungsstellen der Mitgliedstaaten im OMCL-Netzwerk. Kontaktstelle für den Probenzug vom deutschen Markt für das EDQM ist die ZLG.

InformationsaustauschDie ZLG hat eine zentrale Funktion bei der Auf- rechterhaltung und Verbesserung des Informati-onsflusses sowie der Abstimmung zwischen den Ländern, zwischen dem Bund und den Ländern sowie der Vertretung der Interessen der Länder auf europäischer und internationaler Ebene.

Die Aufgaben der Behörden sind vielfältig und komplex. Ein Blick hinter die Kulissen zeigt, wie die einzelnen Themenbereiche miteinander verbunden sind. Möchten Sie mehr erfahren über die Aufgaben der Behörden und das Qualitäts-system in der Arzneimittelüberwachung? Dann empfehlen wir Ihnen das neue Kapi-tel „Inspektionen und Arzneimittelsicher-heit“ in Ihrem GMP-BERATER.

Arzneimittelüberwachung im deutschen FöderalismusIn der föderalistischen Struktur der Bundesrepublik Deutschland führen die Länder die Bundesgesetze als eigene Angelegenheit aus. Dies gilt auch für das Arz-neimittelgesetz. Die Arzneimittelüberwachung und die damit verbundene Durchführung von GMP- und GDP-Inspektionen ist daher eine Angelegenheit der Länder.Einige Länder haben die Überwachung (GXP-Inspek-torat) an einem Ort zentralisiert. In anderen Bun-desländern bestehen mehrere Inspektorate parallel. Derzeit gibt es in Deutschland 30 Inspektorate. Neben den Überwachungsstellen existieren landesinterne Arzneimitteluntersuchungsstellen. Dort werden u. a. die im Rahmen der amtlichen Probenahme ge-zogenen Proben analysiert.

Alle Fäden in einer Hand: die ZLG Die Koordinierung der zuständigen Landesbehörden erfolgt durch die in Bonn ansässige Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Me-dizinprodukten (ZLG).

Er sprach über die rationale und nicht-rationale Entscheidungsfindung aus wissenschaftlicher Sicht. Dies wirkt sich auf fast Jeden im Tagesgeschäft aus. Am Beispiel der Risikoermittlung kann man dies gut nachvollziehen. Ein Risiko kann man einfach berech-nen und optimieren, wenn alle Entscheidungsalterna-tiven, Konsequenzen und Wahrscheinlichkeiten bekannt sind. Aber selten stehen diese im erforderlichen Umfang zur Verfügung. Häufig ist es ein Problem, das Risiko und die Informationen hinter den Zahlen zu kommunizieren. Auch Wissenschaftler werden von verschiedenen Vorlieben und Befangenheiten beeinflusst.„Es ist ein großes Problem, dass Zahlen den Menschen oft nicht ausreichend präsentiert werden”, sagte Felix Rebitschek. Und er sprach auch über Entscheidungs-findung in Teams, wo er sich auf die wichtige Intuition von Menschen konzentrierte.Eindeutige Kommunikation ist wichtig. Jeder sollte verstehen, was der Absender sagen will. Rebitschek zeigte, dass Entscheidungsbäume mit leicht verständlichen Zusammenhängen ein Schlüssel zu einer besseren und klareren Kommunikation sind. Ri-siken und Unsicherheiten müssen den Menschen so vermittelt werden, dass sie sie verstehen (siehe Abb. 1).


GMPWISSEN

Ein weiterer Entwurf des Anhangs 1 zum EU-GMP Leitfaden wird voraussichtlich im September 2019 bei der nächsten Sitzung der GMDP Inspectors Working Group vorliegen. Das Resümee ist: Wir werden zu-nächst keine endgültige Version des Anhangs erhal-ten, sondern vielmehr zusätzliche Arbeit mit einem weiteren Entwurf haben.

Abbildung 3

Brendan Cuddy berichtete auch über den N-Nitro-samin-Kontaminationsfall vom vergangenen Jahr. Viele der von den Herstellern durchgeführten Risiko-bewertungen waren unvollständig und/oder unzurei-chend. Er sprach über die eigentlichen Ursachen, die sich nach langer Untersuchung des Falles ergeben haben.Die EMA will wie die Pharmaindustrie von einem re-aktiven zu einem proaktiven Risikomanagement wechseln. Die EMA konzentriert sich daher auf Trai-ning und Wissensmanagement, den Aufbau von QRM-Kompetenzen, eine effektive und verhältnismäßige Bewertung des Qualitätsrisikos.

Qualitätskennzahlen sind Schlüsselzahlen für Regulierungs-behörden und die IndustrieDie Patienten erwarten sichere und wirksame Medi-kamente bei jeder Dosis. Tara Goon, US FDA, begann ihren Vortrag aus Sicht der Patienten. Sie konzentrier-te sich auf die FDA Quality Metrics-Initiative.Viele Produkte in anderen Branchen werden mit Hilfe von Qualitätskennzahlen hergestellt, um die Qualitäts-

kontrolle zu überwachen und die Produkt- und Pro-zessqualität kontinuierlich zu verbessern. Arzneimit-tel sollten keinen Unter-schied machen! Ein Unter-nehmen sollte und kann von Qualitätskennzahlen profitieren. KPIs (Key Per-formance Indicators) sind auch für eine Überwa-chungsbehörde sinnvoll. Wichtig ist auch die Einbe-ziehung der Qualitätskul-tur im Unternehmen.Das Pharmaceutical Pro-duction System Model-House war ebenfalls Teil

ihres Vortrags (siehe Abbildung 3). Exzellenz, Effekti-vität und Effizienz decken alle strukturellen Faktoren ab. Dies sind Lieferantenzuverlässigkeit, Betriebs-stabilität, Laborqualität und Robustheit. Außerdem werden die CAPA-Effektivität und die Qualitätskultur berücksichtigt.

„Unsere Spezies ist durchweg wahrscheinlichkeits-blind”, zitierte er Stephen J. Gould. Und das beein-flusst unsere täglichen Entscheidungen auch im wis-senschaftlichen Umfeld.

EMA macht kontinuierlich FortschritteBrendan Cuddy von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) informierte das Publikum über die Ak-tivitäten der europäischen Behörden.Als Erstes versprach er, dass Deutschland im Rahmen des EU-US-MRA (Mutual Recognition Agreement) bald von der FDA akzeptiert werden wird. Und dieses Versprechen wurde eingehalten: Deutschland wurde am 27. Juni anerkannt. Auch der letzte EU-Staat, die Slowakische Republik, wurde am 11. Juli 2019 für kon-form befunden. Seit diesem Datum greift das MRA vollständig.Brexit ist ein großes Thema in der Agentur. Die EMA fordert die Pharmaunternehmen auf, sich auf alle Op-tionen einzustellen. Die EMA und die Kommission ha-ben Leitlinien zur Vorbereitung der Industrie auf den Brexit veröffentlicht (siehe Abbildung 2).

?? Exemption for batch testing of medicines in UK after UK withdrawal from the European Union – EC letter of February 2019

MAH not able to transfer their UK batch release site by the withdrawal date of the UK may be permitted, for a limited period of time, to rely on quality control testing performed in the UK under certain conditions.

Apply to EMA [email protected] (cc. PL) and [email protected] (for veterinary medicines) as soon as possible

Operational preparedness - Industry stakeholders guidance

Abbildung 2

Welche Qualitätskennzahlen sind für die FDA interessant?Tara Goon erwähnte in ihrer klaren Präsentation die folgenden KPIs:• Chargenakzeptanzrate (Ro-

bustheit des kommerziellen Herstellungsprozesses)

• Rate der für ungültig erklär-ten OOS-Ergebnisse (Ro-bustheit des Laborbetriebs)

• Reklamationsquote Produkt- qualität (Kundenfeedback)

Die FDA befindet sich noch im Lernmodus und wird kontinu-ierlich Fortschritte machen.

MHRA kümmert sich um mehr als nur den Brexit

„Dies ist keine Präsentation nur über Brexit”, mit die-sen Worten eröffnete David Churchward von der MHRA seinen Vortrag.Die MHRA bereitet sich auf jedes Szenario vor. Er er-klärte, dass es nach dem Brexit in jedem Fall eine enge Zusammenarbeit mit den EU-Kollegen geben werde.David Churchward gab einige Details zur Akzeptanz aktueller Praktiken (Marktzulassung, Verpackung in der EU, ...), um für die nächsten Jahre weiterhin Medi-kamente in Großbritannien verfügbar zu haben.Ein neues nationales IT-Portal wurde implementiert und Hersteller können über die MHRA Zugang erhalten.

Weitere Informationen zum Brexit findet man unter:https://www.gov.uk/government/collections/mh-ra-guidance-and-publications-on-a-possible-no-deal-scenario

Die Prioritäten der MHRA wurden wie folgt festgelegt:• Patientenzugang • Life Sciences• Entlastung der Pharmaindustrie

Großbritannien arbeitet in MRAs mit „Aufgelisteten Ländern” außerhalb der EU; unterzeichnet sind Ab-kommen mit den USA, der Schweiz, Neuseeland, Aus-tralien, Israel, in Arbeit sind Japan und Kanada.Verantwortliche Person für den Import aus dem Ver-

einigten Königreich: Dies ist eine neue Funktion im briti-schen Recht.David Churchward erläuterte auch den Prozess der Einfuh-ren aus der EU/dem EWR (sie-he Abbildung 4).

Authorised product importation from EEA

Verify • Confirm EEA QP certification• Beginning on exit day

Notify• Notify MHRA of continuing

EEA trade• Within 6 months of exit• New WDA functions

RP-I• New role on WDA• Implement verification system for EEA

QP certification• Eligibility and suitability assessments

(MHRA)• 2 year transition period.

Abbildung 4Authorised product importation from EEA

https://www.gov.uk/government/collections/mhra-guidance-and-publications-on-a-possible-no-deal-scenario




GMPWISSEN

ICMRA – PIC/S GMP Project: Reliance framework Roadmap

PIC/S Committee PIC/S CO PIC/S CO Implemented Support Update endorsement as PIC/S Framework

1/04/16 1/07/16 1/10/16 1/04/17 1/10/17 1/01/18 30/06/18

Pilot phase 1Oct 15 – June 16

Recruit additional inspectorates

Oct 16 – Dec 16

Pilot phase 2Jan 17 – Jul 17

Report and transition strategyAug 17 – Sept 17

Transition to PIC/SOct 17 – May 18

Abbildung 5

In Teil 2 (LOGBUCH-Ausgabe 4/2019) werden die Konferenzthemen Robotik, Datenmanagement und künstliche Intelligenz behandelt.

Die Regularien im GMP-Bereich, und damit auch die Rahmenbedingungen für Ihr Unternehmen, verändern sich kontinuierlich. Mit uns sind Sie auf der sicheren Seite! Wir behalten für Sie alle Änderungen im Blick.

DEKRA als dritte Benannte Stelle für MDR gelistet15.08.2019 Neben dem BSI UK und dem TÜV Süd ist nun die deutsche DEKRA Certification GmbH als drit-te Benannte Stelle für die Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) anerkannt.Die Information findet sich auf dem Informationspor-tal NANDO der EU-Kommission (New Approach Noti-fied and Designated Organisations). Bis zum Ende des Jahres 2019 sollen 20 Benannte Stellen berufen sein. Für die IVDR ist weiterhin noch keine Benannte Stelle aufgeführt.

Brexit: Transfer der Chargenprüfung in die EUbis spätestens Ende 201902.08.2019 Aus heutiger Sicht wird das Vereinigte Königreich ab dem 1. November 2019 ein Drittland sein. Die Europäische Kommission hat nun in einem Schreiben an die Industrie daran erinnert, dass bis zum 1. Januar 2020 alle Standorte zur Chargenprü-fung von England vollständig in die EU27/den EWR transferiert sein müssen. Dies gilt auch für MAHs, die seit März 2019 eine Ausnahmegenehmigung be-sitzen (wir berichteten) und für die entsprechenden Zulassunganträge.Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbrin-gen (MAHs) müssen sicherstellen, dass „alle notwen-digen Schritte unternommen wurden, um die Ver- legung der Prüfstelle für die Qualitätskontrolle in die EU27 vorzubereiten.” „Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen müssen ihren genauen Zeit- plan für die Verlegung der Prüfstelle für die Qualitäts- kontrolle bestätigen und festlegen”, heißt es weiter. Dadurch sollte es möglich sein, den Prozess schnell und grundsätzlich bis spätestens Ende 2019 abzuschließen.Die aktuellen regulatorischen Entwicklungen rund um das Thema Brexit können Sie auf der eigens eingerich-teten Website der EMA verfolgen.

Internationale Meldungen

NEUES AUS DER BRANCHE

MRA EU/USA: Ziel erreicht –alle EU-Mitgliedsstaaten anerkannt16.07.2019 Wie die EMA am 12. Juli 2019 mitteilt, ist mit der Slowakei auch der letzte EU-Mitgliedstaat innerhalb des Mutual Recognition Agreements (MRA) von den USA anerkannt worden. Die US FDA spricht nun allen 28 Mitgliedstaaten der EU die Fähigkeit aus, GMP-Inspektionen auf einem Niveau durchzuführen, das dem der USA entspricht. Die zuständigen Behör-den in den USA und der EU müssen nun keine eigenen Inspektionen der Herstellungsstätten mehr durch-führen, sondern können sich auf verlässliche Inspek-tionsergebnisse der jeweils anderen Seite stützen.Welche Vorteile ergeben sich?• Kapazitäten und Mittel werden frei durch

Vermeidung doppelter Inspektionen.• Anerkennung von Chargenzertifikaten (Verzicht

auf Re-Test).• Arzneimittel können schneller und günstiger auf

den Markt gebracht werden.• Eine hohe Arzneimittelqualität wird gewährleistet.Das ist das Resultat einer 5-jährigen Zusammenarbeit zwischen Teams der Europäischen Kommission, der zuständigen nationalen Behörden der EU, der EMA und der US-FDA. Die Arbeiten werden fortgeführt, um die Anwendung der MRAs auch für Tierarzneimittel, Humanimpfstoffe und aus Plasma gewonnene Arznei-mittel zu erreichen.

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PIC/S: Pionier der HarmonisierungDie Vision der PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) ist: Führung der internationalen Entwicklung, Umsetzung und Aufrechterhaltung har-monisierter GMP-Standards und Qualitätssysteme von Inspektoraten im Bereich der Arzneimittel. Anne Hayes Titel lautete PIC/S Vision, Reality, Aspiration.

Anne Hayes erinnerte an die Bedeutung der Organi-sation, ihrer Gründung und ihrer Werte. Die Ziele von PIC/S sind:• Gegenseitige Anerkennung von Inspektionen• Harmonisierung der GMP-Anforderungen• Einheitliche Inspektionssysteme• Schulung von Inspektoren• Informationsaustausch• Gegenseitiges Vertrauen

Die PIC/S Inspectorates Academy (PIA) ist eine wich-tige Initiative, um die Harmonisierung der Inspektio-nen voranzubringen. Sie wurde 2014 gegründet und bietet Kurse für Inspektoren von der allgemeinen bis hin zur hochspezialisierten Ausbildung an. Die Schu-lung der Inspektoren und die Verfügbarkeit der ver-schiedenen Schulungsinstrumente sind von grundle-gender Bedeutung für die Harmonisierung. PIA strebt eine Harmonisierung und Standardisierung der GMP-Schulung für PIC/S-Mitglieder durch ein anerkanntes Qualifikationssystem an.Anne Hayes gab auch einen Einblick in die ICMRA (International Coalition of Medicines Regulatory Authorities). Es handelt sich um ein GMP-Behörden-netzwerk, das bei der gegenseitigen Akzeptanz von Inspektionen zusammenarbeitet (siehe Abbildung 5).

Am 1. Juni 2018 trat eine neue PIC/S Guidance on GMP Inspection Reliance (PI48-1) in Kraft.Die Leitlinie• bietet einen Rahmen, um den zuständigen Behör-

den zu helfen, Ressourcen für GMP-Inspektionen von Human- und Tierarzneimitteln zu priorisieren.

• skizziert einen Prozess für die Schreibtisch-Be-wertung der GMP-Konformität von ausländischen Betrieben. Dieser identifiziert Fälle, in denen GMP- Konformität durch die Aktivitäten einer anderen Behörde bestätigt und sichergestellt werden kann, ohne dass eine Inspektion vor Ort erforderlich ist.

• ist nicht bindend und stellt eine hochrangige Ori-entierungshilfe für PIC/S-Behörden dar.

PIC/S leistet hervorragende Arbeit für die globale GMP- Harmonisierung, steht jedoch immer wieder vor He-rausforderungen in Politik, Gesetzgebung und Praxis.


GMPWISSEN


Frage zum Thema Haltbarkeitsverlängerung bei Arzneimitteln „Im GMP-BERATER wird an verschiedenen Stellen für Ausgangsstoffe und Wirkstoffe angegeben, dass in Konformität mit Vorga-ben aus dem EU-GMP-Leitfaden Teil II eine Nutzungsverlängerung über einen Wieder-holungstest möglich sei. Damit könne die Verwendbarkeit (auch mehrfach) verlän-gert werden. Ist die gleiche Vorgehenswei-se auch für Arzneimittel möglich?"

Eine Inspektorin klärt den Sachverhalt und verweist zunächst auf die klar definierten Unterschiede:• Wirkstoffe: Stoffe, die bei der Herstellung

von Arzneimitteln als arzneilich wirksame Bestandteile verwendet werden oder bei der Herstellung zu solchen werden. (§ 4 Abs. 19 AMG)

• Arzneimittel: Stoffe und Zubereitungen, die zur Anwendung im oder am menschli-chen Körper bestimmt sind und als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder Linde-rung oder zur Verhütung von Krankheiten bestimmt sind. (§ 2 AMG)

• Hilfsstoffe: Alle Bestandteile eines Arz-neimittels, mit Ausnahme des Wirkstoffes oder des Verpackungsmaterials. (§ 2 Abs. 1 AMG)

Vereinfacht lässt sich die Kombination der ge-nannten Definitionen wie folgt darstellen:

Wirkstoff + Hilfsstoff(e) = Arzneimittel

Arzneimittel + Verpackungsmaterial =Fertigarzneimittel(vgl. Definition in § 4 Abs. 1 AMG)

Aufgrund dieser Definition und des im EU-GMP-Leitfaden Teil II unter Ziffer 1.2 beschrie-benen Geltungsbereichs sind die Vorgaben ausschließlich auf Wirkstoffe und nicht auf Arzneimittel anwendbar. Somit darf das un-ter Ziffer 11.6 beschriebene Vorgehen zur Festlegung von Verfalls- und Wiederholungs-prüfungen für Wirkstoffe durchgeführt wer-den. Für Arzneimittel gilt dies jedoch nicht. Wie unter Ziffer 11.6.1 festgelegt, erfolgt die Festlegung von Verfallsdaten und Daten zur Wiederholungsprüfung (Retest) für Wirkstof-fe auf Basis der in Abschnitt 11.5 erläuterten Stabilitätsprüfungen. Vorzulegende Unterlagen zur Zulassungeines Arzneimittels Für Arzneimittel gilt ausschließlich der EU-GMP-Leitfaden Teil I. Es gibt auch keine Ver-weise in Teil I auf die entsprechenden Teile des EU-GMP-Leitfadens Teil II. Für Fertigarz-neimittel bedarf es nach § 21 AMG einer Zu-lassung zum Inverkehrbringen. Mit dem An- trag auf Zulassung sind der Bundesoberbe-hörde (BfArM oder PEI) Dokumente zur Dauer der Haltbarkeit, Art der Aufbewahrung und Ergebnisse der Haltbarkeitsversuche vorzule-gen (§ 22 AMG Abs. 1 Nr. 14). Im Zulassungs-antrag müssen Arzneimittelhersteller eine Haltbarkeitsdauer angeben, woraus das an-zugebende Verfallsdatum ermittelt wird.

Fragen an die

RedaktionDie Haltbarkeitsdauer gibt an, wie lange die Arzneimittelspezifikation eingehalten wird. Die Stabilitätsdaten müssen gemäß den Qua-litätsrichtlinien der ICH erhoben sein. Darin ist auch die Haltbarkeitsdauer eines Arznei-mittels festgelegt. Auf Basis der mit dem An-trag eingereichten Dokumente wird die Zulas-sung für ein Arzneimittel durch die Behörde erteilt. Die Arzneimittel werden auf Basis der Zulassungsunterlagen für das Inverkehrbrin-gen von der QP freigegeben (§ 16 AMWHV i. V. m. EU-GMP Annex 16).Vorsorglich wird auf die geforderte Unabhän-gigkeit der Sachkundigen Person in ihrer Ent-scheidung hingewiesen. Wirkstoff vs. Arzneimittel – Unterschiede in den KennzeichnungsanforderungenAnforderungen zur Kennzeichnung zugelas-sener Arzneimittel finden sich in § 10 AMG. Demnach sind diese mit dem Verfallsdatum und dem Hinweis „verwendbar bis“ zu kenn-zeichnen (§ 10 Abs. 1 Nr. 9 AMG).Schon die Wortwahl – für Wirkstoffe „Verfalls-, Retest- resp. Wiederholungsprüfungsdaten“, dagegen bei Arzneimitteln „Haltbarkeitsdau-er, verwendbar bis“ – zeigt, dass es sich hier um Daten mit unterschiedlicher Bedeutung handelt. Die Arzneimittel müssen also so-wohl in der Zusammensetzung, im Herstel-lungs- und Prüfprozess, aber auch hinsicht-lich Verpackungsmaterial und Kennzeichnung den Vorgaben des aktuellen Zulassungsbe-scheides entsprechen. Verfallsdatum und bedenkliche ArzneimittelDer Gesetzgeber verbietet in § 8 Abs. 3 klar, Arzneimittel mit abgelaufenem Verfallsdatum in Verkehr zu bringen. Ein Verstoß wird gemäß § 97 AMG zumindest als Ordnungswidrigkeit eingestuft.

Arzneimittel, deren Verfallsdatum abgelaufen ist, lassen sich allerdings als bedenklich im Sinne von § 5 Abs. 2 AMG einstufen.Gemäß § 5 Abs. 1 AMG ist das Inverkehr-bringen bedenklicher Arzneimittel ebenfalls verboten. Ein Verstoß wird gemäß § 95 AMG als Straftat eingestuft. Außerdem würde das auch den Rückruf der als bedenklich einge-stuften Arzneimittel nach sich ziehen. Änderungsantrag statt RetestIn den Regularien finden sich keine Aussa-gen zur Verlängerung der Haltbarkeitsdauer eines Arzneimittels aufgrund eines Retests. Vielmehr muss der pharmazeutische Unter-nehmer einen Änderungsantrag bei der Zu-lassungsbehörde einreichen, wenn er die in der Zulassung genehmigte Haltbarkeitsdauer verlängern möchte (vgl. § 29 AMG). Der An-trag ist um die entsprechenden Dokumente über die Stabilitätsdaten zur neuen Haltbar-keitszeit zu ergänzen. Ist die Änderung des Zulassungsbescheides genehmigt, kann die neue Haltbarkeit bei der Kennzeichnung der dann hergestellten Arzneimittel verwendet werden.

Zusammenfassend ist zu sagen, dass es vom Gesetzgeber nicht vorgesehen ist, bei der Verlängerung der Haltbarkeitsdauer von Arzneimitteln gleich vorzugehen wie bei Wirkstoffen.Die Vorgehensweisen bei Arzneimitteln sind in den Regularien klar von denen für Wirkstoffe abgegrenzt.Das Ziel ist die Gewährleistung der Arz-neimittelsicherheit und damit des umfas-senden Patientenschutzes. Ein Jurist wür-de sagen: Die Volksgesundheit ist ein im höchsten Maße schützenswertes Gut, dem andere Interessen, also auch betriebswirt-schaftliche, unterzuordnen sind.

Was bewegt die Kunden des GMP-Verlags? Sie stellen Ihre Frage – wir antworten.

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GMP-BERATER WHATSNEW

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57. AKTUALISIERUNG – SCHWERPUNKTE

GMP-Praxiswissen

Erzeugung von PharmawasserLange Zeit war in Europa zur Erzeugung von WFI die Verdampfung des Wassers (z. B. Destillation) zwingend vorgeschrieben. Dies hat sich im April 2017 geändert: Seit diesem Zeitpunkt sind auch Membranverfahren zugelassen. Diese wurden bisher zur Erzeugung von Hochgereinigtem Wasser (HPW) eingesetzt.Diese Wasserqualität, die sich bis dato nur durch die Herstellungsmethode von WFI unterschied, ist seit April 2019 nicht mehr im Europäischen Arzneibuch enthalten. Auch die „Note for Guidance“ der EMA zu Wasser wird derzeit überarbeitet, HPW wird hier ebenfalls entfallen. In der Praxis sind allerdings noch viele HPW-Anlagen in Betrieb.Wie sollen pharmazeutische Hersteller mit dieser Si-tuation umgehen? Was ist bei der Umstellung auf eine kalte WFI-Erzeugung zu beachten? Welche Vorteile bieten Schnellmethoden zur Überwachung von TOC-Werten, Keimzahlen und Endotoxinen, und wie ist der Stand der Technik? Antworten auf diese Fragen und viele weitere Informationen zur Erzeugung von Phar-mawasser finden Sie in der aktuellen Fassung dieses Kapitels.

ArzneibücherArzneibücher sind ein verbindlicher Qualitätsstandard für alle Arzneimittelhersteller. Sie werden regelmäßig erweitert und aktualisiert, um dem Fortschritt von Wissenschaft und Technik zu entsprechen. Ände-rungen im Arzneibuch können Konsequenzen u. a. für Qualitätsanforderungen, Spezifikationen und die Überwachung von Geräten und Anlagen in der Qua-litätskontrolle haben. Sie müssen daher konsequent im Änderungskontrollsystem des Pharmazeutischen Unternehmens abgebildet und bewertet werden.Das Kapitel wurde daher einer Aktualisierung unter-zogen. Die vorliegende Fassung berücksichtigt den Stand der Arzneibücher Ph. Eur., BP, USP, JP und Ph.Int im Frühjahr 2019.

Arzneimittelüberwachung in EuropaAuf europäischer Ebene kommen EMA und EDQM wichtige Aufgaben im Zusammenhang mit der Arznei-mittelüberwachung zu:• Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) ist

zuständig für Arzneimittelzulassungen im zen-tralisierten Verfahren, Pharmakovigilanz und die Koordination von Überwachungsaufgaben der Mitgliedstaaten.

• Das Europäische Direktorat für die Arzneimit-telqualität (EDQM) ist für die Erarbeitung des Europäischen Arzneibuchs verantwortlich, stellt CEP-Zertifikate aus und koordiniert das Netzwerk amtlicher Arzneimitteluntersuchungsstellen (OMCLs). Das EDQM kann bei der EU-Kommission Inspektionen in Auftrag geben.

Die Rechtsgrundlagen für die Überwachung von Hu-manarzneimitteln, Klinischen Prüfpräparaten und Tier- arzneimitteln umfassen zahlreiche Richtlinien und Verordnungen. Die Einhaltung der Vorschriften wird im Rahmen behördlicher Inspektionen geprüft. Eine wichtige Rolle spielen dabei die Gemeinschaftsver-fahren für Inspektionen und Informationsaustausch. Sie sollen die Zusammenarbeit und den Austausch von Informationen zwischen den zuständigen Behörden der EU-Mitgliedsstaaten erleichtern und die Harmo- nisierung der Inspektionsverfahren unterstützen.

Der GMP-BERATER gilt in Fachkreisen als unentbehrliche Wissenssammlung auf dem Gebiet der Guten Herstel- lungspraxis. Er enthält alle wichtigen Vorschriften der internationalen GMP-Regelwerke sowie praxisorientierte Lösungen für die Umsetzung im Betrieb.

Die Behörden auf einen BlickRegierungspharmaziedirektor Dr. Michael Hiob ge-währt in seinem neuen Kapitel Inspektionen und Arz-neimittelsicherheit einen Blick hinter die Kulissen der Behörden – und eröffnet Ihnen damit sicherlich einen neuen Blickwinkel auf die nächste Behördeninspekti-on! Lesen Sie, welche Rolle EMA, EDQM und ZLG beim Thema Arzneimittelüberwachung spielen und erfah-ren Sie, wie Inspektionen von Seiten der Behörde geplant und durchgeführt werden. In diesem Zusam-menhang wurde auch das Kapitel Behörden, Organisa-tionen und Verbände überarbeitet.Die Frequenz, mit der regulatorische Änderungen pu-bliziert werden, bleibt hoch. Das zeigt sich in dieser Aktualisierung besonders. Alle Dokumente, die wir Ihnen im Bereich GMP-Regularien zur Verfügung stel-len, haben größere oder kleinere Änderungen erfah-ren. Die sorgfältige Recherche übernehmen wir dabei für Sie!Welche Themen diese Aktualisierung enthält, können Sie der nachfolgenden Übersicht entnehmen.

Neues im GMP-BERATER57. Aktualisierung – Überblick und Schwerpunkte

DR. DORIS BORCHERT | SABINE RABUS, REDAKTION GMP-BERATER

GMP-PRAXISWISSEN• Erzeugung von Pharmawasser• Arzneibücher• Arzneimittelüberwachung in Europa• Arzneimittelüberwachung in Deutschland• QS in der Arzneimittelüberwachung• BehördeninspektionenGMP-REGULARIENBehörden, Organisationen und Verbände• Behörden Europa• Nationale u. internationale ZusammenarbeitRegularien Deutschland• AMG (Arzneimittelgesetz)

Regularien Europa• Sicherheitsmerkmale für Humanarzneimittel

– Fragen und Antworten, Version 14• Verordnung (EU) 2017/745 über Medizin-

produkte (EU MDR) • Verordnung (EU) 2017/746 über In-Vitro-

Diagnostika (EU IVDR) EU-GMP-Leitfaden

• Anhang 2: Herstellung von biologischen Wirkstoffen und Arzneimitteln zur Anwendung beim Menschen

Gesetze und Richtlinien USA• 21 CFRs 210, 211, 11, 820 und 4

ICH-Leitlinien• Q3D (R1): Leitlinie für metallische

Verunreinigungen

Inhalt

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Qualitätssicherung in der Arzneimittelüberwachung

Um die gegenseitige Anerkennung von Inspektionen innerhalb der EU zu ermöglichen, sind vergleichbare Qualitätssysteme und übereinstimmende Inspekti-onsverfahren erforderlich. Die Europäische Kommissi-on hat die Rahmenbedingungen für Qualitätssysteme der Inspektorate in der Sammlung der Gemeinschafts-verfahren für Inspektionen und Informationsaus-tausch geregelt.Das Qualitätssystem der Länder besteht aus einer Qualitätspolitik, die die Zielsetzung definiert, einem QM-Handbuch, das Rahmenbedingungen vorgibt, und einem QS-Handbuch, das konkrete Angaben zur Umsetzung enthält. Dabei handelt es sich um ins- pektionsrelevante Dokumente in Form von Ver- fahrensanweisungen, Formularen und Aide mé-moires. Mit dem Joint Audit Programm überprüfen sich die Überwachungsbehörden gegenseitig. Dazu werden einzelne Mitgliedsstaaten durch ein Audit-team, bestehend aus Vertretern anderer Mitglieds-staaten, auditiert.

BehördeninspektionenDie Anforderungen an die Qualifikation von Inspek-toren sind innerhalb der EU in der Sammlung der Ge-meinschaftsverfahren für Inspektionen und Informati-onsaustausch einheitlich festgelegt. Nach zweijähriger Einarbeitung endet das Training mit einer selbststän-dig durchgeführten Abschluss-Inspektion. Um ihre Überwachungsaufgabe wirkungsvoll ausüben zu kön-nen, räumt das Arzneimittelgesetz Inspektoren weit-reichende Befugnisse ein.

Bei den Behördeninspektionen unterscheidet man zwischen• GMP-Inspektionen,• Drittlandinspektionen und• Inspektionen durch die Zulassungsbehörden. Routine-Inspektionen werden auf der Basis eines festgelegten Inspektionsplans durchgeführt. Dem Inspektionsplan liegt eine Risikobewertung der zu in-spizierenden Betriebe zugrunde, die über Intervalle und Dauer der Inspektionen entscheidet. Die Vorbe-reitung von Inspektionen in den Inspektoraten erfolgt gemäß der VAW 071102. Es wird ein Inspektionsplan erstellt.Routine-Inspektionen werden üblicherweise vorab angekündigt, damit sich der inspizierte Betrieb auf die Inspektion vorbereiten kann. Anlassbezogene In-spektionen erfolgen im Gegensatz dazu unangemel-det. Eine Inspektion beginnt mit einer Eröffnungsbe-sprechung, gefolgt von einem Betriebsrundgang mit Befragung vor Ort und anschließender Dokumentati-onskontrolle. Eine amtliche Probenahme kann, sofern erforderlich, im Rahmen der Inspektion stattfinden. Bei der Abschlussbesprechung werden Beobachtun-gen und Mängel zusammengefasst und hinsichtlich ihrer Kritikalität bewertet. Nach der Inspektion er-stellt die Behörde einen Inspektionsbericht. Der inspi-zierte Betrieb kann hierzu innerhalb einer vorgegebe-nen Frist Stellung nehmen.

Tipp: Lesen Sie zum Thema Behörden und Inspekti- onen auch unsere Beiträge auf Seite 4 und Seite 34.

Arzneimittelüberwachung in Deutschland

In Deutschland erfolgt die Überwachung des Verkehrs mit Arzneimitteln und Wirkstoffen nach dem Arznei-mittelgesetz (AMG), dem Apothekengesetz (ApoG) und den aus diesen Gesetzen abgeleiteten Rechtsverord-nungen. Hierzu zählen u. a. die AMWHV, die AMHan-delsV und die Apothekenbetriebsordnung.In der föderalistischen Struktur der Bundesrepublik Deutschland führen die Länder die Bundesgesetze als eigene Angelegenheit aus. Dies gilt auch für das Arz-neimittelgesetz. Die Arzneimittelüberwachung und die damit verbundene Durchführung von GMP- und GDP- Inspektionen ist daher eine Angelegenheit der Län-der. Einige Länder haben die Überwachung an ei-nem Ort zentralisiert, in anderen Bundesländern bestehen mehrere Inspektorate parallel. Neben den Überwachungsstellen existieren landesinterne Arz-neimitteluntersuchungsstellen. Dort werden die nach § 65 AMG gezogenen amtlichen Proben analysiert.Die Koordinierung der zuständigen Landesbehörden erfolgt durch die ZLG. Sie koordiniert und pflegt u. a. das Qualitätssicherungssystem (QS-System) der Über- wachungsbehörden der Länder und entwickelt es weiter. Sie koordiniert auch die Arbeit der Qualitätssi-cherungsbeauftragten (QSB) der Länder und führt die Expertenfachgruppen.

GMP-RegularienBehörden, Organisationen und VerbändeBehörden EuropaDie Europäische Arzneimittelagentur (EMA) über-nimmt seit 1995 die Zulassung für innovative und biotechnologisch hergestellte Arzneimittel im zen-tralisierten Verfahren. Vor Abschluss des Beurtei-lungsprozesses kann der zuständige Ausschuss eine GMP-Inspektion durchführen lassen. Im Zulassungs-verfahren der gegenseitigen Anerkennung hat die EMA schlichtende Funktion bei Meinungsunterschie-den der betroffenen Mitgliedstaaten.Das Europäische Direktorat für Arzneimittelquali-tät (EDQM) ist 1994 aus der Europäischen Arznei-mittelkommission hervorgegangen. Das EDQM ist zuständig für die Herausgabe des Europäischen Arzneibuches, die Erteilung von CEP-Zertifikaten, sowie Charakterisierung und Versand von Referenz-substanzen. Außerdem ist das EDQM Sitz des OMCL-Netzwerks zur Qualitätskontrolle von Human- und Veterinärarzneimitteln.

Nationale und internationale ZusammenarbeitDie Zusammenarbeit der deutschen GMP-Inspekto-rate wird durch das länderübergreifende Qualitäts-managementsystem gesteuert und durch die ZLG koordiniert. Auf europäischer Ebene ist insbesondere die GMDP Inspectors Working Group von Bedeutung, da diese neben dem GMP-Leitfaden auch die Samm-lung der Gemeinschaftsverfahren für Inspektionen und Informationsaustausch entwickelt.Zum Abbau von Handelshemmnissen wurden zwi-schen der EU und einer Reihe von Drittländern Ab-kommen zur gegenseitigen Anerkennung von GMP-In-spektionen und der Akzeptanz der Chargenzertifikate unterzeichnet (Mutual Recognition Agreement, MRA).Derzeit existieren im GMP-Bereich operationale MRAs mit den USA, Kanada, Australien, Neuseeland, Schweiz und Japan. Mit Israel hat die EU ein ACAA (Ag-reement on Conformity Assessment and Acceptance of Industrial Products) abgeschlossen. Das ACAA sieht die gegenseitige Anerkennung der behördlichen

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Inspektionssysteme, der Ergebnisse von Inspektio-nen im Arzneimittelbereich sowie die Akzeptanz der Chargenzertifikate vor.

Regularien DeutschlandAMG (Arzneimittelgesetz)Die im GMP-BERATER veröffentlichte Version des AMGs entspricht dem Stand vom 11. Mai 2019. Darin wurden folgende Anpassungen vorgenommen:• In §13 „Herstellungserlaubnis“ wurde unter (2b)

die Berufsbezeichnung „Zahnarzt“ hinzugefügt.• In §59d „Verabreichung pharmakologisch wirksa-

mer Stoffe an Tiere, die der Lebensmittelgewin-nung dienen“ wird neu die Durchführungsverord-nung (EU) 2019/238 (ABI. L39 vom 11.2.2019, S. 4) als Referenz angegeben.

• In §78 wurde unter (2), der 1. Satz um „sowie die Bereitstellung von Arzneimitteln nach §52b“ ergänzt.

Regularien EuropaSicherheitsmerkmale für Humanarzneimittel – Fragen und Antworten – Version 14Das Q&A-Dokument, ergänzend zur Fälschungs-schutzrichtlinie 2011/62/EU und der delegierten Ver-ordnung (EU) 2016/161, wurde im Mai 2019 von der Europäischen Kommission in der revidierten Version 14 veröffentlicht.Eine neu aufgenommene Frage regelt den Vertrieb von Arzneimitteln ohne Sicherheitsmerkmale in Ita-lien und Griechenland während der Übergangsfrist.Vier Fragen wurden überarbeitet. Darin geht es z. B. um Sicherheitsmerkmale für Arzneimittel, die in For-schung und Entwicklung eingesetzt werden oder um Parallelimporte. Das Q&A wird fortlaufend aktuali-siert und mit Fragen ergänzt, die sich bei der Umset-zung der gesetzlichen Vorgaben in der Praxis ergeben. Das Dokument wurde von unserer Fachredaktion für Sie ins Deutsche übersetzt.

Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte (EU MDR)Die vorliegende Verordnung beinhaltet neu Korrigen-dum 15409/1/18 REV 1, das am 13. März 2019 vom Rat der Europäischen Union veröffentlicht wurde.

Verordnung (EU) 2017/746 über In-Vitro-Diagnostika (EU IVDR)Die vorliegende Verordnung beinhaltet neu Korrigen-dum 15418/1/18 REV 1, das am 13. März 2019 vom Rat der Europäischen Union veröffentlicht wurde.

Die beiden EU-Richtlinien sind seit dem 25. Mai 2017 in Kraft und ersetzen – nach einer Übergangsfrist – die drei Richtlinien 93/42/EEC, 98/79/EC und 90/385/EEC.Die MDR wird im Mai 2020 in vollem Umfang zur An-wendung kommen, während zur vollständigen Umset-zung der IVDR noch bis zum Mai 2022 Zeit bleibt.

EU-GMP-LeitfadenAnhang 2: Herstellung von biologischen Wirkstoffen und Arzneimitteln zur Anwendung beim MenschenDer revidierte Anhang 2 ist nicht mehr länger für Arz-neimittel für Neuartige Therapien (ATMPs) anwendbar. Dieser Bereich wurde als eigenständige Leitlinie un-ter den Part IV des EudraLex Volume 4 ausgegliedert und ist seit dem 22. Mai 2018 in Kraft. Sie erhalten die-ses Dokument mit einer Fachübersetzung des GMP-Verlags. Eine offizielle Übersetzung ist derzeit nicht verfügbar.

Gesetze und Richtlinien USACode of Federal Regulations (CFR)Die FDA veröffentlicht jährlich eine aktuelle Version des Code of Federal Regulations. Dies bedeutet jedoch nicht zwingend, dass in allen Teilen Änderungen vor-genommen wurden. In der Fassung vom 1.4.2019 gab es für die 21 CFRs 210, 211, 11, 820 und 4 keine Neue-rungen. Es erfolgte lediglich eine Datumsanpassung.

ICH-LeitlinienLeitlinie für metallische VerunreinigungenZum 22. März 2019 hat die ICH eine revidierte Version der Leitlinie Q3D (R1) veröffentlicht. Grund für die Re-vision ist eine Anpassung des PDE-Wertes für Cadmi-um durch Inhalation von ursprünglich 1,7 µg/Tag auf 3,4 µg/Tag.Die Leitlinie erhalten sie inklusive einer deutschen Übersetzung unserer Fachredaktion.

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Qualitätswissenaus dem GMP-Verlagaktuell praxistauglich inspektionserprobt

UNSERE NEUAUFLAGEN

Das Thema Qualifizierung ist nicht neu – aber es bleibt aktuell: jede neue Anlage muss qualifiziert werden, bevor sie für die Arzneimittelherstellung eingesetzt werden darf. Erfahren Sie in diesem Buch, welche Anforderungen der Annex 15 an die Qualifizierung stellt, und wie Sie diese gezielt in die Praxis umsetzen. Eine erfolgreiche Qualifizierung erfordert nicht nur techni-sche Expertise und regulatorische Compliance, sondern auch die Anwendung von Projekt- und Risikomanagement. Dies ist auch bei der Vergabe von Qualifizierungsaktivitäten an Dienstleister zu berücksichtigen. Ist die Anlage dann im Be-trieb, müssen geeignete Maßnahmen getroffen werden, um den qualifizierten Zustand aufrecht zu erhalten. Dieses Fachbuch liefert praxiserprobtes Expertenwissen für alle, die sich mit der Planung und Durchführung von Qualifi-zierungstätigkeiten befassen.

Aus dem Inhalt:

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GMP-Fachwissen TECHNIK

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Qualifizierungvon pharmazeutischen ProduktionsanlagenGMP-Anforderungen bei Inbetriebnahme und Anlagenprüfung richtig umsetzen

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Qualifizierung von pharmazeutischen Produktionsanlagen GMP-Anforderungen bei Inbetriebnahme und Anlagenprüfung richtig umsetzen Das Thema Qualifizierung ist nicht neu – aber es bleibt aktuell: jede neue Anlage muss qualifiziert werden, bevor sie für die Arzneimittelherstellung eingesetzt werden darf. Erfahren Sie in diesem Buch, welche Anforderun-gen der Annex 15 an die Qualifizierung stellt, und wie sie diese gezielt indie Praxis umsetzen.Es liefert praxiserprobtes Expertenwissen für alle, die Qualifizierungs-tätigkeiten planen und durchführen!(Auszug aus dem GMP-BERATER)

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GMP-Regelwerke zu computergestützten SystemenComputergestützte Systeme steuern oder überwachen heute verschie- denste technische Prozesse. Die Anwendungen sind zu validieren, die IT-Infrastruktur zu qualifizieren und die Software in Kategorien einzu- stufen. Wir haben die aktuellen Regelwerke für Sie in kompakter Form zusammen gestellt:

• EU-GMP-Leitfaden Anhang 11: Computergestützte Systeme • ZLG AiM 07121202: Überwachung computergestützter Systeme • 21 CFR 11: Elektronische Dokumente; Elektronische Unterschriften

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GMP-Regelwerke zu computergestützten Systemen

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• EU-GMP-Leitfaden Anhang 11

• ZLG Aide-Mémoire 07121202

• 21 CFR 11

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Das lange Warten hat für die Kinder und Jugendlichen in Harpolingen, einer kleinen Gemeinde im Schwarz-wald, ein Ende: Der lang ersehnte Bikepark kann dank einer Spende des GMP-Verlags endlich realisiert wer-den. Dirt- oder Bikeparks können von Kindern mit Laufrad, Jugendlichen und Erwachsenen mit allen Mountainbikes und BMX befahren werden.Am 28. Juni übergab Thomas Peither vom GMP-Verlag der Initiatorin des Projekts und Verlagsautorin Christine Oechslein vor begeisterten Kindern den Spenden-scheck in Höhe von 1.250 Euro.Nachhaltigkeit und soziales Engagement gehören zur Unternehmenskultur des Maas & Peither GMP-Verlags aus Schopfheim. Seit der Gründung im Jahr 1999 ha-ben sich die Verlagsleiter auf vielfältige Weise enga-giert. „Soziales Engagement ist ein Thema, welches uns besonders am Herzen liegt“, so Thomas Peither. Dazu gehört auch das Sponsoring von Veranstaltun-gen lokaler Einrichtungen, z. B. der Special Olympics Baden-Württemberg. „Wir fühlen uns als Teil unserer Stadt und Region und unterstützen gerne die Projekte sozialer Gruppen“, ergänzt Barbara Peither. „Als wir erfuhren, dass die fehlende finanzielle Unterstützung aus öffentlicher Hand den Dirtpark kippen sollte, ha-ben wir uns spontan entschlossen, zu helfen.“

Maas & Peither GMP-Verlag unterstützt KinderprojektEIN BEITRAG VON CYNTHIA KALLMEYER, MAAS & PEITHER AG

Wie es dazu kam? Harpolingen bietet der Altersgruppe zwischen 6 und 15 Jahren kaum selbstständig wahrnehmbare Frei-zeitangebote. Um das zu ändern, suchte und fand der Bürgerverein auf Wunsch der Kinder ein passendes Gelände: Hier können die Kinder und Jugendlichen Outdoor-Aktivitäten nachgehen, ohne sich und an-dere Verkehrsteilnehmer zu gefährden. „Die Kinder entwickelten eigene Ideen und überzeugten ihre El-tern, gemeinsam „ihr“ Bike-Gelände zu gestalten“, beschreibt Christine Oechslein vom Bürgerverein Daheim in Harpolingen e.V. den Entstehungsprozess. „Auf dem Areal sollen ausschließlich Hindernisse aus Erdmaterial angelegt werden, was allen Beteiligten ein wichtiges Anliegen war.“„Nachhaltige Kinder- und Jugendarbeit zu unterstüt-zen ist eine Investition in die Zukunft und Teil unse-rer gemeinnützigen Verantwortung“, schließt Thomas Peither, selbst begeisterter Radfahrer. „Wir freuen uns, dass wir einen Beitrag dazu leisten können und wünschen den Kids viel Spaß.“

Damit heißt es also: Bahn frei für Bike-Kunststücke in Harpolingen!



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UNSERE NEUAUFLAGEN Unsere Empfehlungen zum Top-Thema Behörden

Arzneimittelgesetz(AMG)

Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln in Deutschland

12. Auflage 2019

AMGZweck des Arzneimittelgesetzes ist es, die Qualität, Wirksamkeit und Unbe-denklichkeit von Arzneimitteln sicherzustellen. Es umspannt daher einen weiten Bogen von der klinischen Prüfung und Zulassung, über die Her- stellung, die Abgabe von Arzneimitteln, Arzneimittelrisiken, Besonderheiten bei Tierarzneimitteln, die Überwachung, die Ein- und Ausfuhr bis hin zur Haftung bei Arzneimittelschäden.

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Neuauflage Stand August 2019! Lieferbar ab Ende September 2019

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AMWHV –Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungs- verordnung

mit den zugehörigen Richtlinien der Europäischen Kommission• Richtlinie 2003/94/EG• Richtlinie 91/412/EWG

AMWHV – Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung Die AMWHV ist das verbindliche Regelwerk für Betriebe und Einrichtungen, die in Deutschland Arzneimittel, Wirkstoffe und Hilfsstoffe herstellen, prüfen, lagern, in Verkehr bringen sowie ein- oder ausführen. Die AMWHV basiert auf den beiden europäischen Richtlinien

• Richtlinie 2003/94/EG • Richtlinie 91/412/EWG

die ebenfalls Bestandteil dieses kompakten Bandes sind.


In-Vitro-Diagnostika – Regularien EU und USA Auf die Hersteller von In-vitro-Diagnostika warten verschärfte Anfor-derungen und Verantwortlichkeiten. Diese sind auch im Umfang stark gewachsen. Mit der neuen Verordnung (EU) 2017/746 werden die EU-Rechtsvorschriften auf den aktuellen Stand der Technik gebracht.

Auch der 21 CFR 820 fordert ein Qualitätsmanagement-System, das umfassend dokumentiert ist. Ebenso werden Anforderungen an die Good Manufacturing Practice gestellt. Diese beziehen sich neben der Produktion auch auf die Verpackung, Lagerung und Installation der Geräte.

• Verordnung (EU) 2017/746 über In-Vitro-Diagnostika (EU IVDR) • 21 CFR 820 Regelwerk zum Qualitätssystem (inkl. deutscher Fachübersetzung)

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Medizinprodukte – Regularien EU und USA Sie sind international tätig und haben neben dem europäischen auch den amerikanischen Medizinproduktemarkt im Blick? Mit diesem E-Book haben Sie die nötigen gesetzlichen Vorgaben zur Hand. Den 21 CFR 820 erhalten Sie inklusive unserer deutschen Fach- übersetzung.

• Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte (EU MDR) • 21 CFR 820 Regelwerk zum Qualitätssystem (inkl. deutscher Fachübersetzung)

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Medizinprodukte – Regularien EU und USA Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte (EU MDR)

21 CFR 820 Regelwerk zum Qualitätssystem (inkl. deutscher Fachübersetzung)

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In-Vitro-Diagnostika – Regularien EU und USA Verordnung (EU) 2017/746 über In-Vitro-Diagnostika (EU IVDR)

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Sicherheitsmerkmale gegen Arzneimittelfälschungen Dieses E-Book kombiniert die gesetzlichen Vorgaben und deren prakti-sche Umsetzung in idealer Weise. Enthalten sind

• die Delegierte Verordnung (EU) 2016/161 als gesetzliche Vorgabe und • das Q&A-Dokument der Europäischen Kommission, mit Antworten auf 110 häufig gestellte Fragen aus der Praxis. Inklusive deutscher Fachübersetzung des GMP-Verlags.

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Sicherheitsmerkmale gegen Arzneimittelfälschungen Delegierte Verordnung (EU) 2016/161

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EU-GMP-LeitfadenMit unserem EU-GMP-Leitfaden sind Sie immer auf dem neuesten Stand! Denn nur wir bieten Ihnen einen Aktualisierungsservice.

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Questionnaire for preparing GMP-inspections bzw. GDP Audit Questionnaire editierbare Word-Datei und PDF-Download 219,00 € (260,61 € inkl. MwSt.)

Die GMP-konforme Arzneimittelherstellung setzt validierte Prozesse und qualifizierte Anlagen voraus. Durch die Qualifi- zierung und Validierung wird nachgewiesen, dass Anlagen und Prozesse für den vorgesehen Zweck geeignet sind, und dass die vorab festgelegten Qualitätsmerkmale reproduzier-bar erreicht werden. Was einleuchtend klingt, ist bei der praktischen Umsetzung oft mit vielen Fragen verbunden. Wie setzt man das Risikomanagement richtig ein? Durch wel-che Maßnahmen kann das Lebenszykluskonzept realisiert werden? Wie organisiert man Planung, Durchführung und Dokumentation effizient und GMP-konform?

Dr. Michael Hiob fasst die Erwartungen der Behörde an die Qualifizierung und Validierung zusammen und gibt damit allen Beteiligten an der Qualifizierung, Prozess- und Reini-gungsvalidierung einen wertvollen Leitfaden an die Hand.

Aus dem Inhalt: • Regulatorische Anforderungen an Qualifizierung und Validierung • Risikomanagement und Lebenszykluskonzept • Organisation und Verantwortlichkeiten • Durchführung und Dokumentation


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GMP-Fachwissen QUALITÄTSWESEN

Dr. Michael Hiob

Qualifizierung und Validierung aus Behördensicht GMP-konforme Umsetzung des Annex 15

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GMP-BERATER Auszug

Qualifizierung und Validierung aus BehördensichtGMP-konforme Umsetzung des Annex 15

Die GMP-konforme Arzneimittelherstellung setzt validierte Prozesse und qualifizierte Anlagen voraus. Die praktische Umsetzung ist jedoch oft mit vielen Fragen verbunden. Hier erhalten Sie Antworten und Hilfestellungen zu folgenden Themen: Risikomanagement und Lebenszykluskonzept, Organisation und Verantwortlichkeiten, Durchführung und Dokumentation. (Auszug aus dem GMP-BERATER)


Unsere Empfehlungen zum Top-Thema Inspektionen

Unsere Empfehlungen zum Top-Thema Inspektionen

1.6 SOP-106-01 Audits und Selbstinspektionen

(1)S. Blum (EL01) © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

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Maas & PeitherPharma GmbH

Standardarbeitsanweisung Seite 1 von 28

SOP-106-01 Audits und Selbstinspektionen Gültig ab: 01.03. 2011

1 GeltungsbereichDiese Standardarbeitsanweisung gilt am Standort Pharmahausen der Maas & Peither Pharma GmbH für die Abteilung Qualitätssicherung sowie für folgende Fachabteilun-gen und deren Mitarbeiter, die an den hier beschriebenen Prozessen beteiligt sind: ¬ Geschäftsleitung¬ Rechtsabteilung¬ Regulatory Affairs¬ Produktion¬ Qualitätskontrolle¬ Marketing & Verkauf¬ Forschung und Entwicklung¬ Administration¬ Einkauf & Logistik

2 Ziel/Zweck

Ziel dieser SOP ist es, die Vorgehensweise bei der Planung, Durchführung, Berichterstat-tung und Nachverfolgung von GMP-Audits bei Lohnherstellern, Auftragslabors, Liefe-ranten und Dienstleistern sowie von Selbstinspektionen zu beschreiben.

Die Begleitung von Behördeninspektionen, Kundenaudits und Mock-Inspektionen im eigenen Haus ist nicht Gegenstand der vorliegenden SOP.

erstellt: (Datum/Unterschrift)

überprüft: (Datum/Unterschrift)

genehmigt: (Datum/Unterschrift)

01-SOP-106-01.fm Seite 1 Dienstag, 8. Februar 2011 1:53 13

SOP-106 Audits und SelbstinspektionenWie gehen Sie bei der Planung und Durchführung von GMP-Audits bei Lieferanten vor?Diese Muster-SOP regelt die Vorgehensweise bei Selbst-inspektionen oder GMP-Audits von Lohnherstellern,Auftragslabors und Dienstleistern. Außerdem wird dieErstellung risikobasierter Audit- und Selbstinspektions-programme beschrieben.

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Inspektion der Validierung von Herstellprozessen (Prozessvalidierung)ZLG Aide-Mémoire 07122901

Deutsches Original mit englischer Übersetzung!Die Validierung von Prozessen ist eine elementare Forderung in der phar-mazeutischen Industrie. Dieses Aide-Mémoire der ZLG ist ein strukturier-ter Wegweiser für die Planung und Durchführung der Prozessvalidierung. Neue Konzepte werden vorgestellt und bekannte Fakten zusammenge-fasst. Sie erhalten Antworten auf häufig gestellte Fragen wie zum Beispiel:• Was soll die Validierungsdokumentation beinhalten?• Wie setzt man die fortgesetzte Prozessverifikation um?• Welche Rolle spielt das Risikomanagement?• Worauf wird bei einer Inspektion besonders geachtet?


Kleiner GMP-Berater 13

Inspektion der Validierung von Herstellprozessen(Prozessvalidierung)

ZLG Aide-Mémoire 07122901

englisch / deutschmit Stichwortverzeichnis

Die Integrität von Daten steht immer häufiger im Fokus von Inspektionen und Audits. Denn die Datenintegrität ist die Grundlage für die Glaubwürdigkeit von Dokumenten und Aufzeichnungen. Sie rechtfertigt das Vertrauen in die Be-teiligten bei der Herstellung von Arzneimitteln. Dabei tre-ten Probleme nicht nur bei digitalen Daten, sondern auch vielfach bei papierbasierten Dokumentationen auf. Wie Sie Fehler in diesem Bereich vermeiden können, zeigen interna-tionale Autoren in diesem Buch auf. Der Schwerpunkt liegt dabei auf den Aspekten der Qualitätssysteme.

Aus dem Inhalt:

• Geschichte der Datenintegrität • Managementstrategien für die Datenintegrität • Risiken und Schadensbegrenzung im Lebenszyklus • Eingliederung der Datenintegrität in das Qualitätssystem • Big Data • Reproduzierbarkeit von Daten und Datenqualität


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Siegfried Schmitt (Hrsg)

Datenintegrität im PharmaunternehmenAnforderungen im Arzneimittel- lebenszyklus berücksichtigen

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GMP-Fachwissen QUALITÄTSWESEN

Datenintegrität im PharmaunternehmenAnforderungen im Arzneimittellebenszyklus berücksichtigen

Die Integrität von Daten steht immer häufiger im Fokus von Inspektionenund Audits. Wie Sie Fehler bei digitalen Daten und bei papierbasiertenDokumentationen vermeiden können, zeigen internationale Autorenin diesem Buch auf. Der Schwerpunkt liegt dabei auf den Aspekten derQualitätssysteme. (Nicht im GMP-BERATER enthalten)


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GMP-Audit-Checklistefür Arzneimittel- und Wirkstoffhersteller

Über 650 Fragen mit Referenzen zu · AMWHV · EU-GMP-Leitfaden · 21 CFR 11 und 211.

GDP-Audit-Checklistefür Lagerung und Transport von Humanarzneimitteln, Wirkstoffen und Medizinprodukten

Über 700 Fragen mit Referenzen zu · EU-GDP-Leitlinien für Humanarzneimittel und Wirkstoffe · EU-GMP-Leitfaden · WHO TRS Nr. 957 (Annex 5) · DIN EN ISO 13485:2016.

Audit-Checkliste

GDP-Audit-Checklistefür Lagerung und Transportvon Humanarzneimitteln,Wirkstoffen und Medizinprodukten

Simone Ferrante



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Der GMP-Verlag stellt sich vor

NADJA SCHAUBHUT | REDAKTION

Nadja, seit März 2019 verstärkst Du die Redaktion im Verlag. Was hat Dich bewogen, Teil des Verlags-teams zu werden?Die Stellenausschreibung als Redaktionsmitarbeiterin kam wie gerufen. Ich hatte bereits erste Erfahrungen und Kenntnisse gesammelt und wollte diese langfris-tig in einem überschaubaren Team einbringen. Die Möglichkeit zur Flexibilität und die Offenheit für Ideen und Vorschläge sind weitere Punkte, die mich gleich überzeugt haben. Ein großes Plus ist natürlich auch, dass mein Arbeitsplatz nun direkt in meinem Heimat-ort Schopfheim ist.Hast Du Dich gut im Verlagsleben eingefunden?Auf jeden Fall. Ich wurde gleich integriert, kann jeder-zeit Fragen stellen und wurde beziehungsweise wer-de geduldig und sorgfältig eingearbeitet. Es herrscht eine angenehme Arbeitsatmosphäre, ich habe mich sofort wohlgefühlt.Meine Aufgaben im Verlag sind...vielfältig. Ich bin an den Aktualisierungen der Pro-dukte beteiligt sowie an der Erstellung der News und der Insider, welche die Kunden über Neuigkeiten im

GMP-BERATER, GMP Compliance Adviser und EU-GMP-Leitfaden informieren. Mit der Zeit kommen be-stimmt noch weitere Aufgaben auf mich zu. Da bin ich schon gespannt…Bevor ich bei Maas & Peither angefangen habe…habe ich Biologie an der Universität Basel studiert, bin einige Zeit gereist und habe in den unterschied-lichsten Jobs gearbeitet. Nach einem Fernlehrgang als Online-Redakteurin und Texterin habe ich bereits Erfahrungen im Übersetzen sowie im Schreiben für Websites und Blogs gesammelt. Wenn ich nicht im Verlag bin… arbeite ich noch stundenweise in einer Tierarztpraxis, pflege tierische Feriengäste, mache Sport oder Kreati-ves und beschäftige mich mit Umweltthemen.Meine große Leidenschaft ist …der Laufsport, besonders das Natural Running – die Barfußtechnik. Mittlerweile faszinieren mich Ultra-Marathons, das sind Distanzen über 42 km. In der Na-tur kann ich Kraft tanken und neue Ideen sammeln.

DAS INTERVIEW FÜHRTE CYNTHIA KALLMEYER, GMP-VERLAG

Wir freuen uns, ein neues Gesicht im Team des GMP-Verlags begrüßen zu dürfen.Nadja Schaubhut wird fortan im Bereich Redaktion für uns tätig sein.Auch auf diesem Wege möchten wir sie herzlich willkommen heißen!

Das GMP-Magazin LOGBUCH ist eine Kundenzeitschrift des Maas & Peither – GMP-Verlags. Sie erscheint vierteljährlich und wird kostenlos an Interessenten und Kunden des Verlags verteilt. Anzeigenpreisliste und Mediadaten finden Sie unter www.gmp-verlag.de · ISSN (Print) 2698-3354 · ISSN (Online) 2698-3362 Herausgeber/Verleger Maas & Peither AG – GMP-Verlag · Karlstraße 2 · D-79650 Schopfheim · Tel. +49 7622 66686-70 Fax +49 7622 66686-77 · www.gmp-verlag.de · [email protected] Verantwortlich für die Redaktion Thomas Peither · [email protected] Verantwortlich für Anzeigen Annette Crawford · [email protected] Gestaltung Andrea Schmalz · www.typografikweb.de Druck Uehlin Druck- und Medienhaus · www.uehlin.de Fotografie Fotostudio Köpfer · www.foto-koepfer.de / S.K.U.B Fotostudio GmbH · www.skub.de / Roy Doberitz – Büro für Photographie · www.roydoberitz.com Bereitstellung von Requisiten Forschungsgruppe Human Genomics, De-partement Biomedizin der Universität Basel (Foto Seite 35)

Impressum


GMPVERLAG


Regelmäßig müssen Pharmahersteller neue regulato-rische Anforderungen umsetzen.So fordert die EMA für alle Wirkstoffe, die bei der Her-stellung von Arzneimitteln in gemeinsam genutzten Anlagen eingesetzt werden, die Festlegung gesund-heitsorientierter Expositionsgrenzen (PDE-Werte).

Für viel Arbeit sorgte auch die Forderung der ICH nach einer Sicherheitsbewertung für potentielle me-tallische Verunreinigungen (Elemental Impurities) in Fertigarzneimitteln.

Aber nicht nur der Patient, der das Arzneimittel ein-nimmt, soll vor gesundheitsschädlichen Einflüssen geschützt werden, sondern auch die Mitarbeiter, die das Arzneimittel herstellen. Daher fordert die Ge-fahrstoffverordnung die Festlegung von Arbeitsplatz-grenzwerten (OEL-Werte).

Jedes Pharmaunternehmen ist verpflichtet, entspre-chende Berechnungen durchzuführen und Gutachten zu erstellen – welch ein enormer Arbeitsaufwand!Hier unterstützt Sie der GMP-Verlag mit seinem Gut- achten-Service, den wir in Zusammenarbeit mit unserem spanischen Kooperationspartner Atreiza anbieten.

Toxikologische Gutachten für PDE-Werte, metallische Verunreinigungen und Arbeitsplatzgrenzwerte sind bereits seit einigen Jahren fester Bestandteil unseres Angebots. Ab sofort erhalten Sie bei uns auch• Gutachten für organische Verunreinigungen nach

ICH Q3A/Q3B • Gutachten für mutagene Verunreinigungen nach

ICH M7• Gutachten zur Analyse und Bewertung von Um-

weltrisiken (Enivironmental Risk Assessment, ERA)

Welche Anforderungen liegen diesen Gutachten zugrunde? Hier werden die fachlichen Hintergründe er-läutert und die Service-Leistungen des GMP-Verlags vorgestellt.

Organische und mutagene Verunreinigungen

Jeder in einem Arzneimittel oder Wirkstoff vorhan-dene Bestandteil, der chemisch nicht dem Wirkstoff, einem Hilfsstoff oder einem anderen Zusatzstoff ent-spricht, ist eine Verunreinigung. Verunreinigungen sind in den allermeisten Fällen nicht bedingt durch GMP-Mängel in der Herstellung des Arzneimittels. In erster Linie entstehen Verunreini-

gungen durch chemische Prozesse während der Wirk-stoffsynthese oder der Lagerung des Arzneimittels.Wenn in einem neuen Fertigarzneimittel (mit chemi-schem Wirkstoff) oder einem neuen chemischen Wirk- stoff eine Verunreinigung den qualifizierten Grenz-wert erreicht oder überschreitet, muss der Hersteller die Toxizität der Verunreinigung gemäß den Richtlini-en für organische Verunreinigungen (ICH Q3A/Q3B) und mutagene Verunreinigungen (ICH M7) beurteilen. Das gilt auch für Abbauprodukte von Verunreinigun-gen, die in Stabilitätsprüfungen gefunden werden.Organische und mutagene Verunreinigungen müssen identifiziert und analysiert werden. Anschließend ist das damit verbundene Gesundheitsrisiko für den Pa-tienten zu bewerten.

Abbildung 1: Ursachen von Verunreinigungen in chemischen Wirkstoffen (Quelle: GMP-BERATER, Kapitel 20.F.5.3)

Neue Gutachten-Servicesdes GMP-Verlags

Organische und mutagene Verunreinigungen Umweltrisikobewertung – Environmental Risk Assessment

EIN BEITRAG VON DR. SABINE PARIS, MAAS & PEITHER AG

Leitlinien für organische und mutagene Verunreinigungen• ICH Q3A (R2) Verunreinigungen in neuen Wirkstoffen (2006)• ICH Q3B (R2) Verunreinigungen in neuen Arzneimitteln (2006)• ICH M7(R1) Bewertung und Kontrolle von DNA-reaktiven (mutagenen) Verunreinigungen in

Arzneimitteln zur Begrenzung des potenziellen krebserregenden Risikos (2014)• FDA: MAPP 5017.2 Manual of Policies and Procedures Definiert die Grundsätze für die Festlegung von

Spezifikationen u. Akzeptanzkriterien für nicht-mutagene Verunreinigungen in Zulassungsanträgen (2018)

35© Maas & Peither AG | LOGBUCH | Nr. 3/201934 © Maas & Peither AG | LOGBUCH | Nr. 3/2019

GMPVERLAG

Mutagene VerunreinigungenDie ICH M7-Leitlinie zu DNA-reaktiven (mutagenen) Verunreinigungen in Arzneimitteln gilt für:• neue chemische Wirkstoffe und neue Arzneimittel

mit chemischen Wirkstoffen• Neuzulassungen von Arzneimitteln mit bekannten

Wirkstoffen bzw. Änderungen bestehender Zulassungen, wenn – durch Veränderung der Wirkstoff-Synthese sich neue Verunreinigungen oder höhere Akzeptanzkriterien ergeben, – durch Änderungen der Zusammensetzung oder Herstellung des Arzneimittels neue Abbaupro- dukte oder höhere Akzeptanzkriterien resultieren, – durch Änderungen des Anwendungsgebietes oder der Dosierung das Krebsrisiko erhöht sein kann.

Die Leitlinie berücksichtigt Sicherheitsaspekte und QRM bei der Festlegung des Grenzwerts für mutage-ne Verunreinigungen, der voraussichtlich ein vernach-lässigbares karzinogenes Risiko darstellt.Die Mutagenität einer Substanz wird in einem bakte-riellen Rückmutationstest (Ames-Test) nachgewiesen. Strukturbasierte Bewertungen sind nützlich für die Vor- hersage von Toxizität und Mutagenität. Chemische Verbindungen mit ähnlicher Struktur und bekanntem Toxizitätsprofil liefern Hinweise. Dazu kann verfügba-re Literatur ausgewertet werden und/oder rechnerge-stützte toxikologische Werkzeuge (in-silico-Werkzeu-ge) verwendet werden (siehe Abbildung 4).

Organische VerunreinigungenDie ICH Q3A-Leitlinie für Verunreinigungen in neuen Wirkstoffen unterscheidet zwischen:• Meldeschwelle: Grenzwert, oberhalb dessen ein

Abbauprodukt berichtet werden sollte• Identifikationsschwelle: Grenzwert, oberhalb

dessen ein Abbauprodukt identifiziert werden sollte

• Qualifizierungsschwelle: Grenzwert, oberhalb dessen ein Abbauprodukt qualifiziert werden sollte

1

TOXICOLOGIAL SERVICES

Ja Nein Keine Aktion Struktur aufgeklärt?

Ja

Nein

Bekannte Risiken für

den Menschen?

Auf sichere Konzentration

reduzieren

Oberhalb der Qualifizierungs-schwelle (QT)?

Nein Keine Aktion

Ja

Ja

Auf Konzentrationen unterhalb der IT

reduzierbar?

Ja

Nein

Patientenpopulation und Anwendungsdauer

berücksichtigen, ggf. Studien durchführen:

• Studien zur Genotoxizität

• Allgemeine Toxizitätsstudien

• andere spezifische Toxizitätsendpunkte

Keine weitere Aktion

Ja

Nein

Auf Konzentrationen unterhalb der IT

reduzierbar?

Klinisch relevante negative Effekte?

Auf sichere Konzentration

reduzieren

qualifiziert

Ja

Nein

Verunreinigung oberhalb der Identifikationsschwelle

(IT)?

Qua

lifiz

ieru

ng

Nein

Abbildung 3:Entscheidungsbaum

für die Identifizierungund Qualifizierung

von Verunreinigungen(nach Anlage 3 der ICH Q3A)

Klasse Definition Vorgeschlagene Kontrollmaßnahme

1 Bekannte mutagene Kanzerogene ≤ substanzspezifischer Grenzwert

2 Bekannte Mutagene mit unbekanntemkanzerogenen Potential ≤ geeignete Grenzwerte (TTC)

3Structural alert, ohne Bezug zur Wirkstoff-Struktur, keine Mutagenitätsdaten

≤ geeignete Grenzwerte (TTC) oder Durchführung Ames-Test (Ergebnis: nicht mutagen: Klasse 5 oder mutagen: Klasse 2)

4Structural alert, gleicher alert beim Wirkstoff oder verwandten Substanzen, die bereits geprüft wur-den und „nicht mutagen“ sind

Nicht mutagen (ICH Q3A/B)

5Kein structural alert, bzw. ausreichend Daten, die die fehlende Mutagenität/Kanzerogenität belegen

Nicht mutagen (ICH Q3A/B)

Abbildung 4: Klassifizierung von Verunreinigungen im Hinblick auf mutagenes/kanzerogenes Potential undresultierende Kontrollmaßnahmen nach ICH M7

Maximale Tages-

dosis des Wirkstoffs

Melde-schwelle

Identifikations- schwelle

Qualifi-zierungs-schwelle

≤ 2 g/Tag 0,05 %

0,10 % oder1,0 mgEinnahme/Tag (je nachdem, welcher Wert niedriger ist)

0,15 % oder1,0 mgEinnahme/Tag (je nachdem, welcher Wert niedriger ist)

> 2 g/Tag 0,03 % 0,05 % 0,05 %

Abbildung 2: Schwellen für organische Verunreinigungenin Wirkstoffen nach ICH Q3A

Jede Verunreinigung, deren Konzentration größer als die Identifikationsschwelle ist, muss identifiziert werden. Wenn eine Verunreinigung nicht identifiziert wer-den kann, sollte eine Zusammenfassung der Labor-studien in den Zulassungsantrag eingefügt werden. Verunreinigungen, deren Konzentration unterhalb der Identifikationsschwelle liegt, müssen nicht identi-fiziert werden. Wenn diese jedoch toxische oder phar-makologische Wirkungen auch in diesen niedrigen Konzentrationen zeigen, müssen Analyseverfahren entwickelt werden.Alle Verunreinigungen sollten qualifiziert werden. Die Qualifizierung ist der Prozess der Ermittlung und Bewertung von Daten, der die biologische Unbedenk-lichkeit einer individuellen Verunreinigung oder eines Verunreinigungsprofils bei einer spezifizierten Kon-zentration festlegt. Die Zusammenhänge sind im Entscheidungsbaum zur Identifizierung und Qualifizierung von Verunreinigun-gen dargestellt (siehe Abbildung 3).


GMPVERLAG

Umweltrisikobewertung – Environmental Risk Assessment (ERA)Eine Evaluierung von potentiellen Umweltrisiken, Environmental Risk Assessment (ERA), ist seit Jahren fester Be-standteil des Zulassungsverfahrens für Human- und Tierarzneimittel. Die Umweltrisikobewertung ist in Deutsch-land seit 1998 gesetzlich vorgeschrieben.

Präklinische und Sicherheitsstudien

Qualitative und quantitative Analyse Toxikologischer Bericht

• In-vivo-Testung• In-vitro-Testung• Mutagenität• Kanzerogenität• Reproduktionstoxizität• Pharmakokinetik• Literaturrecherche

• Isolierung der Verunreinigung mittels - Chromatographie - Kristallographie• Identifizierung der Verunreinigung - Genaues Gewicht - Summenformel - Chemische Struktur - Trennung von Enantiomeren

• Toxikologische Bewertung - Präklinische Daten - Klinische Daten - In-silico-Werkzeuge: QSAR und Read-Across - Metabolismus• Bestimmung von toxikologi- schen Grenzwerten: ADI, PDE, TTC/LTL• Charakterisierung des Risikos• Kontrollstrategien

ADI Acceptable Daily IntakeLTL Less than Lifetime (höheres Akzeptanzlevel für Produkte mit kürzeren Anwendungszeiten)PDE Permitted Daily ExposureQSAR Quantitative Structure Activity Relationship TTC Threshold of Toxicological Concern (Grenzwert für ein akzeptables Gesundheitsrisiko bei lebenslanger Exposition: 1,5 µg/Person/Tag) Weitere Informationen zu unserem Gutachtenservice

finden Sie auf unserer Webseite unter der Rubrik „Toxikologische Gutachten“.Ihre Ansprechpartnerin im Verlag ist Frau Cynthia SchulzTelefon: +49 7622 66686-70 · E-Mail: [email protected]

Wie unterstützt Sie der GMP-Verlag?

Toxikologische BewertungenZusammen mit unserem spanischen Partner Atreiza erstellen wir komplette toxikologische Bewertungen, die die Anforderungen von ICH Q3A, Q3B und M7 erfüllen. Sie erhalten eine toxikologische Bewertung sowie eine Risiko-bewertung individuell für Ihr Arzneimittel/Ihren Wirkstoff.

Unsere Leistungen: Leitfaden der EMADie Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) legt in einem Leitfaden die Anforderungen an das ERA fest. ERA bezieht sich auf Risiken im Zusammenhang mit der Verwendung, Lagerung und Entsorgung von Arz-neimitteln und nicht auf Risiken, die sich aus der Syn-these oder Herstellung dieser Produkte ergeben.

Der Leitfaden• beschreibt die Prüfstrategie und den Prüfumfang.• gibt die konkreten Datenanforderungen für

Umweltexposition, Verbleib und Verhalten des Wirkstoffes in der Umwelt sowie zu dessen Ökotoxizität vor.

Die Prüfung erfolgt in einem zweistufigen Verfahren:• Stufe I: Erste Einschätzung der Umweltbelastung• Stufe II: Vertiefte Umweltprüfung (Daten zu

Metabolismus, Exkretion und Abbaubarkeit)

Unsere Leistungen:Sie erhalten bei uns komplette Gutachten zur Ana- lyse und Bewertung möglicher Umweltrisiken eines Arzneimittelwirkstoffs.• Die ERA-Bewertungen erfolgen entsprechend der

EMA-Leitlinie (EMEA/CHMP/SWP/4447/00 corr 2) in einem zweistufigen Verfahren.

• Risikobewertung für jeden Wirkstoff unter Verwendung der neuesten Version der IQVIA- Datenbank (Serviceanbieter für Informations-technik im Gesundheitswesen – vormals Quintiles and IMS Health)

Die Gutachten werden von Umwelttoxikologen un-seres Partners Atreiza mit spezieller Expertise in der Zulassung neuer Arzneimittel erarbeitet. Über 50 Gut- achten wurden im letzten Jahr für europäische Pro-dukte erstellt.


GMPWISSEN


Richtlinien und Gesetze laufen der technischen Ent-wicklung meist hinterher. Dadurch entsteht auch für die GMP-Compliance ein Spannungsfeld zwischen Möglichkeiten und Machbarkeit. Nicht alles was mög-lich ist, darf man auch tun. Nicht alles, was machbar ist, macht Sinn.Die GMP-BERATER Tage haben sich als Gesprächsort etabliert, wo dieses Spannungsfeld ausgelotet wird. Experten aus Dienstleistung, Industrie und Behörden diskutieren in einer offenen Atmosphäre sachlich und transparent aktuelle GMP-Themen. Beispiele aus der Industrie verdeutlichen sowohl die Möglichkeiten als auch deren Machbarkeit. Neueste Entwicklungen der Regularien werden beleuchtet und etablierte Prozes-se hinterfragt. Die Teilnehmer bringen Fragen aus dem GMP-Alltag mit und nehmen Lösungen mit nach Hause. Die GMP-BERATER Tage sind ein Jahres-High-light für Kunden, Autoren und das Verlagsteam.

Aktuell, praxisnah und inspektionserprobt

Dieses Ziel des GMP-Verlags steht auch über den GMP-BERATER Tagen. Diese finden vom 24.-25. Ok-tober 2019 wieder auf Schloss Reinach in Freiburg-Munzingen statt. Viele Branchen erleben eine Zeit des technologischen Umbruchs. Airbnb revolutioniert das Übernachtungs-wesen, Uber macht der Taxibranche zu schaffen und Amazon dominiert in kürzester Zeit den Einzelhandel. Die Blockchain-Technologie wird als Basis für eine neue Rationalisierungswelle gesehen. Google, Apple & Co sammeln Gesundheitsdaten, die früher oder spä-ter für die Entwicklung von Arzneimitteln verwendet werden. Roboter und Computer kommunizieren mitt-lerweile intensiver als die Mitarbeiter in den Büros. Das Ergebnis: Computer lernen mehr und schneller als die Menschen sich jemals vorstellen konnten.

Die Pharmaindustrie steht bei diesem Umbruch häu-fig noch am Rande des Spielfelds. Viele beobachten das Geschehen, verstecken sich hinter regulatori-schen Hürden und bleiben passiv. Wo sind die Mach-barkeiten im Rahmen der regulatorischen Möglichkei-ten? Die GMP-BERATER Tage 2019 beleuchten dieses Spannungsfeld in Vorträgen, Dialogen und Talks.Wernfried Hübschmann führt als Moderator durch die abwechslungsreiche Tagung mit einem unterhaltsa-men Abendprogramm. Sichern Sie sich noch heute Ihren Platz – die Teilnehmerzahl ist begrenzt:

Die aktuellen GMP-Themen werden im Einzelnen sein:

GMP-VorträgeGMP-Anforderungen: Rückblick, Stand heute und AusblickThomas Peither vom GMP-Verlag wirft einen Blick auf die Vergangenheit und zeigt damit, wie weit wir uns bisher bewegt haben. Die langfristige Veränderung weist uns oft den Weg in die Zukunft. Mit einer Prog-nose wagt er auch einen Ausblick auf zukünftige Ent-wicklungen der GMP-Anforderungen.

10 häufige Mängel bei GDP-InspektionenÜberwachungsbehörden haben einen wachen Blick auch auf die Logistik und die Dienstleister. Die Refe-rentin Lea Joos von der Regierung Oberbayern be-leuchtet die Qualifizierung von Logistikdienstleistern in Theorie und Praxis. Sie zeigt die 10 häufigsten Män-gel bei GDP-Inspektionen auf und beschreibt passen-de Lösungsansätze zu deren Vermeidung.

Eine pharmazeutische Fabrik entsteht – Erfahrungen am ProjektendeIm vergangenen Jahr zeigte Dr. Helmut Bender von Boehringer Ingelheim die Planung und die ersten Schritte eines Projekts zum Bau einer neuen Fabrik in Spanien. Heute steht die Fabrik. Dieses Jahr berich-tet er über die Erfahrungen und Herausforderungen während der letzten 12 Monate.

Disruptive Technologien und die Auswirkun-gen auf den Alltag in der PharmaproduktionWie weit ist die Robotik in der Pharmaindustrie? Wo wird heute schon Künstliche Intelligenz oder Maschi-nenlernen eingesetzt? Spielt die Blockchain-Technolo-gie eine Rolle? Der Vortrag von Martin Dueblin von One One Eleven beleuchtet die Technologien der Zukunft und ihre Auswirkungen auf die Pharmaindustrie.

GMP-Weiterbildung Heute und in ZukunftWas ist heute „Stand der Technik“? Was ist heute schon möglich und wird vielleicht in Zukunft Standard? Wo und wie werden diese Tools eingesetzt? Ist „Blended Learning“ nur ein Schlagwort oder schon gelebte Pra-xis? Dr. Peter Schulz von Provadis zeigt Beispiele aus der aktuellen Bildungspraxis, wo welche Lösungen sinnvoll eingesetzt werden und wo besser nicht.

GMP-DIALOGESechs moderierte GMP-DIALOGE bieten auch in die-sem Jahr einen intensiven Austausch zwischen Indus-trie, Dienstleistung und Behörde über Machbarkeit und Möglichkeit:

1. Technik für die ArzneimittelherstellungDie GMP-Anforderungen an die Ausrüstung und Räu-me für die AM-Herstellung steigen stetig. Viele The-menbereiche sind davon betroffen: Anlagenqualifi-zierung, Kalibrierung, Hygienic Design, Lüftungs- und Wasseranlagen oder Versorgungssysteme, alternde Anlagen. Die Technologien greifen auch immer mehr in die Her-stell- und Kontrollprozesse ein. Technikabteilung und Lieferanten beschäftigen sich täglich damit. Welche Fragen ergeben sich daraus? Wer ist in welcher Ver-antwortung? Braucht die Technik mehr Mitsprache-recht - auch regulatorisch?Diesen GMP-DIALOG begleiten Dr. Rainer Gnibl und Ruven Brandes.

2. In der Herstellung lauern HerausforderungenDie Herstellung ist der Ursprung der Good Manufac-turing Practices – hier ist die Kernzelle der GMP-Com-pliance. Vieles muss beachtet werden und kontinuier-lich korrekt umgesetzt werden. Wie geht man mit den Herausforderungen des Produktionsalltags um? Wer trägt welche Verantwortung? Was lässt sich delegie-ren? Wie geht man mit Abweichungen um?Diesen GMP-DIALOG begleiten Lea Joos und Dr. Chris-tian Gausepohl.

3. Die Qualified Person soll entscheiden oder "Lessons Learned"Die Qualified Person (QP) steht ständig im Span-nungsfeld zwischen gesetzlichen Anforderungen und der betrieblichen Praxis. Wie ist das vereinbar? Wel-che Herausforderungen entstehen im Tagesgeschäft einer QP? Wo steht die QP in der Hierarchie – Wunsch und Wirklichkeit? Wie wird sichergestellt, dass die QP alle notwendigen Infos hat? Welche Rolle spielt die Zu-lassung, Datenintegrität, Importerlaubnis, etc. Diesen GMP-DIALOG begleiten Dr. Petra Rempe, Heike Meichsner und Susanne Schweizer.

GMP zwischen Möglichkeit und MachbarkeitGMP-BERATER Tage 2019 vom 24.-25. Oktober

EIN BEITRAG VON THOMAS PEITHER, MAAS & PEITHER AG




GMPVERLAG

40 © Maas & Peither AG | LOGBUCH | Nr. 3/2019 41© Maas & Peither AG | LOGBUCH | Nr. 2/2019

4. Disruptive Technologien in der Herstellung von ArzneimittelnDisruptive Technologien wie Blockchain, Machine Learning und Robotik beeinflussen schon heute die Herstellung von Arzneimitteln. Viele kennen diese Technologien auch aus dem Internethandel, mobilen Applikationen und Diensteanbietern. Welchen Ein-fluss haben diese Technologien auf die Herstellung von Arzneimitteln? Welche Fähigkeiten müssen wir entwickeln? Was müssen wir heute tun, um morgen wettbewerbsfähig zu sein?Diesen GMP-DIALOG begleitet Martin Dueblin.

5. Mikrobiologisches Monitoring in nicht-steri-len BereichenFür die sterilen Herstellungsbereiche sind die GMP-Anforderungen für das mikrobiologische Monitoring in vielen Regularien festgelegt. Für nicht-sterile Zonen ist kaum etwas definiert. Wie sollte man dort das mi-krobiologische Monitoring aufbauen? Wie und wie oft prüft man die Luftqualität? Welche Methoden setzt man ein? Darf man Schnellmethoden einsetzen? Wel-che Grenzwerte kann man ansetzen?Diesen GMP-DIALOG begleiten Dr. Franz Schönfeld und Dr. Frank Mertens.

Der 6. GMP-Dialog wird von den Teilnehmern im September mit einer Onlineumfrage gewählt.

GMP-TalksZwei Talkrunden mit den Vertretern der Überwa-chungsbehörden bieten den Teilnehmern Gelegen-heit, die Sichtweise der Behörden kennenzulernen und mit den GMP-Inspektor*innen ins Gespräch zu kommen.

GMP News TalkDr. Sabine Paris moderiert diesen GMP-Talk zu kürz-lich publizierten Guidelines und Drafts. Diskutieren Sie mit den Experten aus der GMP-Überwachung brandaktuelle News und Vorschriften.

Zu GMP-Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie Ihre/n GMP-Inpektor*in!In dieser Podiumsdiskussion beantworten GMP-Inspektor*innen Ihre Fragen und nehmen Stellung zu Fällen zwischen Machbarkeit und Möglichkeit.

Weitere Informationen und Anmeldung unter

undhttps://www.gmp-verlag.de/de/gmp-berater/tage-anmeldung


Hätten Sie’s gewusst?10 Fragen und Antworten rund ums Thema Inspektion

DR. MICHAEL HIOB (APOTHEKER, REGIERUNGSPHARMAZIEDIREKTOR) | DR. DORIS BORCHERT (REDAKTIONELLE BEARBEITUNG)

1. Was muss ein Inspektor wissen?Die Anforderungen an die Qualifikation von GMP-Inspektoren sind innerhalb von Europa in den Com-pilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information geregelt. Um als Behördenin-spektor ernannt werden zu können, wird der Wissens-nachweis in spezifischen pharmazeutischen Sach- gebieten verlangt (vgl. Abbildung 1). Deutsche Behör-deninspektoren sollen grundsätzlich die Qualifikation der Sachkundigen Person nach § 15 AMG nachweisen können.

2. Wie wird man Inspektor?Die Ausbildung zum Inspektor beinhaltet Theorie und Praxis:• In der theoretischen Einarbeitung werden

umfassende Kenntnisse im europäischen und deutschen Arzneimittelrecht, Apotheken- und Heilmittelwerberecht, sowie Grundkenntnisse im Verwaltungsrecht vermittelt.

• Die praktische Einarbeitung erfolgt unter der Leitung und Verantwortung eines Tutors. Art und Umfang der praktischen Einarbeitung sind ab-hängig von den Vorkenntnissen des Inspektors im

Training. Dieser absolviert in der Trainingsphase mindestens zehn (im Falle des Vorliegens prakti-scher Erfahrungen mindestens fünf) Inspektionen unter Federführung anderer Inspektoren. Der In-spektor im Training übernimmt je nach Fortschritt der Einarbeitung selbstständige Tätigkeiten in Teilbereichen unter Aufsicht des Tutors.

Die Dauer des Trainings beträgt grundsätzlich zwei Jahre. Bei Anwärtern, die schon als Sachkundige Per-son tätig waren, kann die Ausbildungszeit verkürzt werden. Am Ende der Einarbeitungszeit führt der In-spektor im Training im Beisein eines erfahrenen Ins-pektors selbständig eine Abschlussinspektion durch. Bei positiver Beurteilung dieser Inspektion erfolgt die schriftliche Beauftragung als GMP-Inspektor durch die zuständige Behörde.

3. Darf die Behörde unangemeldet vor der Tür stehen?Behördeninspektionen können mit oder ohne Vorankün- digung stattfinden. Allgemeine GMP-Inspektionen wer-den in der Regel vorab angekündigt. Dies ermöglicht dem Betrieb, sich auf die Inspektion vorbereiten.

https://www.gmp-verlag.de/de/gmp-berater/tage-anmeldung

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TOPTHEMA

Erforderliche Kenntnisse von GMP-Inspektoren

• EU- und nationale Gesetzgebung• Gute Herstellungspraxis der EU• Prinzipien der Qualitätssicherung und der Qualitätsmanagementsysteme (ISO 9000)• Technische Aspekte der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellung, insbesondere pharmazeutische Technologie, Prozess- und Belüf- tungstechnik, Validierung, computergestützte Systeme, analytische Instrumente, Mikrobiologie• Organisation und Qualitätssicherung der nationalen Überwachungsbehörden, relevante europäische und nationale Verwaltungsvor- schriften und SOPs• Zulassungs- und Herstellungserlaubnisverfah- ren inkl. ihrer Zusammenhänge• Zusammenhänge zwischen Inspektion, Probenahme, Probenuntersuchung und Genehmigungsverfahren• Kenntnisse über gegenseitige Anerkennungs- verfahren (Mutual Recognition Agreement)• Prinzipien der Struktur und Geschäftsabläufe in Wirtschaftsbetrieben• Inspektionstechniken, erlangt aus relevanten Kursen und/oder der Inspektionspraxis begleiteter Inspektionen• Verwaltungsverfahren über die Planung und Organisation von Inspektionen und das Berichtswesen• Bewertung und Bericht von Inspektions- ergebnissen• Pharmazeutische Entwicklung, Qualitäts- risikomanagement und Pharmazeutische Qualitätssysteme (inkl. ICH Q8, Q9 und Q10, soweit in relevanten EU-Vorschriften implementiert)• Internationale Organisationen: Tätigkeiten und Dokumente (EDQM, ICH, PIC/S, WHO)

Anders liegt der Fall bei anlassbezogenen GMP-Inspek-tionen. Diese können z. B. erforderlich sein, wenn Be-anstandungen oder Rückrufe ein bestimmtes Produkt oder Herstellungsverfahren betreffen. Solche Inspek-tionen erfolgen in der Regel unangemeldet.

Abbildung 1: Europäische Qualifikationsanforderungen an GMP-Inspektoren

4. Darf der Inspektor in Schränken und Schubladen kramen?Ja, er darf: Behördeninspektoren sind berechtigt, Grundstücke, Geschäftsräume, Betriebsräume und Beförderungsmittel des Betriebs zu betreten und sie zu besichtigen. Das Besichtigen umfasst auch das Su-chen nach Gegenständen. Diese und andere Befug-nisse sind in § 64 AMG festgelegt.

5. Welcher Unterschied besteht zwischen Abnahme- und Regelinspektionen?Abnahmeinspektionen werden vor der Erteilung ei-ner Herstellungserlaubnis oder einer Einfuhrerlaubnis durchgeführt. Sie sind auch erforderlich, wenn we-sentliche Änderungen bei den Herstellungs- bzw. Ein-fuhraktivitäten oder den Räumen und Einrichtungen eingetreten sind.Allgemeine GMP-Inspektionen (Regelinspektionen) dienen zur fortlaufenden Überprüfung der Einhaltung der GMP-Grundsätze. Die zuständige Behörde führt in der Regel alle zwei Jahre eine GMP-Inspektion durch. Häufigkeit, Art und Dauer der Besichtigungen können aber risikobasiert festgelegt werden. Dabei spielen die Art der Arzneimittel und des Betriebes sowie die sonstigen Umstände eine Rolle.

6. Wie lange dauert eine Inspektion?Die Dauer der einzelnen Inspektionen ist von folgen-den Faktoren abhängig:• Art der Inspektion• Komplexität der Betriebsstätte • Komplexität der Herstellungsprozesse • Komplexität der Produkte• Anzahl von zu überprüfenden Änderungs- und

AbweichungsmeldungenAbhängig von der o. g. Bewertung beträgt der Gesamt-aufwand pro Inspektion zwischen einem und zehn Inspektionstagen.

7. Wie verläuft eine Inspektion?Der Ablauf einer Inspektion gestaltet sich abhängig von ihrem Anlass. Üblicherweise gliedert sie sich in• Eröffnungsbesprechung • Betriebsbegehung mit Befragungen, ggf. mit

Probenzug• Dokumentationskontrolle• Amtliche Probenahme• Abschlussbesprechung

Gekürzter und bearbeiteter Auszug aus dem GMP-BERATERKapitel 21.C Behördeninspektionen

DR. MICHAEL HIOB (APOTHEKER) REGIERUNGSPHARMAZIE- DIREKTOR DES LANDESSCHLESWIG-HOLSTEIN

8. Was passiert nach der Inspektion?Nach jeder Inspektion muss die zuständige Behörde einen Bericht darüber erstellen, ob der inspizierte Betrieb die Grundsätze und Leitlinien der guten Her-stellungspraxis (GMP) und der guten Vertriebspraxis (GDP) einhält. Der Bericht geht dem inspizierten Be-trieb vor der Finalisierung zur Stellungnahme zu. Der vollständige Inspektionsbericht ist dem Betrieb in der Regel innerhalb eines Monats nach der Inspektion zu übersenden. Sind bei der Inspektion Mängel aufgetreten, beträgt die Frist für die Aushändigung des Mängelberichtes 3 Monate. Der Betrieb erhält in diesem Zusammen-hang Gelegenheit zur Stellungnahme. Die hierfür ein-geräumten Fristen sind abhängig von Art und Umfang der Mängel.

9. Wie verläuft die Zertifikatsvergabe?Hier sind vier Situationen möglich:• Ausstellung: Wenn die Inspektion zu dem

Ergebnis geführt hat, dass die GMP-bzw. GDP-Regeln eingehalten wurden, erhält der Hersteller innerhalb von 90 Tagen nach der Inspektion ein Zertifikat über die Gute Herstellungspraxis (GMP-Zertifikat) oder die Gute Vertriebspraxis (GDP-Zertifikat).

• Versagung: Wenn die Inspektion NICHT zu dem Ergebnis geführt hat, dass die GMP- bzw. GDP-Regeln eingehalten wurden, wird das Zertifikat versagt.

• Rücknahme: Wenn nachträglich bekannt wird, dass die Voraussetzungen bei Zertifikatsertei-lung nicht vorgelegen haben, wird das Zertifikat zurückgenommen.

• Widerruf: Wenn der Hersteller nach der Zerti-fikatserteilung innerhalb der Gültigkeitsdauer des Zertifikates die GMP- bzw. GDP-Bedingungen nicht mehr einhält, kann das Zertifikat jederzeit widerrufen werden.

10. Was steht in der EudraGMDP-Datenbank?In der EudraGMDP-Datenbank werden umfassende Informationen über den Status pharmazeutischer Unternehmen gesammelt und den zuständigen Be-hörden des Europäischen Wirtschaftsraums zur Ver-

fügung gestellt. Die Inhalte der Datenbank umfassen folgende Aspekte:• Status von GMP- und GDP-Zertifikaten• Herstellungs- und Einfuhrerlaubnis• Großhandelserlaubnis• Anzeige von Herstellern, Importeuren und

Händlern von WirkstoffenEin Teil der EudraGMDP-Datenbank ist auch öffentlich zugänglich.

Wann ist es in Ihrem Betrieb wieder soweit? Die nächs-te Inspektion kommt bestimmt – und damit auch die Vorbereitung auf dieses wichtige und entscheidende Ereignis.

Wenn Sie mehr erfahren möchten über Hintergrün-de, Vorbereitung und Durchführung von Behörden-inspektionen, empfehlen wir Ihnen einen Blick in das neue Kapitel Inspektionen und Arzneimittelsicherheit in Ihrem GMP-BERATER. Eine kurz Zusammenfassung dieses Kapitels finden Sie auch im LOGBUCH ab Seite 13 in der Rubrik „Neues im GMP-BERATER“.

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LOGBUCH - GMP-Verlag Peither AG · GMP-Tagung. Einen Rückblick gebe ich auf das PDA Europe Annual Meeting in Amsterdam, von dem wir gerne berichten. Das Programm war auch dieses