－１

ＬＩＩＩＩ

Ｉ』！―

Ｌ

ｊ

Virt ｕａｌ Ｔｏｕch Tiss ｕｅ Ｑｕａｎtificatｉｏｎによる

肝 線 維化 診 断および 肝 腫 瘍 性 疾 患 の診 断 の試 み

飯 島 尋 子 兵庫医科大学超音波センタｰ持田シーメンスメディカルシステム株式会社　 マーケティング本部

A ｎs ｗ ｅｒs fo ｒ life ．

ｊ

ＳＩＥＭ ＥＮＳ

慢性肝疾患における線維化の 程度は、肝細胞癌の 発癌率と

密接 に関 係し、また 、インターフェロン の適応などの判 断にも

重要である。しかし、画 像診断が進歩した現在も、い まだ線維化

診 断には 肝生検が必 須である。肝生 検には、合併 症や微小な

サンプルから診断を余儀なくされることからサンプリングエラー

の問題もある」ヒ

ト

ゴ

プ

ー

侵 襲的診断 法として種々の 血清マーカー

フィブロスキャンやエラストグラフィ、さらにMRI やCT を用いる方法

などが報 告さ れているが、確立された 方法 はないり)。Virtｕal Toｕch

Tissue Q ｕantificatｉｏｎ(VTTQ) は、音響 放射圧(Ａｃｏustic Radiatiｏｎ

Fｏrce lmp ｕlsｅ

(s ｈｅａr ｗa ｖｅ:

ARFI) によって生じた剪断ひずみが、剪 断弾性波

シアウェーブ) として伝搬する速度を測ることに

よって、組織の硬度を測定できる新しい手法である4･5)。VTTQ に

よる慢|生肝疾患の線維化診断の有用性と、肝腫瘍性病変の鑑別の

－－ム月

可 回|生などについ て概 説する。

(本検討はすべて院内倫理委員会の承諾を得て実施している)

－立

口

約20 叩s の長さの収束超音波パルス(プッシュパルス)を測定

財立に照射すると、照射部の組織が限局的に後方に押され、10pｍ

程度の微少な変位を起こす。剪断ひずみである。プッシュパルスの

出力 が終わると、押された組織は元の位置に戻ろうと動くが、この

ときに生じる振動が剪断弾 性波(以後シアウェーブとする)として

周囲に伝搬する。例えると、水面に投じた石が波紋を残すように

周囲の組織に伝搬してゆくさまである。シアウェーブは、硬い組織

では速く伝わり、軟らかい組織では遅くなる。さてこの速度を測ろう

とするとき、シアウェーブは水平方向に進むためプローブで直接

－か万

感

ﾛできない。そこで、数十発の探索 パルス(通常のBモード表示

用 パルス)でROI の中を高 速スキャンし、剪断ひずみで揺れ動く

組織の変位を追 跡して、シアウェーブ 伝搬速度(Ｖs㈲/sD を測定

している。探索 パルスの音速(約1500m/s) に比して、シアウェーブ

の速度(約1～4m/s)

なっている。

がきわめて遅いため、こうした測定が可能と

使用機 器は、ACUSON S2000( Ｓｉｅｍｅｎs Medical Solｕtｉｏｎs

USA,lnc,CA,USA) を 使用して測定する(図1) 。VTTQ の最大の利

点 は、超音波 Ｂモード画像を見ながら関心領 域を自由に選択

できることである。

基本操作は、通常の肋 間走 査と同 様で、右肋間よリプ ローブ

が完 全に密 着するよう注意しながら肝臓に直角にあてで超音

波 Ｂモード画像を確認し、太い 血管などを避 けて肝表より1～

2cm のところに0.7cm ｘｌｃｍのROI を合わせ、安静呼気で呼吸停止

のうえ、操作パネルのボタンを押すと、

表示さ れる(図 ２ 測几

画面上に 測U定値が瞬時に

定は安定した数値が3～5 回程度(平均

4回) 得られたところで終了し、その平均値を求 め記録している。

測定可 能な深 度はこれまで６ｃｍであったが、最新 バージョンに

おいては8.５ｃｍの深度まで可能になった。

凹１ Virt ｕal Toｕch Tiss ｕe Q ｕａｎtificatｉｏｎを 搭 載し た 、

AC ＵSＯＮ S2000

図2Virt ｕal Toｕch Tissｕe Qｕａｎtificatｉｏｎの 測定 の 例

１

ｔ

ト

トトトじ

VTTQ(2008 年lO 月 か ら2009 年12 月) を 施 行 した 各 種 ウイ

ル ス 陰 性 、肝 機 能 正 常 、基 礎 疾 患 の な い 健 常 ボ ラン ティアlO

例( 男 性 ５例 、女 性5 例 、平 均40.9 ±8.6 歳) と 、組 織 所 見と対 比

し 得 た 慢 性 肝 炎 お よび 肝 硬 変276 例(C 型154 例 、B型53 例 、

B＋C 型10 例 、ＮＢＮＣ型59 例 、男 性157 例 、女 性119 例 、年 齢

54.9 ±13.2 歳) を 対 象とした( 表 １) 。線 維 化 ステ ー ジ は 新犬 山

分類 に 従っ た 。そ の 内 訳 は、FO 28 例 、F199 例、F2 52 例 、F3 54

例、F4 53 例であり、これらのシ アウェーブ 伝 搬 速 度(Ｖs)は 、それ

ぞ れFO:1.19 ±0.22m/s 、FI:1.24 ±0.21 m/s 、F2:

1.31 ±0.26m/s 、F3:1.54 ±0.47m/s 、F4:2.21 ±0.5 5 m/sで あっ

た 。この うちF2 とF3 、F3 とF4 に は そ れ ぞ れ 有 意 差 を 認 め た

(P＜0.001)( 図3) 。

さら にVTTQ の 肝 硬 変 と非 肝 硬 変 に 対 する診 断 能 をRecei ｖｅr

Ｏｐｅrａting Char ａｃtｅristｉｃｃｕrｖｅ　(受 信 者 動 作 特 性 曲 線) を

用 い て 解 析したところ 、ROC 曲 線 下 面 積0,896 と 良好 な判 別 能

を 示 し た( 図 ４) 。ＲＯＣ曲 線 より 、肝 硬 変 を 診 断 す る た め の

Cｕtoff値 は 、Ｖs＝1.６４ｍ/s が 最 も 理 想 的 で あ っ た 。そ の 際 の

感 度 は87 ％、特 異 度 は88 ％で あっ た 。

次 にシ アウェーブ 伝 搬 速 度(Ｖs)と、肝 炎 の活 動 性を 示 す Ａ因 子

との 比 較を 示 す。新 犬 山 分 類 の 壊 死･ 炎 症所 見 の グ レ ード に

より、活 動 性 な し(AO)27 例 、軽 度 活 動 性(AI)113 例 、中 等 度

活 動 性(A2)125 例 、高 度活 動 性(A3)21 例 の4 段 階別 でＶs値

を 検 討 し たところ、AO:1.20 ±0.16m/s 、AI:1.39 ±0.46m/s 、

A2:1.65 ±0.62m/s 、A3:2.00 ±0.81 m/s で あ り、炎 症 所 見 が

高 度 に な る ほどＶs値 も 上 昇 してい た( 図5) 。炎 症 所 見 とＶs値

と の 関 連 に つ い て は 、エ ビ デン ス が な い た め 原 因 は 不 明 で

あ る が 、炎 症 によ る細 胞 内圧 の 上 昇 など によリ速度 が 速くなる

可 能 性 が 示 唆さ れている が 、推 測 の 域を 出 な い。

表1 対象患者

Ｖｓ値

（ｍ/ ｓｅｃ）4

3.5

3

●

・　　　　　　　

◆・　

◆◆

・　　　

◆

圭・　　

φ

応

＋

5　　　

２　　　

５　　　

１

２　　　　　　　

１

症 例 数

ＶＳ値( 平 均)

FO-(28)

1.19

FI-(99)

|.24

Pく0.001 P く0.001¬ ¬

●

●

●

F2-

(52)

|.31

・　　　

φ　　

φ　

士

F3-(54)

|.54

図3 線維化ステージ別シアウェーブ伝搬速度

Ｖs 値

( ｍ/ ｓｅｃ)

症例 数

ＶＳ値

4

3.5

3

2.5

2

1.5

0.5

こ ・

・

・

・　

・

●

●

・

●

●

Ａ

ｆ

jl奄

◆

AO-(27)

1.20

AI-(113)

1.39

◆

●

｛

●

●

●

●

・

◆

●

ｊ

●

Ｌ。;

●

４

４

1

,

」

●

●

A2-(125)

1.65

図5 炎症グレード別シアウェーブ伝搬速度

F4

(53)

２21

●

●

●

・

●

● ●

．亀

・

◆

A3-(21)

2.00

ｊ

４ぷ4

VＳ値-2.0

1.9

1.8

1.7

1.6

1.5

1.4

※1.64

感度-0.58

0.62

0.66

0.79

0.87

0.91

0.92

0.87

図4 ROC 解析

－ ・ 　 ． - ・ ●

特異 度-0.95

0.94

0.91

0.88

0.82

0.79

0.66

0,85

1｡(x)

ａ 卯

01x 〕

0.?9

0,60

0,印

0.40

0.30

0.20

010

0cx 〕

曲 線下 面積（ＡＵＲＯＣ）0.896

ii、.･ﾆ:.､ゐ丿､･.･.二、4 - . :

丿い　'．：--‥‥‥‥:ノ･-：し…………／E.ズ;-'ノ'j'-j……………二､"‾;………ト:.ﾆ………言……゛/II･J 's………にミッ……………

jj..J1､.､､.･.jlj､f.ヽJj.･.｀j:･..;r,-2､11ら､j4･1'.-↓･.二こ-i.ﾐ､＆tと.y'119jﾌ.;'lj...Cj,lr､f.偏孚心卜、､‘?.1J｡ｊ。.2こ.l､重ぷふこ二痢りしｙ４尖４。らこ二､ヽ.ら丿E.h卜ｙ７４と･モブｉ..ふr.ﾓ

ｔ

ｌ

ｔ

↑

ｔ

1

1

1

1

1

1

1

一

－ ， . 丿 に に

シアウェーブ伝搬速度(Ｖs)と肝炎の指標となる生化学データ

を検 討したところ、相 関係 数とＰ値 は そ れぞ れ、ＡＳＴで

r=0.304(P ＜0.001)、ALTでr=0.125(P ＜0.035)、血小板でr=

－0.367(P ＜0.001) 、総 ビリルビンでr=0.409(P ＜0.001)、

アルブミンでr＝－0.364(P ＜0.001)、プロトロンビン時間で

r＝－0.544(P ＜0.001)であった。これらの結果から、肝予備能

を示すプロトロンビン時 間や総ビリルビン、アルブミンと

良い相関を認めたが、炎症の指標であるＡＬＴとの関連はわ

ずかであった。すなわち線維化と肝予備能はある程度相関し、

肝炎が強いとＶs値は若干高い値を示す可能性があると考えら

れた。年齢との相関はなかった。

VS値と組織学的診断との乖離例の検討

当 然 、す べての 肝線 維化 診 断がVTTQ に 置き換 わることは不 可

能であ る。そ れ は 、組 織 診 断 のF-stage とＶs値 の乖 離し た症 例 が

存在 することでも 明らかである。どの 程 度乖 離が 存 在する かを 検

討 する ため、線 維化 ステージ別 の 想定 値を各 ステージ のＶs 値 の

4分 位点 から求 め ることにした 。そ の 結果 、そ れぞ れＶs値 でFI を

1.4m/s 未満、F2を1.1 ～1.5m/s 、F3を1.3 ～1.9m/s 、F4を1.7m/s 以

上と 定 め た。これより、今 回の 症例 を 各 ステ ージ 別 に″想 定 値″、

″想定 値±0.5 未満'、″想定 値±0,5m/s 以 上″で分類し、どの 程 度乖 離

例 が存 在 するか 検討した。

結 果 は 、想 定 値 内 が174 例( 約61 ％)、想 定 値±0.5m/s 未 満 が

102 例( 約36 ％)、想定 値 ±0.5以 上:10 例( 約4 ％)であっ た 。この

想 定 値 からＶs値 で ±0.5m/s 以 上と 乖 離 の み られ た10 例 は 、FI

が3 例、F3が6 例 、F4が1 例 で あっ た。F4の1 例 は Ｖs=1.14 伺s ｅｃ

と低 値を 示してい た 。この 症 例 に は 高 度 脂肪 肝を認 め た 。脂肪

肝とＶs値 が 、ど の ように 関 係 するか 現 時 点 で は わ から ない が 、

脂肪 肝 がＶs値 に 影 響 する 可 能 性 が 示 唆さ れた 。

―方 組織所 見でFI にも 関わらずＶs値が 高値となった3 症例 は、

血小 板8.5 万/ ｍ㎡ であリ各 種画 像 検 査上 も 肝 硬変として 矛 盾し

ない 症例 であっ た。これら は、微小 な 針生 検で は線 維部 分 かサン

プル さ れな かったことに よる サンプ リン グエラ ーと考え た。そ の

他 は 、胆汁うっ 滞、自己免 疫 性肝炎 が 基 礎疾患 にあっ た。

さらに、F3でＶs値が高 値であった症 例では 、同じくサンプリング

エラ ーが2 例、ALT213U/| の 肝機 能 高値 例 が2 例、原 因不 明 が2 例

あった。い ず れにしても、これら の結果 からサンプリン グエラーを

除くと、炎 症 が 強い 場 合と自 己免 疫 性 肝炎 などで 測 定 値 が乖 離

する可 能性があり、VTTQ のＶs値 による線維化 評価に は注 意が必 要

と 考えら れた 。自己 免 疫性 肝 炎 や 原 発性 胆 汁 性 肝 硬変 は、生 検

診 断 が必須 であるとも言える。

～ － Ｊ ． ＝

VTTQ を施行した肝腫瘍性病変42 例(肝細胞癌20 例、肝血管

腫12 例、転移性肝腫瘍10 例)を対象とした。腫瘍は、各種画像診

断ならびに 組織学的結果 に基づき診断した。測定 は腫瘍内 に

ROIを設定し、シアウェーブ伝搬速度を ３～ ５回測定、平均 値を

求 めて測定結果とした。

肝腫瘍性病変の腫瘍部と非腫瘍部のＶs値を比較すると、肝細 胞

癌でそれぞれ1.49 ±0.43m/s 、2.01±0.87m/s 、肝血管 腫では

1.50 ±0.60m ／ｓ、1.14 ±0.27m ／ｓ、転 移 性 肝 腫 瘍 で は

2.85±1.05m/s 、1.13±0.1 3 m/sであり、Ｖs値は肝細胞癌と肝血管

腫は周囲肝より低く(軟らかく)、転移性肝腫瘍では高い(硬い)

傾向を認めた( 図6 ～11) 。転移性肝腫瘍では、Ｖs値は肝細胞癌

ならびに肝血管腫に対して有意差を認めた(図12) 。

肝細胞癌のＶs値を腫瘍径3cm 未満と3cm 以上のもので比較す

ると、腫瘍径3cm 未満では1.43 ±0.34m/s 、腫瘍径3cm 以上のも

のは1.55 ±0.51であった(図13) 。また、Ｂモード所 見の差 異に

よる 検 討 を 行っ た 。 Ｍｏｚaic patt ｅrｎを 呈 する 腫 瘍 で は

1,54 ±0.51 m/s、Hypo echo を呈する腫瘍は1.39 ±0.49m/s 、

Hyper ｅｃｈｏを呈する腫瘍は1.50 ±0.1 3 m/sであった(図14) 。さ

らに 肝細胞 癌 のＶs値を 分化 度別 に比 較すると、低 分化 型 が

1.23m/s 、中分化型が1,59 ±0.47m/s 、高分化型が1.64 ±0.15m/s

であった(図15) 。症例数は少ないが、肝細胞癌ではＶs値は 腫瘍

径、Bモード所見、分化 度による有意差は認めなかった。

i

l

７

ｔ４

Ｕ

－‐・

丿１１－１１

ｉ

腫瘍部(m/S)

非腫瘍部(m/S)

1.72 1.64 1.84 1.67

2.55 2.12 2.50 2.13

平均

67 1.72

.13 2.33

肝細胞癌(高分化型)の例　70 歳男性、Ｃ型肝硬変、S5領域、13mm 径

腫瘍部(m/S) 1.5 １．

非腫瘍部(m/S) １．５

一 一

１．

平均

1.5 1.3 1.6 1.48

1.6 １．６ 1.7 1.8 1.64

肝細胞癌(中分化型)の例　74 歳男性、Ｃ型肝硬変、S8領域、38mm 径

一 一

咽ぐ皿腫

四 〃

非腫瘍部( ｍ/S)

１．４

1.7

0.9

‾‾゛‾‾「‾’‾‾’

１ ．４　　１　

１ ．２

一 一

平均

２

一一一 一

1.23

７ 1.68ﾄﾞ_|_.咀_L_j: で

肝細胞癌(低分化型)の例　75 歳男性、慢性肝炎:NBNC 、S4領域、50mm 径

- ･

１１

●

平均

腫瘍部(m/S) 0.88 0,98 0.91 0.88 0.91

非腫瘍部(m/S) 1.12 1.17 １,１２ 1.11 1.13

図9 肝血管腫の例（1）43 歳女性、S2領域、20mm 径

１

平均

腫瘍部(m/S) 2.19 2.45 2.38 2.30 2.33

非腫瘍部(m/S) 1.16 1.09 1,28 1.18

肝血管腫の例（2）36 歳女性、S5/6領域、50mm 径

腫瘍部( ｍ/S)

非腫瘍部( ｍ/S)

2.50

1.37

3.85

1,34

2.88

1.40

3.78

－

平均

3.25

1.37

転移性肝癌の例（胃癌転移）74 歳男性、S6領域、26mm 径

一 一

『

4

1

1

1

1

ｆ

. り

Ｓ

１

(㎡5)5

４

３

２

１

０

(ｍ/s)5

４

３

２

１

０

◆

●

◆　　　　 ◆

◆　　　　 ●

も　　　　 ◆

；　　　　　　　　　　●１　　 １

寸　　　　 ｙ◆　　　　 ◆　　　　 ◆

肝細 胞癌　 肝血 管腫　 転 移性肝 癌

1.49 ±0.43 1.50 ±０.60　2.85 ±1.05

N=20 Ｎ= １ ２ Ｎ= １ ０

◆

◆

１　　　 ＊　　　 １

◆

Ｍｏsaic

l.54 ±0.51

N=10

Ｈypo　　Hyper

1.39 ±0.49 1.50 ±0.13

N=5　　　N=5

一 一 ･ 一 一 一

腫瘍部

1.49 ±0.43

1.50 ±0.60

2.85 ±1.05

腫瘍部

1.54 ±0.51

非腫瘍吝|

－ 一 一 ヽ

2.01 ±0.8!

″ｐ

７

1.1410.27

ヽ -

-

1｡13 ±0.13

Vs 値(ｍ/s)

非 腫 瘍 部

一一一一一一

1.85 ±0.72

1.39 ±0.49　2.05 ±1.02

1.50 ±0.1 ３ ２ .29 ±1.0

Vs 値( ｍ/ ，

９

－ － ･ － ヽ －

(ｍ/s)5

４

３

２

１

０

◆

◆

ｉ　　　　　　●１　　　 １

レ

◆

3ｃｍ以下

1.43 ±0.34

N=10

3ｃｍ以 上

1.55±0.51

N=10

腫瘍部　 非腫瘍部

3ｃｍ以下　　1.43 ±0.34　2.23 ±1.04

3ｃｍ 以 上

-

ら ｰ - - ●

１

.55 ±0.51　1.69 ±0.52

Vs 値(ｍ/s)

図13 肝細胞癌のサイズ別にみたシアウェーブ伝搬速度

(ｍ/s)5

４

３

２

１

０

◆

●

．　　　１　　　゙

低分化型

1.23

N ＝1

中 分化型　 高分化型

1.59 ±0.47 1.64 ±0.15

N=8 N=3

低分化型

中分化型

腫瘍部　 非腫瘍部

１，

２ ３

１

高分化型　　１

59 ±0

１。68

47 1.58 ±0.49

.64 ±0.15　2.37 ±0.76

- 一 一 - -

Vs 値(ｍ/s)

図15 肝細胞癌の分化度別にみたシアウェーブ伝搬速度

1.Bedossa P, Dar96re D ， Paradis Ｖ.Sampling

ｖａriability of li ｖｅrfibr ｏsis in chronic hepatitis

Ｃ. Ｈｅｐａtol09y, 2003 ;38:1449-57

2.Cast6ra L, Ｖｅrgni01 」，Fo ｕｃｈｅr 」,ｅt al. Pr ｏs ｐｅｃtiｖe

comparis ｏｎ ｏｆ trａｎsｉｅｎt ｅｌａst09raphy, Fibr ｏtｅst,APRI,and

liｖｅr biopsy for t ｈｅ ａss ｅss ｍ ｅｎt of fibr ｏsis in chr ｏ ｎｉｃ ｈｅｐａtitis

C. Ｇａstr ｏｅｎtｅr0109y.2005 ;128:343-50

3.Sch ｗ ｅｎz ｅr NF, Springer F, Schr ａｍｌ Ｃ, ｅt al. Ｎｏｎ-in ｖａsi ｖｅ

ａss ｅss ｍ ｅｎt ａｎｄ q ｕａｎtification of li ｖｅr steat ｏsis by ｕltr ａs ｏｕnd ，

ｃｏｍ ｐｕted t ｏｍ ０９raphy and magnetic r ｅs ｏｎａｎｃｅ.

JHepatol.2009;51:433-45

4.Nightingale K, Ｍ ｃＡｌｅａｖｅy S, Trahey Ｇ. Shear- ｗ ａｖｅ

ｇｅｎｅr ａtｉｏｎ ｕsｉｎｇ ａｃｏｕstic radiat ｉｏｎ ｆｏrｃｅ: in ｖiｖo and e χｖiｖｏ results.

Ultr ａs ｏｕnd Med Biol.2003;29:1715-23.

5. 飯 島 尋 子, 田 中 弘 教, 西 口 修 平, ほ か. Ａｃｏｕstic Radiat ｉｏｎ Ｆｏrｃｅ ｌｍ ｐｕls ｅ

に よ る 非 侵 襲 的 肝 線 維 化 診 断 法 の 有 用 性．

肝 臓2010;51:54-55.

－

肝細胞癌

肝血管腫

転移性肝癌

図12 肝腫瘍性疾患のシアウェーブ伝搬速度

M ｏsａic

Hyp Ｏ

Hyper

図14 肝細胞癌のBモード所見別にみたシアウェーブ伝搬速度

ＶＴＴＱは 、組織の硬さという、これまでにない 情報を定量的

に得ることができ、慢性肝 疾患や腫 瘍の性状診 断に 有用な 情

報を与える。しかも超 音波B モード画像を 見ながら施行でき、

また、音響放射圧で組織を押すため機械的な誤差が生じにくい。

さらに、簡便かつ術者の技量への依存性が少なく、Ｂモード検査

の度に繰り返し施行できる。慢性肝疾患やインターフェロン治療

効果判定など線維化の進展を知るうえでも有用な検査となﾘ 得る。

今後さらに広く使用されることが期待される。

汎 用超 音波画 像診断 装置 ア キ ュ ソ ン Ｓ２０００

製造販売業者

シーメンスヘルスケア株式会社

〒141-8644

東京都品川区大崎1 一片1

ゲートシティ大崎ウエストタワー

. /

医療機 器認証 番号 第220AIBZX00055000 号

2010.10.10518 1 Ｂ10

●