ARTIKEL ASLI

Pengaruh krim kortikosteroid dan pelembab penguat barrier / penghalang pada eksim tangan.Sebuah uji coba klinis double-blind, acak, prospektif, kelompok paralel.

Abstraksi

Latar Belakang: eksim tangan adalah penyakit umum dan persisten dengan perjalanan yang kambuh. Data klinis menunjukkan bahwa setelah pengobatan sehari-hari dengan kortikosteroid adalah sama efektifnya dengan pengobatan dua kali sehari.

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan sekali dan dua kali penggunaan krim kortikosteroid kuat harian di samping terapi pemeliharaan dengan pelembab pada pasien dengan eksim tangan yang kambuh baru-baru ini.

Metode: Penelitian ini adalah paralel, double-blind, acak, uji coba klinis pada 44 pasien. Penggunaan krim kortikosteroid yang kuat dua kali sehari (betametason valerat 0,1%) dibandingkan dengan penggunaan sekali sehari, di mana sebuah pelembab yang mengandung urea digantikan untuk krim kortikosteroid di pagi hari. Peneliti menentukan skor adanya eksim dan pasien menilai kualitas kesehatan yang berhubungan dengan kehidupan (HRQoL) dengan menggunakan Indeks Kualitas Hidup Dermatologi (DLQI), yang mengukur seberapa banyak masalah kulit pasien telah mempengaruhi hidupnya selama minggu lalu. Para pasien juga menilai keparahan eksim mereka sehari-hari pada skala analog visual.

Hasil Kedua kelompok membaik dalam hal eksim dan DLQI. Namun, skor klinis menunjukkan bahwa penggunaan sekali sehari kortikosteroid lebih unggul dari dua kali penggunaan sehari-hari dalam mengurangi eksim, terutama pada kelompok pasien dengan skor eksim yang lebih rendah pada saat inklusi.

Kesimpulan: Penggunaan kortikosteroid dua kali sehari tidak unggul untuk penggunaan sehari sekali dalam mengobati eksim. Sebaliknya, penilaian klinis menunjukkan manfaat yang lebih besar dari pengobatan sekali sehari dibandingkan dengan dua kali sehari, terutama pada kelompok pasien dengan eksim moderat pada saat inklusi.Sampai pada: 11 Februari 2011; diterima Mei 2, 2011

Konflik kepentingan

KTS, NM, HH, GM, CLH, JF dan BM konsultan bayaran untuk ACO Hud Nordic AB. ML dan KW dipekerjakan oleh ACO Hud Nordic. Penelitian ini didanai oleh ACO Hud Nordic AB dan Yayasan Pengetahuan, Swedia.

Pendahuluan

Eksim tangan adalah penyakit umum dan persisten yang disertai dengan kekambuhan dan durasi penyakit yang variabel.1 Pengobatan meliputi kortikosteroid topikal, fototerapi, dan kemoterapi.2 Tradisi menunjukkan bahwa pasien harus menggunakan obat beberapa kali sehari di bawah teori bahwa tingkat clearance eksim harus berkaitan dengan frekuensi penggunaan. Namun, data klinis menunjukkan bahwa pengobatan sekali sehari dengan kortikosteroid adalah sama efektifnya dengan pengobatan dua kali sehari.3 Selanjutnya, data baru-baru ini menunjukkan bahwa kontrol penyakit jangka panjang dapat dicapai dengan pengobatan intermiten dengan kortikosteroid topikal dalam kombinasi dengan pelembab.4-6 Namun, kortikosteroid dan pelembab dapat melemahkan fungsi barier kulit, dengan kemungkinan konsekuensi negatif untuk eksim.7-10 Bukti untuk membuat rekomendasi pada pelembab langka dan terdapat kebutuhan untuk data lebih ketat pada efektivitas pencegahan pelembab.6 Mayoritas pelembab di pasar juga kosmetik, yang menurut undang-undang Uni Eropa tidak dapat direkomendasikan untuk pengobatan penyakit kulit. Tujuannya dari penelitian ini adalah untuk membandingkan penggunaan krim kortikosteroid yang kuat sehari sekali dan dua kali (betametason valerat 0,1%, BV) selain terapi pemeliharaan dengan pelembab yang mengandung urea 5% disetujui sebagai obat pelembab. Tingkat keparahan eksim dinilai oleh pasien dan dokter. Penentuan skor eksim dan proporsi subjek yang menunjukkan clearance eksim setelah 2 minggu pengobatan digunakan untuk membandingkan efektivitas pengobatan. Kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan (HRQoL) juga diukur.

Bahan dan metode

Penelitian ini dilakukan antara bulan Oktober 2007 dan Mei 2008 dan dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan telah disetujui oleh Otoritas Komite Etika Independen dan Nasional yang kompeten (Eudra CT 2007-002162-35). Para pasien (17 laki-laki dan 27 perempuan), usia rata-rata 46 tahun (rentang 22 sampai 76 tahun) memiliki riwayat eksim tangan yang terbukti secara klinis dan direkrut dari sekelompok pasien dengan kekambuhan eksim baru-baru ini pada empat-pasien klinik di Norway.11 Penelitian ini adalah eksploratif dan tidak ada perhitungan ukuran sampel yang dibuat.

Para pasien diacak untuk menggunakan krim BV kortikosteroid yang kuat (krim betametason valerat 0,1%, Betnoderm, ACO Hud AB) baik dua kali sehari (pagi dan di malam hari) atau sekali sehari (di malam hari). Pengobatan ini double-blinded dan dikombinasikan dengan krim pelembab (M) (urea 5%, Canoderm, ACO Hud AB, Swedia). Semua pasien menerima dua tabung yang berkode, satu untuk penggunaan malam, berlabel 'malam' dan mengandung BV dan satu untuk penggunaan pagi, diberi label 'pagi' dan mengandung baik BV atau M. Krim memiliki tekstur yang sama, yang putih dan tidak mengandung parfum. Selain itu, semua pasien menerima krim pelembab M (Canoderm) yang tidak blinded untuk tambahan pengobatan tangan mereka. Tabung

yang berkode diberi nomor secara berurutan sesuai dengan daftar pengacakan yang telah disiapkan dan disimpan oleh organisasi penelitian kontrak. Dokter yang berpartisipasi memasukkan tabung dan dibagikan pada kepada pasien. Para pasien, para dokter, mereka yang menilai hasil dan mereka yang membuat analisis data semuanya blind.

Para pasien diminta untuk menerapkan lapisan tipis krim pada daerah yang terkena selama 2 minggu. Setelah menyelesaikan studi, obat yang tersisa dikembalikan kepada peneliti untuk kontrol berat, kepatuhan pengobatan dinilai dengan menghitung jumlah yang digunakan dan memeriksa catatan pada penggunaan pada buku diary pasien.

Setiap pasien menilai keparahan eksim mereka sehari-hari pada skala analog visual 100 mm (VAS), di mana 0 mm menunjukkan tidak eksim dan 100 mm eksim sangat parah. HRQoL dievaluasi pada saat inklusi dan setelah 2 minggu menggunakan Indeks Kualitas Hidup Dermatologi (DLQI), yang mengukur berapa banyak masalah kulit telah mempengaruhi hidup pasien selama minggu lalu.12 Kuisioner ini terdiri dari 10 pertanyaan dan mencakup item-item seperti gejala dan perasaan, rekreasi, kegiatan sehari-hari, pekerjaan dan sekolah. Setiap item diberi skor 0 sampai 3, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih banyak masalah. Kuesioner tersedia di Norwegia. Item-item individu dijumlahkan untuk menghasilkan skor keseluruhan, dengan kemungkinan skor maksimum 30. Peneliti juga menentukan skor adanya kehadiran eksim pada saat inklusi dan setelah 2 minggu menggunakan Skor Perluasan Eksim Tangan (HEES). Skor HEES adalah jumlah dari skor dua tangan, dan skor maksimum yang mungkin adalah 74. Eksim pada dorsum seluruh tangan memiliki skor 4, pada sebagian dorsum memiliki skor 2, pada keseluruhan telapak tangan memiliki skor 4 dan pada sebagian telapak tangan memiliki skor 2, di samping itu, eksim di tepi, dorsum, bagian volar, ujung jari, kuku dan sela jari diberi nilai 1 untuk setiap bagian.1 Clearance eksim tangan didefinisikan sebagai skor sebesar ≥3 pada HEES sesuai dengan studi sebelumnya.13

Data disajikan sebagai ringkasan statistik. Wilcoxon-Mann-Whitney test digunakan untuk membandingkan kelompok. Penilaian HEES direncanakan akan dianalisis dengan menggunakan ANCOVA dengan inklusi skor eksim sebagai kovariat. Namun, setelah unblinding kode pengacakan tapi sebelum identitas pengobatan kelompok diungkap, ditemukan bahwa distribusi asumsi yang diperlukan untuk ANCOVA yang tidak memenuhi lebih dari setengah subjek pada akhir penelitian memiliki skor eksim sebesar 0, yang merupakan nilai minimum. Oleh karena itu, analisis tambahan variabel ini dilakukan dimana subjek dibagi menjadi dua subkelompok: subjek dengan nilai skor eksim di atas dan di bawah nilai median pada saat inklusi. Sebuah nilai P <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil

Semua peserta yang dilibatkan menerima pengobatan dan dianalisis. Kepatuhan

terhadap pengobatan tinggi. Pada kedua kelompok, rata-rata jumlah penggunaan di pagi hari dan di malam hari adalah antara 13 dan 14 dari 14 kemungkinan. Jumlah krim yang sama digunakan pada kedua kelompok, konsumsi harian total adalah sekitar 5 g (Tabel 1).

Kedua kelompok pengobatan memperbaiki skor eksim tangan mereka (Gambar 1, Tabel 2, 3, dan 4). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam skor derajat pasien dari eksim tangan mereka, jika dianalisis dengan tindakan berulang model ANCOVA (P = 0,11). Penurunan rata-rata VAS (mm) adalah 36,3 pada kelompok pengobatan BV dua kali sehari dibandingkan dengan 54,0 pada kelompok M + BV (Tabel 2). Penurunan ini signifikan pada kedua kelompok (P<0,001).

Gambar 1 Penilaian eksim pada skala analog visual (VAS), tercatat dalam buku harian pasien, setelah pengobatan dengan betametason valerat (BV) dua kali sehari atau pelembab (M) di pagi hari dan BV di malam hari selama 2 minggu. Nilai rata-rata dan confidence interval 95%. n = 44.

Tabel 1 Penggunaan Obat Studi Harian selama 2 Minggu Studi

PERKIRAAN PENGGUNAAN PER HARI (G)BV dua kali sehariKrim n Rata-rata SD Min Median MaxPagi 22 1,0 0,4 0,4 0,9 2,1Malam 21 1,1 0,5 0,4 1,2 2,0Pelembab 22 3,1 1,9 0,0 2,9 7,2M+BVPagi 22 1,0 0,8 0,1 0,8 3,1Malam 21 1,1 1,2 0,1 0,8 5,5Pelembab 22 2,8 2,0 0,2 2,6 6,5

Para pasien juga menganggap kualitas hidup mereka telah menjadi lebih baik dengan pengobatan, seperti DLQI berkurang secara signifikan (P <0,001). Tidak ada perbedaan DLQI yang signifikan secara statistik antara kedua kelompok pengobatan ketika setelah dianalisis dengan sebuah ANCOVA model (P = 0,27, Tabel 3).

Tabel 2 Penilaian eksim pada skala analog visual (VAS), tercatat dalam buku harian pasien, pada saat inklusi dan setelah pengobatan dengan betametason valerat (BV) dua kali sehari atau pelembab (M) di pagi hari dan BV di malam hari selama 2 minggu (n=44)

Waktu, MingguBV dua kali sehari M + BV

Rata-rata (SD)Min, Median,

MaxRata-rata (SD)

Min, Median, Max

0 55.0 (25.6) 10 ⁄ 55 ⁄ 97 59.5 (23.2) 15 ⁄ 64 ⁄ 922 18.7 (28.9) 0 ⁄ 8 ⁄ 90 5.5 (6.1) 0 ⁄ 4 ⁄ 20Perubahan -36.3 (36.0) -97 ⁄ -39 ⁄ 42 -54.0 (22.4) -90 ⁄ -61 ⁄ -13

SD, Deviasi Standar

Tabel 3 Indeks Kualitas Hidup Dermatologi (DLQI) pada saat inklusi dan setelah pengobatan 2 minggu dengan betametason valerat (BV) dua kali sehari atau pelembab (M) di pagi hari dan BV di malam hari.

Waktu, MingguBV dua kali sehari M + BV

Rata-rata (SD)Min, Median,

MaxRata-rata (SD)

Min, Median, Max

0 8.0 (5.2) 1 ⁄ 9 ⁄ 22 6.9 (4.1) 2 ⁄ 6 ⁄ 162 3.7 (5.9) 0 ⁄ 1 ⁄ 19 1.9 (1.9) 0 ⁄ 2 ⁄ 6Perubahan -4.4 (4.8) -13 ⁄ -4 ⁄ 6 -5.0 (3.5) -14 ⁄ -4 ⁄ -1

Para dokter mendapatkan skor nilai HEES secara signifikan lebih rendah setelah pengobatan selama 2 minggu dengan M di pagi hari dan BV di malam, dibandingkan dengan BV dua kali sehari (P = 0,019 dengan eksak Wilcoxon-Mann-Whitney test). Dalam upaya untuk menyesuaikan nilai HEES pada saat inklusi, variabel ini juga dianalisis dengan subjek dibagi menjadi dua sub kelompok: mereka dengan nilai skor eksim di bawah dan di atas nilai rata-rata pada saat inklusi. Untuk kelompok dengan nilai HEES di bawah nilai rata-rata (misalnya, HEES ≤8), versi Wilcoxon-Mann-Whitney tes yang tepat memberikan nilai P dua sisi sebesar 0,023, yang menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam mendukung kelompok pengobatan M + BV. Pada kelompok dengan nilai-nilai HEES di atas nilai median (misalnya, HEES >8), tidak ada perbedaan seperti itu yang terlihat (P = 0,514).

Secara total, 20 dari 22 pasien (91%) pada kelompok pengobatan M + BV bersih dari eksim mereka selama studi, dibandingkan dengan 15 dari 22 pasien (68%) pada BV dua kali sehari. Kemungkinan untuk mencapai clearance dengan pengobatan M + BV tidak signifikan lebih besar dibandingkan dengan BV dua kali sehari (P = 0,077). Rasio peluang mencapai clearance diperkirakan pada 4,67 (confidence interval 95% 0,85 sampai 25.75).

Pembahasan

Dalam penelitian ini, kepatuhan pengobatan tinggi. Penggunaan BV sehari-hari adalah sekitar 1g pada kelompok sekali sehari dan 2g pada kelompok dua kali sehari. Kedua

kelompok mengalami perbaikan secara signifikan selama periode studi, namun pengobatan dua kali sehari tidak lebih unggul dari sekali sehari. Akal sehat menunjukkan bahwa penggunaan kortikosteroid berulang akan menghasilkan penyerapan yang secara substansial lebih besar dan karenanya meningkatkan efek. Namun, temuan kami berada sejalan dengan studi eksperimental pada hidrokortison14

dan kesimpulan mengenai efektivitas sekali sehari berbanding penggunaan kortikosteroid topikal yang lebih sering dalam studi klinis.3 Studi klinis umumnya tidak menunjukkan keuntungan apapun terhadap penggunaan yang lebih sering.3 Temuan ini juga sejalan dengan teori penetrasi kulit, yang menyatakan bahwa gradien konsentrasi substansi aktif antara luar dan bagian dalam kulit merupakan kekuatan pendorong untuk penetrasi. Seperti biasanya fraksi kortikosteroid sangat kecil yang dioleskan diserap oleh kulit selama 24 jam pertama, penggunaan formulasi topikal yang lebih sering tidak akan selalu meningkatkan gradien dan karenanya belum tentu menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi dari bahan aktif yang lebih dalam pada kulit. Dengan demikian, dosis pada kulit dapat dilihat sebagai tak terbatas, memberikan kekuatan pendorong yang cukup konstan untuk penetrasi seluruh hari independen dari frekuensi penggunaan.

Namun, ada beberapa variabel pengganggu dalam penafsiran frekuensi penggunaan, yang paling jelas adalah penggunaan pelembab yang bersamaan. Dalam studi ini, kelompok kortikosteroid sekali sehari menggunakan 4g pelembab per hari dan kelompok dua kali sehari menggunakan 3g. Pelembab yang umum digunakan dalam hubungannya dengan kortikosteroid dan terapi tambahan ini dianggap dapat menawarkan alternatif pembebasan steroid terhadap kortikosteroid saja.15,16 Namun, pelembab tidak hanya mengubah penyerapan kortikosteroid yang digunakan, tetapi juga memiliki efek sendiri pada kulit. Obat pelembab yang digunakan dalam penelitian ini telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian dapat meningkatkan fungsi barier kulit baik pada kulit normal dan kulit atopik kering.7,17-19 Penggunaan pelembab juga dapat meningkatkan penyerapan obat yang sebelumnya digunakan, misalnya dengan pelarut obat yang berlebihan dan dengan demikian membuatnya mudah untuk penyerapan. Studi penggunaan krim plasebo setelah dosis hidrokortison mendukung teori ini.20

Di sisi lain, juga mungkin bahwa pelembab menurunkan penyerapan bahan aktif, dengan mengencerkan sisa kortikosteroid di permukaan. Sebuah penurunan paparan kulit terhadap kortikosteroid berpotensi mempromosikan normalisasi kulit ketika peradangan telah mereda dan kulit pulih. Efek yang menguntungkan dari kortikosteroid pada kondisi kulit yang inflamasi telah diketahui dengan baik, tetapi paparan berkepanjangan epidermis manusia terhadap glukokortikoid mengakibatkan kelainan kulit. Kortikosteroid mengurangi sintesis lipid barrier dan kepadatan korneodesmosom, yang mengarah pada peningkatan sensitivitas kulit dan perlemahan homeostasis barrier permeabilitas kulit.21-24 Namun, pelembab yang mengandung urea dalam penelitian ini mungkin menetralkan efek negatif ini, seperti yang telah ditunjukkan dapat meningkatkan fungsi barier kulit baik dalam kulit atopik kering,17,18 dan pada kulit

normal.7 Juga baru-baru ini terbukti meng-upregulasi ekspresi mRNA reseptor teraktivasi proliferator Peroksisom (PPAR) gamma pada kulit manusia.25 Sebuah upregulasi PPAR gamma yang sama dengan agonis PPAR (siglitazone) terbukti meningkatkan homeostasis barrier permeabilitas dan dapat mencegah beberapa efek samping yang teramati dari pengobatan kortikosteroid pada kulit tikus.21 Oleh karena itu, pelembab mungkin memiliki efek ganda pada kulit dan juga dapat mempengaruhi kemanjuran obat topikal lainnya.

Sebagai kesimpulan, penelitian ini menegaskan bahwa penggunaan kortikosteroid dua kali sehari tidak unggul dari penggunaan sekali sehari dalam mengobati eksim. Sebaliknya, penilaian HEES klinis menunjukkan manfaat yang lebih besar dari pengobatan sekali sehari dengan BV dibandingkan dengan BV dua kali sehari, terutama pada kelompok pasien dengan eksim moderat (HEES ≤8) pada saat inklusi. Hasil ini menunjukkan bahwa setelah penekanan awal inflamasi oleh pengobatan BV, perbaikan fungsi penghalang kulit lebih lanjut dengan menggunakan pelembab adalah menguntungkan. Perbaikan fungsi barier kulit yang abnormal dan mencegah disfungsi barrier adalah salah satu strategi yang paling penting untuk mengurangi risiko eksim.26

Pelembab yang mengandung urea ini juga terbukti dapat mencegah kekambuhan flare pada pasien dengan eksim atopik terkontrol.11,27

Ucapan Terima Kasih

Dagfinn Aarskog, Colosseumklinikken AS, Oslo, Norwegia dan Hans Olav Høivik, Medi 3 Innlandet AS, Hamar, Norwegia melakukan bagian klinis penelitian sesuai dengan protokol dan mereka juga menyetujui isi dari publikasi. Kami sangat berterima kasih kepada Inge Christoffer Olsen dan Alexandra Pṓlzl, Smerud Medical Research International AS, Oslo, Norwegia membantu dengan statistik dan manajemen data. ACO Hud Nordic dan Yayasan Pengetahuan, Stockholm, Swedia, mendukung penelitian.