Liposome

คำ��จำ��กั�ดคำว�มไลโป โซม(Liposomes) คือ อนุ�ภาคืขนุาดเล�กมาก ที่��ม�ล�กษณะเป�นุถุ�งกลมๆ

ของสารไขม�นุซ!�งส"วนุใหญ่"จะเป�นุไขม�นุประเภที่ phospholipids ในุสารละลายนุ)*า โมเลก�ลของสารไขม�นุประเภที่ phospholipids สามารถุจ�ดเร�ยงตั�วเป�นุชั้�*นุสล�บก�บชั้�*นุโมเลก�ลของนุ)*าในุสารละลายนุ)*าได. เพราะโคืรงสร.างโมเลก�ลประกอบด.วยที่�*งส"วนุม�ข�*วและส"วนุไม"ม�ข� *ว เม�ออย1"ในุนุ)*าจะจ�ดเร�ยงตั�วโดยนุ)าส"วนุที่��ม�ข� *วหรอม�ประจ�ห�นุออกหาโมเลก�ล นุ)*า ในุขณะเด�ยวก�นุจะเอาส"วนุที่��ไม"ม�ข� *วห�นุเข.าหาส"วนุที่��ไม"ม�ข� *วของโมเลก�ลพวก เด�ยวก�นุ โดยจะอย1"ในุล�กษณะของการเร�ยงตั�วเป�นุแถุวของโมเลก�ลไขม�นุซ.อนุก�นุเป�นุสองชั้�*นุ หรอ lipid bilayer หากไลโปโซมม� lipid bilayer เพ�ยงชั้�*นุเด�ยว จะจ�ดเป�นุไลโปโซมประเภที่ unilamellar หากไลโปโซมม� lipid bilayer มากกว"าหนุ!�งชั้�*นุ(โดยม�ชั้�*นุของสารละลายนุ)*าก�*นุอย1"ระหว"างผนุ�งสองชั้�*นุ) จะจ�ดเป�นุไลโปโซมประเภที่ multilamellar ซ!�งม�เส.นุผ"านุศู1นุย4กลางเฉล��ยประมาณ 0.1 micron(1000Å ซ!�งสามารถุนุ)ามาเตัร�ยมเป�นุไลโปโซมประเภที่ unilamellar ซ!�งม�ขนุาดเส.นุผ"านุศู1นุย4กลางเฉล��ยนุ.อยกว"า 0.1 micron ได.

เนุ�องจากไลโปโซมม�ส"วนุประกอบและคื�ณสมบ�ตั6คืล.ายคืล!งก�บ cell

membrane ของส6�งม�ชั้�ว6ตั ด�งนุ�*นุจ!งม�การพ�ฒนุาไลโปโซมมาใชั้.เป�นุตั�วพาสารตั"างๆเชั้"นุยา เคืร�องส)าอาง เข.าส1"ร "างกาย และย�งพบว"าสามารถุคืวบคื�มการกระจายตั�วและการออกฤที่ธิ์6:ของสารที่��ถุ1กก�กไว.ได. อย"างม�ประส6ที่ธิ์6ภาพด.วย (อร�ญ่ญ่า มโนุสร.อย,

2536)

รู�ปภ�พ : http://coudremode.com/wp-content/uploads/2009/07/liposome.jpg

ส�เหตุ�ของไลโปโซมในกั�รูน��ม�ใช้�เป นตุ�วพ�ส�รูตุ!�งๆเข��ส�!รู!�งกั�ยม$ด�งน$%1. ไลโปโซมไม"เป�นุพ6ษ เนุ�องจากเตัร�ยมได.จากไขม�นุซ!�งไม"เป�นุพ6ษและเป�นุส"วนุประกอบของ cell membrane ในุส6�งม�ชั้�ว6ตัซ!�งสามารถุถุ1กที่)าลายได.ในุร"างกาย ด�งนุ�*นุจ!งไม"เป�นุอ�นุตัรายและไม"ที่)าให.เก6ดอาการแพ.เม�อเข.าส1"ร "างกาย แตั"ม�การศู!กษาพบว"าถุ.าใชั้.ไขม�นุที่��ไม"บร6ส�ที่ธิ์6:หรอใชั้.สารที่��อาจที่)าให.เก6ด อาการแพ.ในุคืนุ ก�อาจที่)าให.เก6ดอาการแพ.ข!*นุได.2. ไลโปโซมชั้"วยเพ6�มคืวามคืงตั�วของสารที่��ถุ1กก�กเก�บ ป;องก�นุการสลายตั�วของสารเคืม�จากการถุ1กที่)าลายโดยส6�งแวดล.อมภายนุอก เชั้"นุแสง UV, เอนุไซม4 3. ไลโปโซมชั้"วยลดคืวามเป�นุพ6ษของสารที่��ถุ1กเก�บก�ก จากการเลอกส"วนุประกอบไขม�นุที่��เหมาะสมและลดขนุาดของไลโปโซมที่)าให.สามารถุคืวบคื�ม การการะจายตั�วและการออกฤที่ธิ์6:ของไลโปโซมที่��เตัร�ยมได.4. สามารถุให.ไลโปโซมเข.าส1"ร "างกายได.หลายที่าง เชั้"นุ การฉ�ดเข.าที่างเส.นุเลอดด)า ฉ�ดเข.ากล.าม ฉ�ดเข.าชั้"องที่.อง การให.ที่างปาก การส1ดดมเข.าที่างจม1กและปอด การใชั้.ที่าที่างผ6วหนุ�ง เป�นุตั.นุ5. ไลโปโซมสามารถุเก�บก�กสารตั"าง ๆ ได.หลายชั้นุ6ด 6. สามารถุด�ดแปลงโคืรงสร.างของไลโปโซมได.ง"าย7.ไลโปโซมม�คื�ณสมบ�ตั6เป�นุ adjuvant ในุการนุ)ามาใชั้.เตัร�ยมว�คืซ�นุ

เทคำน'คำในกั�รูเตุรู$ยมไลโปโซมเที่คืนุ6คืในุการเตัร�ยมม�หลายอย"าง ในุที่��นุ�*จะไม"กล"าวถุ!งอย"างละเอ�ยด จะกล"าวถุ!ง

เฉพาะห�วข.อเที่"านุ�*นุ ที่"านุสามารถุศู!กษาเพ6�มเตั6มได.จากเอกสารอ.างอ6ง (อร�ญ่ญ่า มโนุ

สร.อย, 2536)

1.การเขย"าด.วยมอ (hand-shaken or chloroform film method)

2.การฉ�ดด.วยอ�เที่อร4หรอแอลกอฮอล4 (ether or ethanol injection)

3.เที่คืนุ6คืไดอะไลซ6ส (detergent removal dialysis technique)

4.เที่คืนุ6คืการหลอมรวมตั�วโดยใชั้.แคืลเซ�ยมไอออนุ5.เที่คืนุ6คืการบดด.วยคืวามด�นุส1ง (high pressure homogenization)

6.เที่คืนุ6คืการเตัร�ยมโดยใชั้.คืล�นุคืวามถุ��ส1ง (sonication)

7.เที่คืนุ6คืการเตัร�ยมไลโปโซมโดยใชั้.เคืร�องไมโคืรฟล1อ6ดไดซ4เซอร4 (microfluidizer)

8.เที่คืนุ6คืการเตัร�ยมไลโปโซมประเภที่ DRV (dehydration

rehydration-vesicles)

9.เที่คืนุ6คื REV (reversed-phase evaporation)

10.การเตัร�ยมไลโปโซมไร.เชั้*อ (sterile liposomes) โดยเที่คืนุ6คืไดอะไลซ6ส

กั�รูเตุรู$ยม Liposome

ผสม phospholipids และ cholesterol ในุ flask ก.นุกลม แล.วระเหย solvent โดยเคืร�อง rotary

evaporator เพ�อให.เก6ดฟ>ล4มบางๆ ของส"วนุผสมของ lipid จากนุ�*นุเตั6ม buffer

และยาลงไป นุ)าไป sonication หรอextrusion ที่��อ�ณหภ1ม6ส1งกว"า phase

transition temperature ของ phospholipid นุ�*นุๆ

รู�ปข�%นตุอนกั�รูเตุรู$ยม liposome โดยท�(วไป (R. Adibhatla, 2009)

Sonicationเป�นุการรบกวนุ large multilamellar vesicles (LMV) โดยใชั้.คืล�นุเส�ยง

แล.วจะได. small unilamellar vesicles (SUV) ขนุาดเส.นุผ"าศู1นุย4กลางในุชั้"วง 15-50 nm โดยที่��วไปจะใชั้. Bath sonicator จะได.ขนุาดที่��สม)�าเสมอในุแตั"ละ batchesExtrusion

เป�นุการผ"านุ Lipid suspension ไปย�ง polycarbonate filter ซ!�งม�ร1ขนุาดเล�กและจะได. liposome ที่��ม�ขนุาดใกล.เคื�ยงก�บขนุาดของร1ที่��กรองผ"านุ ซ!�งแผ"นุ polycarbonate filter ก�ม�หลายขนุาด เชั้"นุ 400, 200, 100 nm ก"อนุที่��จะนุ)า LMV suspensions มาที่)า Extrusion ตั.องผ"านุกระบวนุการ freeze-thaw

cycles หลายๆคืร�*งก"อนุ(freezing ในุ liquid N2, thawing ในุ water bath

อ�ณหภ1ม6ส1งกว"า the phase transition temp) หรอกรองก"อนุโดยใชั้.แผ"นุกรองขนุาดร1ใหญ่" ประมาณ 0.2-1.0 µm โดยการ Extrusion คืวรที่)าที่��อ�ณหภ1ม6ส1งกว"า phase transition temperature เพ�อป;องก�นุการอ�ดตั�วของแผ"นุกรอง การ Extrusion ผ"านุ filters ขนุาร1 100 nm จะได. large unilamellar

vesicles(LUV) ขนุาดเส.นุผ"าศู1นุย4กลางเฉล��ยแล.ว 120-140nm (R. Adibhatla, 2009)

รู�ปแสดงข�%นตุอนกั�รูเกั'ด liposome (R. Adibhatla, 2009)

Liposome ในฐ�นะท$(เป นพ�หะน��ส!งย�Liposome เป�นุถุ�งป>ดที่��ม� lipid bilayer 1 ชั้�*นุ หรอมากกว"า ที่��ใชั้.ในุที่างยา

คืวรจะม�ผนุ�งชั้�*นุเด�ยว, ขนุาดตั�*งแตั" 20 ถุ!ง 1,000 nm, ปร6มาตัรภายในุ 0.5-11

µl/mg lipid ขนุาดและคืวามสามารถุในุการซ!มผ"านุ(permeability) สามารถุเปล��ยนุแปลงได.ง"าย บรรจ�ยาได.หลายชั้นุ6ด ที่�*งยาที่��ละลายนุ)*าได., ยาที่��ละลายไขม�นุได., และ peptide หรอโปรตั�นุสายส�*นุๆ

จากการที่ดลองในุส6�งม�ชั้�ว6ตั liposome ร1ปแบบเด6ม(ไม"ม� PEG) จะถุ1กจ�บได.ง"ายโดย phagocyte ในุเลอด และเซลล4ของ RES ในุตั�บ(โดยเฉพาะ Kupffer’s

cell) (Huang SK, Lee KD, Hong K, et al,1992), ม.าม และไขกระด1ก(Hwang KJ,1987) โดยที่��พลาสมาโปรตั�นุ, Immunoglobulin, และ complement จะมาจ�บที่��ผ6วของ liposome ขณะไหลเว�ยนุไปตัามกระแสเลอด ซ!�งที่)าหนุ.าที่��เหมอนุ opsonin กระตั�.นุให. RES มาจ�บก6นุได.เร�วข!*นุ(Chonn A, Cullis

PR, 1992) liposome ที่��ม�ขนุาดใหญ่"มากๆ จะถุ1กจ�บอย1"ที่��ปอด (ที่�� alveolar

capillaries) liposome จ)านุวนุนุ.อยมากที่��จะผ"านุออกมาจากหลอดเลอดไปส1"เนุ*อเย�อ ในุบร6เวณที่��หลอดเลอดตั"อเนุ�องปกตั6 เชั้"นุ บร6เวณกล.ามเนุ*อ, กระด1ก,

เนุ*อเย�อเก��ยวพ�นุ, ระบบประสาที่ส"วนุกลาง, กล.ามเนุ*อห�วใจ, ระบบที่างเด6นุอาหาร,

ระบบสบพ�นุธิ์�4, ผ6วหนุ�งและชั้�*นุใตั.ผ6วหนุ�ง, รวมถุ!งเนุ*อเย�อเมอก, ตั"อมม�ที่"อและตั"อมไร.ที่"อด.วย(Hwang KJ,1987)

liposome ถุ1กนุ)ามาใชั้.เป�นุพาหะนุ)าส"งยาก�นุมาก โดยเฉพาะยาร�กษามะเร�ง เนุ�องจากม�นุสามารถุเพ6�มคืวามเข.มข.นุของยาไปย�งบร6เวณเนุ*อเย�อที่��เป�นุโรคืได.อย"างม�นุ�ยส)าคื�ญ่ ในุขณะที่��สามารถุลดปร6มาณยาที่��ถุ1กส"งไปย�งเนุ*อเย�อปกตั6ได.อย"างม�นุ�ยส)าคื�ญ่เชั้"นุเด�ยวก�นุ ระบบนุ)าส"งยาโดย liposome สามารถุลดพ6ษของยาได. เชั้"นุ ลด

พ6ษตั"อห�วใจที่��เก6ดจาก Doxorubicin โดยการเปล��ยนุแปลงเภส�ชั้จลนุศูาสตัร4ของยา และ biodistribution เชั้"นุ ลดระด�บ peak plasma drug นุอกจากนุ�*การฉ�ด liposome เข.าไปในุหลอดเลอด ม�คืวามเส��ยงตั)�า เนุ�องจากส"วนุใหญ่"จะใชั้. lipid ที่��สก�ดมาจากธิ์รรมชั้าตั6 เชั้"นุ จากไข"แดง หรอ นุ)*าม�นุถุ��วเหลอง ซ!�งปลอดภ�ยในุการนุ)ามาใชั้.เป�นุ emulsifying agent ส)าหร�บการให.ยาที่างหลอดเลอดในุมนุ�ษย4 (Theresa

M. Allen and Francis J. Martin,2004)

รู�ปภ�พ : http://en.wikipedia.org/wiki/File:Liposome.jpg

คำ�ณล�กัษณะของรูะบบน��ส!งย�มะเรู/งในอ�ดมคำตุ'1.นุ)าส"งยาไปย�งเนุ*อเย�อเป;าหมายที่��ผ6ดปกตั62.ลดผลพ6ษที่��เก6ดก�บเนุ*อเย�อปกตั63.โดยธิ์รรมชั้าตั6แล.วไม"ม�พ6ษ4.นุ)าส"งยาได.ในุปร6มาณมาก5.บรรจ�ยาได.อย"างม�ประส6ที่ธิ์6ภาพเพ�อป;องก�นุการส1ญ่เส�ยตั�วยา6.ใชั้.ได.ก�บยาหลากหลาย7.ม�กลไกการปลดปล"อยยาที่��เหมาะสมในุบร6เวณที่��เป�นุเนุ*องอก8.ป;องก�นุการสลายตั�วของยาได.9.เก�บร�กษาง"ายและบร6หารยาได.ง"าย

โคำรูงสรู��งท$(แตุกัตุ!�งกั�นรูะหว!�ง Convetional/Classical liposome

และ pegylated liposome (A) Convetional liposome (B)

Pegylated liposomal doxorubicin (Theresa M. Allen and Francis J. Martin,2004)

Pegylated Liposomal Doxorubicin(PLD)

Doxil (doxorubicin HCl liposome injection [PLD]) จ)าหนุ"ายในุสหร�ฐอเมร6กา โดย บ.Tibotec Therapeutics, ในุเคืรอ Ortho Biotech

Products, L.P., Bridgewater, NJ, Caelyx จ)าหนุ"ายในุสหร�ฐอเมร6กา โดยบ.Schering-Plough,

Kenilworth, NJ ประกอบไปด.วย doxorubicin บรรจ�อย1"ในุ pegylated

liposome ที่��ที่)าจาก hydrogenated soy phosphatidylcholine,N-(carbonyl-methoxypolyethylene glycol 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine sodium salt (mPEG-DSPE), และ cholesterol(Doxil (doxorubicin prescribing information) Doxorubicin ถุ1กใส"เข.าไปในุ liposomes ในุคืวามเข.มข.นุที่��ส1ง ภายใตั. ammonium sulfate gradient และไลโปโซมนุ�*แขวนุละอองอย1"มนุสารละลาย nonelectrolyte(Haran G, Cohen R, Bar LK, et al, 1993) แตั"ละถุ�งของไลโปโซมบรรจ� doxorubicin 10,000 ถุ!ง 15,000 โมเลก�ล ซ!�งยาที่��ใชั้.ในุการเตัร�ยมมากกว"า 90% จะถุ1กก�กไว.ในุไลโปโซม ไลโปโซมม�ขนุาดเส.นุผ"าศู1นุย4กลาง 80 ถุ!ง 100 nm และที่��ผ6วม� PEG ย�นุออกไปเหมอนุขนุอ�กประมาณ 5 ถุ!ง 6 nm

เปร�ยบเที่�ยบก�บ Non-Pegylated Liposomal Doxoribicin(NPLD) ซ!�งม�ขนุาดเส.นุผ"าศู1นุย4กลางประมาณ 160 nm(Cowens JW, Creaven PJ, Greco

WR, et al, 1993) แตั"อย"างไรก�ตัามที่�*ง pegylated และ classical

liposomes อาจจะม�ได.หลายขนุาด

DOXIL for cancer

รู�ปแบบของ Doxorubicin และ โคำรูงสรู��งของ Doxorubicin (R. Adibhatla, 2009)

ผลของกั�รูเกั/บย�ในไลโปโซมตุ!อเภส�ช้จำลนศ�สตุรู2(Pharmacokinetics)

และกั�รูกัรูะจำ�ยย�ในรู!�งกั�ย(Biodistribution)

ในุ Pegylated Liposomal Doxorubicin อ�ตัราการปลดปล"อย doxorubicin จากไลโปโซมจะชั้.า เนุ�องจากยาจะม�เภส�ชั้จลนุศูาสตัร4เหมอนุก�บไลโปโซมที่��บรรจ� ซ!�งม�ผลเปล��ยนุแปลงเภส�ชั้จลนุศูาสตัร4ของยาในุเลอดอย"างม�นุ�ยส)าคื�ญ่ เม�อเปร�ยบเที่�ยบก�บ doxorubicin แบบด�*งเด6ม การเปล��ยนุแปลงเภส�ชั้จลนุศูาสตัร4นุ�*นุได.แก" area under the plasma-concentration-time curve (AUC)

เพ6�มข!*นุ, คื"าคืร!�งชั้�ว6ตัของการกระจายตั�วในุร"างกายเพ6�มข!*นุ, อ�ตัราการขจ�ดยาลดลง,

Vd ลดลง, คืวามเข.มข.นุส1งส�ดเพ6�มข!*นุ 15 ถุ!ง 40 เที่"าในุเนุ*อเย�อที่��ผ6ดปกตั6 เชั้"นุ เนุ*องอก การเปล��ยนุแปลงเภส�ชั้จลนุศูาสตัร4 และการกระจายยาในุร"างกายของ doxorubicin เม�อนุ)าส"งยาโดย pegylated liposomes จะชั้"วยลดพ6ษตั"อห�วใจและลดการกดไขกระด1ก และย�งเพ6�มประส6ที่ธิ์6ภาพของยา

กั�รูทดสอบในหลอดทดลองและในรู!�งกั�ย ส��หรู�บกั�รูน��ส!งย� Doxorubicin

เข��ส�!เซลล2 โดยใช้� Liposome

จากผลการว6จ�ยของ Refika I. Pakunlu และคืณะ (Refika I. Pakunlu

et al, 2006) แสดงให.เห�นุถุ!ง1. conventional และ PEGylated liposomes สามารถุผ"านุเข.าไปในุเซลล4มะเร�งได.ในุ in vitro test และเซลล4เนุ*องอกในุ in vivo test

2. liposomes สามารถุนุ)าส"งยาเข.าไปในุเซลล4และนุ6วเคืล�ยสได. 3. การตัรวจสอบ specific activity ของยาตั.านุมะเร�ง และการนุ)าส"งยาไปย�ง nucleotide ภายในุเซลล4เนุ*องอกโดยPEGylated liposomes

Table : Characteristics of Liposomal Doxorubicin

Characteristic

Myocet (Liposomal doxorubicin)

Doxil, Caelyx (Liposomal

doxorubicin)

LipoDox (Liposomal

doxorubicin)

Thermodox (Liposomal

doxorubicin)Lipid composition

egg PC (EPC): cholesterol (55:45 molar ratio)

hydrogenated soy PC (HSPC): cholesterol: PEG 2000-DSPE (56:39:5 molar ratio)

DSPC: cholesterol: PEG 2000-DSPE (56:39:5 molar ratio)

DPPC, mono steroyl PC (MSPC) and PEG2000-DSPE

Pegylated No Yes Yes YesAdministration 3-vial kit. Drug loaded

into liposomes (requires 30 to 40 minutes) in pharmacy just before administration

Liquid suspension to be diluted in 250 mL of 5% dextrose before administration

intravenously at a dose of 50 mg/m2 once every 4 weeks for as long as the disease does not progress and the patient continues to tolerate treatment.

intravenously and in combination with hyperthermia has the potential to provide local tumor control and improve quality of life. Localized mild hyperthermia (39.5–42 degrees Celsius) releases the entrapped doxorubicin from the liposome

Half-life 10 to 15 minutes ~50 to 80 hr 69.3 hr -Safety Reduced GI toxicity and

cardiotoxicity. Slight reduction in alopecia. Myelosuppression is dose limiting

Reduced GI toxicity, cardiotoxicity, and alopecia. Slight reduction in bone marrow toxicity. Hand-foot syndrome and stomatitis are doselimiting

avoid cardiotoxicity, hair loss, nausea, vomiting and normal peripheral tissue damage caused by leaky drugs, greatly reducing the side effects and improving the

Thermodox is in phase III of clinical trial. The study is designed to evaluate the efficacy of ThermoDox in combination with radiofrequency ablation (RFA)

quality of life for cancer treatment.

Approved indications

Not approved in United States. Approved in Europe for metastatic breast cancer

United States: second-line treatment of advanced HIV-associated Kaposi’s sarcoma, advanced ovarian carcinoma refractory to paclitaxel and platinum. EU and Canada: also approved as monotherapy for metastatic breast cancer

treatment of refractory Kaposi's sarcoma, recurrent breast cancer and ovarian cancer

primary liver cancer (Hepatocellular carcinoma) and also recurrent chest wall breast cancer. Thermodox is in phase III of clinical trial

จากตัารางเปร�ยบเที่�ยบคื�ณล�กษณะของ Liposomal Doxorubicin แตั"ละแบบที่��ม�ขายและก)าล�งพ�ฒนุา ในุห�วข.อ องคื4ประกอบของไขม�นุ (Lipid composition) ก�จะม�คืวามแตักตั"างก�นุตัามบร6ษ�ที่ที่��ว6จ�ยและผล6ตั และข!*นุก�บคืวามคืงตั�วของ liposome กลไกการปลดปล"อยยา เป�นุตั.นุ ห�วข.อ Pegylated ของ Myocet จะไม"ม� PEG เนุ�องจากเป;าหมายของยาตั"างก�นุ ถุ.าไม"ม� PEG ก�จะไม"สามารถุหลบหล�ก RES ได.หรอหลบหล�กได.นุ.อย จ!งเป�นุการ target ยาไปที่�� RES เร�ยกว"า RES-Targeting ส"วนุแบบที่��ม� PEG ก�เพ�อให. liposome หลบหล�กจากการจ�บก6นุของ RES ได. เพ�อไป target ที่��อว�ยวะอ�นุๆ และให. liposome อย1"ในุระบบไหลเว�ยนุเลอดได.นุานุข!*นุ เร�ยกว"า RES-Avoiding ห�วข.อการบร6หารยา (Administration) ก�แตักตั"างก�นุไปตัามร1ปแบบการตั�*งตั)าร�บ Half-life

ของยาก�จะแตักตั"างก�นุ แบบที่��ม� PEG ก�จะม�คื"าคืร!�งชั้�ว6ตัที่��นุานุกว"า เนุ�องจากสามารถุหลบหล�ก RES ได. ส)าหร�บเร�องคืวามปลอดภ�ยของยา โดยส"วนุมากยาในุร1ปแบบ liposome

ก�จะม�คืวามปลอดภ�ยมากข!*นุ ลดผลพ6ษและผลข.างเคื�ยงของยาในุร1ปแบบเด6มได.

เอกัส�รูอ��งอ'ง

-อร�ญ่ญ่า มโนุสร.อย. (2536). เที่คืโนุโลย�ไลโปโซม. ภาคืว6ชั้าเที่คืโนุโลย�เภส�ชั้กรรม คืณะเภส�ชั้ศูาสตัร4 มหาว6ที่ยาล�ยเชั้�ยงใหม"

-Huang SK, Lee KD, Hong K, et al: Microscopic localization of sterically stabilized liposomes in colon carcinoma-bearing mice. Cancer Res 52:5135-5143, 1992

- Hwang KJ: Liposome pharmacokinetics, in Hwang KF, Ostro MJ (eds): Liposomes From Biophysics to Therapeutics. New York, NY, Marcel Dekker, 1987, pp 109-156

- Chonn A, Cullis PR: Ganglioside GM1 and hydrophilic polymers increase liposome circulation times by inhibiting the association of blood proteins. J Liposome Res 2:397-410, 1992

-Doxil (doxorubicin HCl liposome injection) prescribing information.Bridgewater, NJ, Ortho Biotech Products, LP, 2001-Haran G, Cohen R, Bar LK, et al: Transmembrane ammonium sulfate gradients in liposomes produce efficient and stable entrapment of amphipathic weak bases. Biochim Biophys Acta 1151:201-215, 1993

- Cowens JW, Creaven PJ, Greco WR, et al: Initial clinical (phase I) trial of TLC D-99 (doxorubicin encapsulated in liposomes). Cancer Res 53:2796-2802, 1993

- R. Adibhatla: Drug Delivery and Nanomedicine, Neurological Surgery, U. Wisconsin.p12, 2009