Lilian Castilho, PhD

XXI Congreso Chileno de Hematologia y XI Congresso de Medicina Transfusional

Puerto Varas, 8 al 11 de Agosto de 2018

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de grupos sanguíneos

Los antígenos de grupos sanguíneos

Diversidad de antígenos de grupos sanguíneos

361 antígenos

36 sistemas

323 antígenos

International society of blood transfusion working party on

red cell immunogenetics and terminology

J. R. Storry, L. Castilho, Q. Chen, G. Denomme, W. A. Flegel, C. Gassner,

M. de Haas, C. Hyland, M. Keller, C. Lomas-Francis, N. Nogues, M. L.

Olsson,T. Peyrard, C. E. van der Schoot, Y. Tani, N. Thornton, F. Wagner,

S. Wendel, C. Westhoff & V. Yahalom

ABO >380 alelosRHD > 491 alelos

45 genes> 1914 alelos

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 XY

RH

SC

FY

CROM

KN

VEL

GE

LANGLOB MNS

JR

I

CH/RG

RHAG

AUG

CO

YT

KEL

GIL

ABO

FORS

RAPH

IN

CD59

DO

JMH DI JK

P

XG

XK

Karyotype graphic reproduced with permission from Dr. C Cunniff, Univ. Of Arizona

LE

OK

LW

LU

H

Los grupos sanguíneos se heredan

Los genes que codifican los 36 sistemas de grupos sanguíneos se asignan en sus

cromosomas específicos y se localizan en 14 autosomas y el cromosoma X

Es importante comprender los mecanismos moleculares asociados con laexpresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Biologia molecular de grupos sanguíneos

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Las inserciones y deleciones de nucleótidos (Indels)

Las deleciones de genes

La conversión de genes

Genes reguladores

Las inserciones y deleciones de nucleótidos (Indels)

Las deleciones de genes

La duplicación de genes

La conversión de genes

Genes reguladores y modificadores

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de los grupos sanguíneos

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

COOH

Intra-membrane domain

3

2

1

4

5

6

7

8

9

1012

13

14

15

16

17

18

19

11

KEL

NH2

HELLH

K/k 578T>C

Reid & Lomas-FrancisThe blood group antigen factsbook, 2o ed.Slide modified from ES Wester et al. Transfusion 2005,45:545

Met193ThrMet193 = KThr193k

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

COOH

Intra-membrane domain

3

2

1

4

5

6

7

8

9

1012

1314

15

16

17

18

19

11

KEL

NH2

HELLH

1540C>T

Gln474Stop474Stop

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Lys409Lys

A

T

G

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

La eliminación completa del exon 5 del gene GYPB : No antigeno presente en la superfície de los eritrocitos

GYPB variante(S–s–)

GYPB normal(S+/s+)

g>t

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

GATA-1 125G>A(Fya/ Fyb)

-67 tatc

complejo de transcripciónreconoce el motivo GATA

señal de transcripción eritroide específico

la transcripción continúa

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

GATA-1 125G>A(Fya/ Fyb)

-67 tacc

complejo de transcripciónno reconoce el motivo GATA

señal de transcripción eritroide específico

Transcripción no continúa

Fyb

Fy(a-b-)

Genotipo:FY*B/FY*BFenotipo: Fy(a-b-)No desarrollan anti-Fyb

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Regiones no codificantes

SNP en el intrón que conduce a la falta de reconocimiento de un sitio de “splice”

DNA: JK*A/JK*BHemacias: Jk(a+b-)

Proteina Jka

Exon 5 Exon 6 Exon 7 Exon 8mRNA JK*A

Alelo 1 Exon 8Exon 7Exon 6 Exon 9Exon 5GT….GA

Proteina Proteina truncada

Exon 5 Intron 5mRNA Exon 6

Alelo 2

JK*B

Exon 8Exon 7Exon 6 Exon 9Exon 5

JK intrón 5

GT…AA

Puede hacer anti-Jkb

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Las inserciones y deleciones de nucleótidos (Indels)

Las deleciones de genes

La duplicación de genes

La conversión de genes

Genes reguladores y modificadores

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

La inserción de nucleótidos

No transcripciónNo RhD en la superfície de las hemacias

Inserción de 37 pb naunión intrón 3/exon 4

3 mutaciones missenses en el exón 5M218I, F223V, S225F

Stop codon prematuroen el nt 269

RHD

secuencia de lectura

.

Puede hacer anti-D

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Las inserciones y deleciones de nucleótidos (Indels)

La deleción de nucleotídeos

1

c.64_80delp.Ser22fs

TAAATG

2 3 4

DNA

mRNA

Vel neg

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Las inserciones y deleciones de nucleótidos (Indels)

Las inserciones y deleciones de nucleótidos (Indels)

Las deleciones de genes

La duplicación de genes

La conversión de genes

Genes reguladores y modificadores

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

RHD RHDb

TMEM50A

TMEM50A

TMEM50A

RHCE

RHCE

RHCE

Deleción de RHD: D–

RHD TMEM50A RHCE

RHDb

+

Las deleciones de genes

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Las inserciones y deleciones de nucleótidos (Indels)

Las deleciones de genes

La duplicación de genes

La conversión de genes

Genes reguladores y modificadores

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

RHCE

RHD

SMP

5'

5'3'

3'

RHD

5' 3'

SMP RHCE

5' 3'

Genes híbridos: proteínas híbridas

D parcial (DIVb, DVI, DBT)Fenotipos D– –, Dc–, r’s

Antígenos de baja incidencia

Dirección del gen

Rhesus box

Rhesus box

La conversión de genes

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Las inserciones y deleciones de nucleótidos (Indels)

Las deleciones de genes

La duplicación de genes

La conversión de genes

Genes reguladores

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Genes reguladores

Ex: Rhnull tipo regulador

D+, C+, c+, E+, e+ D-, C-, c-, E-, e-

RhAG RhD

RhCE

LWCD47

Band 3

GYPA/B

LWCD47

Band 3

RhCE

RhD

GYPA/B

RhAG

Se requiere el producto del gen RHAG para la expresión de las proteínas Rh

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Resumén

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Conclusiones

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos

Mecanismos moleculares responsables de la expresión de los antígenos de grupos sanguíneos