Arzneimittdwesen • Gesmÿdheitspolitik • Industrie und Gesellschaft

GMP / GLP / GCP!

Lifecycle-RisikomanagementModell des objektorientierten Risikomanagements zur praxisgerechten Umsetzung des

Qualitätsrisikomanagements über den Produktlebenszyldus von Arzneimitteln und Medizinprodukten

Dipl.-Ing. Brigitte Gübitz1,3, Dipl.-Ing. Nonnen Schüpferling2, Prof. Dipl.-Ing. Dr. techn. Johannes Khinast3,4

1VTU Engineering GmbH, Raaba-Grambach (Österreich)2gempex GmbH, MannheimaTechnisehe Universität Graz, Graz (Österreich)4Research Center Pharmaeeutical Engineering GmbH, Graz (Österreich)

Im Arzneimittel- und Medizinproduktebereich ist Qualitätsrisiko-

management über den gesamten Produktlebenszyldus - also von

der Entwicldung bis hin zur Anwendung von Arzneimitteln und

Medizinprodul(ten - gesetzlich gefordert. Nicht zuletzt durch die

im Okt. 2015 veröffentliche Revisionen des Anhangs 15 zum EU-

GMP-Leitfaden gewinnt das Thema Lifecycle-Pdsikomanagement

im Pharma- und Medizinproduktebereich immer mehr an Bedeu-tung.

Um ein lebenszyldusorientiertes Risikomanagement in einem Un-

ternehmen erfolgreich etablieren zu können, müssen die Zusam-

menhänge der Qualitätsrisiken bzw. Risikobewertungen im Pro-

dulctlebenszyklus sichtbar gemacht werden. Des Weiteren muss der

Pdsikomanagementprozess in bereits bestehenden Prozessen des

Qualitätssystems - wie z.B. Abweichungs- und Änderungsdienst -optimal eingegliedert werden.

In dieser Arbeit werden die möglichen Zusammenhänge von

Qualitätsrisiken untereinander bzw. zu umgebenden Qualitäts-

management- und GMP-Prozessen anhand des Modells des ,Ob-

jektorientierten Pdsikomanagements" diskutiert und die Integra-

tion eines Lifecyele-Risikomanagements anhand der in einem Un-

ternehmen bereits bestehenden qualitätsrelevanten Prozesse undStrukturen aufgezeigt.

1. Einleitung

• 1.1 ZielsetzungDie Implementierung eines Quali-tätsrisikomanagementprozesses istfür die Unternehmen des Pharma-und Medizinproduktbereichs überden gesamten Produktlebenszyklusgesetzlich gefordert.

Modelle für Pdsikomanagement,die die Zusammenhänge der Quali-tätsrisiken bzw. Risikobewertungenim Produktlebenszyklus beschreibenund auch weitere geforderte Pro-zesse im qualitätsgesicherten Umfeld

der Pharma- und Medizinprodukte-Branche in Betracht ziehen, sind inder Literatur kaum beschrieben.

Um die erforderlichen Strukturenfür einen Qualitätsrisikomanage-mentprozess zweckmäßig und über-sichtlich abbilden zu können, wurdein dieser Arbeit das Modell des, Objektorientierten Pdsikomanage-ments" entwickelt, in dem die

Anforderungen des GxP-Bereichs(x steht in dieser Arbeit für: Develop-ment, Manufacturing, AutomatedManufacturing, Distribution, Docu-mentation, Engineering, Storage) an

einen qualitätsgesicherten Lebens-zyldus-Ansatz im Pdsikomanagementimplementiert sind.

Das Ziel war es ein praxisnahesReferenzmodell zu entwerfen, dasauf alle wesentlichen Prozesse desQualitätssystems anwendbar ist und

unabhängig von der Unternehmens-größe verwendet werden kann. Wei-terhin sollten die regulatorischenAnforderungen des GxP-Bereichs

bezüglich Pdsikomanagement undpharmazeutischer Qualitätssiche-rung vollständig in das Modell inte-griert werden. Zusätzlich sollte dasModell Möglichkeiten for die Verein-fachungen der essenziellen Prozesse,Risikokomnmnikation" und ,Risk-Review" aufzeigen, um diese neben

den bereits gut etablierten Werkzeu-gen des Risikomanagement - den Ri-sikoanalysen - im Pdsikomanage-ment einfach einrichten zu können.

Im Folgenden werden die Ent-wicldung und das Ergebnis des Mo-dells zum ,Objektorientierten Pdsiko-management" dargestellt und dis-kutiert. Dabei werden die Zusam-

menhänge der gesetzlich gefordertenPdsikobetrachtungen untereinandersowie zu umgebenden Qualitäts-management- und GMP-Prozessen

diskutiert und die Integration einesLifecycle-Pdsikomanagement s an-hand der in einem Unternehmenbereits bestehenden Prozesse undStrukturen aufgezeigt.

• 1.2 Gesetzliche GrundlagenPharmazeutische Betriebe müssenbasierend auf nationalen Gesetzenund Verordnungen - wie z.B. der

Arzneimittel- und Wirkstoflherstell-

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verordnung (AMWHV) [1] bzw.der österreichischen Arzneimittel-

betriebsordnung (AMBO) [2] - denEU-GMP-Leidfaden [3] einhalten.

Schon in Kapitel 1 dieses Leitfa-dens ,Pharmaceutical Quality Sys-tem" [4] wird Risikomanagement

als integraler Bestandteil eines phar-mazeutischen Qualitätssystems be-schrieben. Teil 3 des EU-GMP-Leitfa-

dens "ICH guideline Q9 on qualityrisk management, Step 5" [5] fordertdie Umsetzung eines Risikomanage-mentprozesses über den gesamtenLebenszyldus von Arzneimittelnund Wirkstoffen bzw. iiber das ganzeUnternehmen. Auch im Anhang 15des EU-GMP-Leitfadens ,Qualifizie-rung und Validierung" [6] ist seitOkt. 2015 ein Lifecycle-Ansatz im Ri-sikomanagement für Arzneimittelgefordert. Nicht zuletzt fordert dieGuideline ,Process Validation" derFDA [7] einen Qualitätsrisikomana-

gementprozess über den gesamtenProduktlebenszyklus.

Unter Qualitätsrisikomanagementwird im pharmazeutischen Bereichein systematischer Prozess für dieBeurteilung, Kontrolle, Kommunika-tion und Überwachung von Quali-tätsrisiken von Arzneimitteln überden Produktlebenszyklus verstanden[2, 5]. Dazu wurde von der Interna-tional Conference on Harmonisation(ICH) das folgende Modell definiert[5], [8].

Auch für Medizinprodukte ist dieImplementierung eines Pdsilmmana-

gementprozesses über die kompletteProduktrealisierung bzw. für alle we-

sentlichen Qualitätssystemprozessegefordert. Wichtige Regularien indiesem Zusammenhang sind dieNormen ISO 13485:2016 ,Medical De-

vices - Quality Management Sys-tems" [9] sowie die DIN EN ISO14971:2013 ,,Medizinprodukte - An-

wendung des Pdsikomanagementsauf Medizinprodukte" [10].

In Abb. 1 ist gezeigt, dass für dieUmsetzung eines Risikomanage-

mentprozesses geeignete Werlczeuge- z.B. Risikoanalysen nach derFMEA-Methode - eingesetzt werdenmüssen. Pdsikoanalysen sind daherauch in den nationalen Verordnun-gen sowie in zahlreichen Abschnittendes EU-GMP-Leitfadens gefordert. Sosind z.B. im Anhang 15 des EU-GMP-Leitfadens ,Qualifizierung und Vali-dierung" [6] Pdsikoanalysen zur Defi-

nition des Validierungsumfangs undder Validierungstiefe festgelegt. Inder Draft-Version des Anhang 17ùReal Time Release Testing" wirdeine vollumfängliche Prozess-Risi-

koanalyse gesetzlich verlangt [ll].In einigen regulativen Vorgaben,

z.B. in Teil 3 des EU-GMP-Leitfadens"ICH guideline Q9 on quality risk ma-nagement" [5] oder der AMBO 2009

• AUTOR

DipL-Ing. Brigitte Gübitzwar nach ihrem Studium der Technischen Chemie

an der TU Graz 3 Jahre bei der Firma PharmaplanDeutschland GmbH beschäftigt. Seit Jan. 2001 ist

sie bei VTU Engineering tätig, wo sie Kunden bzgl.der Umsetzung der Q!vl/GxP-Anforderungen imPharma- und Medizinproduktebereich berät. AlsProjektleiterin ist sie für die Planung, Dm'chfüh-

rung und Organisation von Qualätizierungs-, Vali-

dierungs- und Computervalidierungsprojekten zu-ständig. Als VTU-Fachspezialist für Pdsikomana-

gement lührt sie interne sowie externe Schulungendm'ch mÿd ist maßgeblich an der Entwicklmÿg desVTU-Risikomanagement-Expertensystems REXSbeteiligt. Seit Mitte 2008 führt sie an der TU-Graz

eine Dissertation zum Thema ùPdsikomanagementim Quality by Design" durch.

DipL-Ing. Normen SehüpferlingNach dem Studium der BiopharmazeutischenTechnologie an der Fachhochschule Gießen-

Friedberg war Dipl.-Ing. (FH) Normen Schüpferlingab 2004 als Validierungsingenieur in diversen

Qualifiziemngs- und Vahdierungsprojekten beiKunden der gempex GmbH vor Ort tätig. Aktuell istHerr Schüpferling bei gempex als Senior Consul-

tant und Projektleiter schwerpunktmäßig im Be-reich der Sterflproduktion tätig und beschäftigt

sich u.a. mit der Validierung von aseptischen Pro-zessen sowie der Qualifiziertmg entsprechenderProzessumgebungen und Produktionsanlagen impharmazeutischen und biotechnologischen Um-feld.

•AUTOR •AUTOR

Prof. Dipl.-Ing. Dr. rechn. JohannesKhinast

studierte Verfahrenstechnik an der TechnischenUniversität Graz. Von i998 bis 2005 war er Pro-

fessor an der Rutgers University in New Jersey,USA. Seit 2006 ist er Leiter des Instituts Für Prozess-

und Partikeltechnik an der Technischen Univer-sität Graz und seit 2008 wissenschaftlicher Leiter

des Research Centers Pharmaceutical Engineering.Von 2005 bis 2008 bekam Johannes Khinast au-ßerdem eine Matie-Curie-Chair-Professur der Eu-ropäischen Union und war an der TU Graz maß-

geblieh an der Entwicklung des neuen Masterstu-diengangs "Chemical and Pharmaceutical Engbneering" beteiligt. Er erhielt za|flreiche Auszeich-

nungen. Seine Publikationen umfassen 160 wis-senschaftliche Beiträge in referierten Zeitschrißen,mehr als 100 Konferenzbeiträge, mehr als 50 ein-geladene Vorträge und mehr als 150 Präsentatio-nen und Vorträge.

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GMP / GLP / GCP

[2], werden die Kommunikation vonRisiken sowie die Überwaehung vonRisiken (Risk-Review) als weiterewichtige Bestandtefle des Qualitäts-risikomanagements gefordert.

Dabei wird unter Risikokommuni-kation einerseits die Kommunikationvon Risiken nach außen, also zu den

Überwachungsbehörden, verstanden.Für die Sicherstellung der Produkt-

qualität sowie der Wirtschafflichkeitder Unternehmen ist andererseits dieinterne Risikokommunikation - alsoder Informations- und Wissensaus-

tausch bezüglich Pdsiken im Unter-nehmen - von entscheidender Be-

deutung.Unter dem Begriff ,Risk-Review"

wird die Neubewertung von Risiken,die aufgrund von neuen Erkenntnis-sen bzw. von Änderungen durch-

zuführen sind, verstanden.

Eine signifikante Abweichung z.B.kann ein Hinweis auf ein falsch ein-geschätztes Risiko sein und einenRisk-Review nach sich ziehen. Umeinen Pdsk-Review effizient durch-

führen zu können, müssen die Pdsi-ken über den Produktlebenszyklusnachvollziehbm- gemacht werden.Daher ist es auch für die Phasen Ri-sikokommunil¢ation und Risk-Re-

view notwendig geeignete Werk-zeuge einzusetzen (Abb. 1).

Allen oben beschriebenen regula-torischen Vorgaben ist eines gemein-sam: Sie haben als Ziel die sichereErkennung und Kontrolle von Risi-

ken, die im Zusammenhang mit derQualität und Sicherheit von Arznei-mitteln und Medizinprodukten auf-treten können.

Da die regulatorisehen Vorgaben je-doch die Wahl der geeigneten Me-thode offen lassen, können auch an-dere, z.B. informelle Risikoanalysenverwendet werden.

Die im Produktlebenszyldus vonArzneimitteln ermittelten Pdsiken so-wie ihre Vermeidungsmaßnahmenmüssen - für einen vollständigen

Pdsikomanagementpro zess nachICHQ9 [8] - an die entsprechendenStellen im Produktlebenszyklus kom-

muniziert und weitergeleitet werden.Um die notwendige Risikokom-

munikation - also den mit den Pdsi-

ken verbundenen Wissensfluss unddie Maßnahmen - über den Lifeeycledarstellen zu können, wurden in die-ser Arbeit relevante Pdsikobetraeh-tungen im Produktlebenszyldus defi-niert und ihre Schnittstellen unter-einander sowie zu bestehenden Un-ternehmensstrukturen und Quah-

tätssicherungsprozessen hergestellt.

Dazu wurden die einzelnen Pha-sen im Lebenszyklus der in den Un-ternehmen vorhandenen Objekte(Produkte, Prozesse und Equipment)definiert und in einem Lebenszyldus-

Modell abgebildet. Darauffolgendwurden die rechtlich geforderten Pd-sikobetrachtungen in den Objekt-lebenszyklus integriert und ihreSchnittstellen zu vor- und naehgela-

gerten Lebenszyldusphasen definiert.Um das Referenzmodell für Struk-

turanalysen von Risikomanagement-prozessen tauglich zu machen, wur-

den die Abläufe in den einzelnen Le-

benszyklusphasen detailliert in V-Modellen beschrieben, wobei dieSchnittstellen der darin vorkommen-

den Pdsikobetrachtungen zu den zu-

gehörigen Objekten in den einzelnenPhasen berücksichtigt wurden.

Schließlich wurde das Modell imfinalen Schritt um wesentliche Qua-

litätssystemprozesse - wie z.B. Am-

• Abbildung 1

des Verfahrens zumÿ",ÿEinleitungQualitätsrisikomanagement .i/'

/

Pdsikoanalysen sind als Werkzeugedes Risikomanagements im GxP-Be-reich weit verbreitet und gut eta-bliert. Für viele Risikoanalysen wirddabei die Fehler-Mögliehkeits- und

Einflussanalyse (FMEA) eingesetzt[12]. Oft wird dieses Verfahren mitgraphischen Methoden wie dem Ishi-kawa-Diagramm kombiniert, um dieAnalyse der Pdsiken zu erleichtern.

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2. Material und Methoden

Ris!kobeu-rte!lung 1Risikoide _ntifik_ation

Risikoanalyse ]

[ Risikobewertung

Risikokontrolle

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Risikoreduktion ]

I ..-Risikoakzeptanz ]

Schlüsse/Ergebnisse aus dem "ÿQualitätsrisikomanagement jJ

lÿ's'ÿ°ÿev'ew ! ÿ_÷-'+ [ Überwachungserkenntnisse

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Modell ffür Qualitätsrisikomanagement nach ICHQ9 (Quelle aller Abbildungen: die Au-toren/I/TU Engineering GmbH/gempex GmbH).

Pharm. lnd. 78, Nr. 5, 660-669 (2016)662 Gübÿtÿ et al., Lifecycle-Risikomanagement © ECV • Edifio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

derungs- und Abweichungsmanage-ment - erweitert, um ein Referenz-

modell zu entwickeln, das alle Quali-

tätssystemprozesse berücksichtigtdie einen Einfluss auf das Qualitäts-risikomanagement haben bzw. durchdieses beeinflusst werden.

3. Ergebnisse

• 3.1 Risikobetrachtungen imProduktlebenszyklusIn der nachfolgenden Tabelle 1 sindeinige der gemäß EU-GMP-Leitfaden[3] geforderten Risikobetrachtungenaufgelistet.

Risikobetrachtungen, als Werk-zeug des Risikomanagements, müs-sen in der pharmazeutischen Indus-trie gemäß den gesetzlichen Vor-gaben in unterschiedlichen Lebens-zyldusphasen durchgeführt werden.

So werden z.B. in der EntwicldungRisikobetrachtungen zur Festlegungdes Prozessdesigns durchgeführt.Hier werden - risikobasiert - die Pro-

zessparameter und die Kontrollstra-tegien festgelegt. Diese werden dannzu einem späteren Zeitpunkt in denProduktionsabteilungen im Rahmender Risikobetrachtungen zur Fest-

legung der Qualifizierungs- und Vali-dierungstiefe wieder aufgegriffen. ImLogistikbereich sind darauffolgendweitere Risikobetrachtungen für La-

gerung und Transport - auf Basis derentwickelten Parameter - notwen-

dig. Muss im laufenden Betrieb ein

Prozessparameter aufgrund einerAbweichung risikobasiert geändertwerden, so hat das ggf. wiederumEinfluss auf alle zuvor durchgeführ-ten Risikobetrachtungen, die schließ-lieh überprüft und ggf. revisioniertwerden müssen (Abb. 2).

Risikobetraehtungen hängen alsoim Produktlebenszyldus zusammen

und beeinflussen sieh gegenseitig.Diese Zusammenhänge müssen fürdie Beschreibung eines geeignetenRisikomanagementprozesses be-kannt sein. Die Identifizierung derZusammenhänge zwischen den ein-zelnen Risikoanalysen stellt hierbeieine von vielen Herausforderungen

• Tabelle 1

Beispiele für gesetzliche geforderte Risikobetrachttmgen im Pro-

duktlebenszyldus von Arzneimittdn.

Kapitel/Anhang des EU-GMP-Leitfadens Geforderte Risikobetrachtung

Patÿ I - Kapitel 5 ,Production" Risikobetrachtung zm Beurteilung von Hi]fs-Pm't III - Guideline on the formalised nsk stoffen/Hilfsstofl]ieferantenassessment for ascertaining the appropriategood manufacturing practice for excipients ofmedieinal produets for human use

Palÿ IH - ICH guideline Q10 on Pdsikobetrachtung zm" Se]bstinspektionpharmaceuticaI quality system

Annex 1 - Manufaetm'e of Stelÿ]e Medicinal Risikobetrachtung zur Festlegung des Rein-Produets raLgnmonitofings

Annex 2 - Manufacttu'e of Biological active Pdsikobetrachtungen zur Festlegung des Rein-substances and Medicinal Products for raummonitofings und der KontrollstrategienHuman Use hn Prozess

Annex 3 - Manufaeture of Radiophannaceu- Pdsikobetrachtmlgen ZLU" Vermeidung vontieals Kd'euzkontaminaüon und zLu" Definition von

notwendigen Luftqualitäten, Dmekdifferenzenoder Überströmkonzepten

Aanex 11 Computerised Systems Risikobetrachtungen zur Lieferantenauswabl,Computelwalidierung. Fesflegung der GMP-re-levanten Betreiberalfforderungen, Umfang KuAudit-Trail

Annex 15 - Qualification and Validation Risikobetrachtungen zur Festlegung von Um-fang und Tiefe der Qualifiziemng und Validie-rang (irfld. Lifeeycle-Approaeh)

Annex 16 - Certification by a Qnalified Personand Bateh Release

Annex 17 (Draft-Version)ICHQ10

Bisikobetrachttmgen zur Festlegung der Kriti-kalitfit aller eingesetzten Materialien und Stoffe(z.B. bzgl. Toßÿologie), Bewertung von aus-gdagerte AktMtäten/Festlegung von Audit(-Intervallen), Bewemmg von Abweichungen

Pdsikobetrachtung zur Erkeunung der l<liti-sehen Qualitätsattribute und Prozessparameter(für real time release), Beurteilung qualität>relevanter Änderungen, Festlegung der Kon-trollstrategie des Herstellprozesses

• Abbildung 2

QM

Reklamation Produkt 1

$

Entwicklung 1ii RA Prozessparameter & ÿ =I KontrolI-Strategie :

produkiion IRA Ursachenanalyse

! ........Änderung

Prozessparameter I

Zusammenhänge von Bisikoanalysen.

RA Qual. Anlage 1 - 5RA Val. Prozess 1 & 2

Lager & Logistik

[ RA Lagerung &Transport ÷

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Arzneimittelwesen • Gesundheitspolitik • Industrie und,Gesellschaft

GMP / GLP / GCPf÷

f

bei der Definition des Pdsikomanage-

mentprozesses dar.

• 3.20bjektorientierteRisikobetrachtungenFfir alle Pdsikobetrachtungen in ei-nem Unternehmen gilt: Risiken wer-den immer für Anlagen, Produkteoder Prozesse sowie für deren Kom-

binationen durchgeführt (Abb. 3).Unter Produkten versteht man da-

bei z.B. Zwischenprodukte und End-produkte (Arzneimittel oder Medi-

zinprodukte), aber auch Produkt-komponenten (Wirkstoffe, Hilfs-

stoffe, Prozessmedien und (Verpa-ckungs- )Materialien).

Unter Prozessen können z.B. Her-

stellungs-, Transport-, Reinigungs-

und Kontrollprozesse sowie derenTeilprozesse verstanden werden.

Als Anlagen sind Ausrüstungs-

gegenstände zur Produktherstellung

und -verarbeitung sowie z.B. Gerätefür die Qualitätskontrolle und IT-Sys-

teme zu verstehen.

In den Bisikobetrachtungen wer-den also immer die Risiken ana-lysiert, die mit einem oder mehre-

ren Objekten in Zusammenhangstehen. So werden z.B. in einer Ri-

sikobetrachtung zur Definition des

Qualifizierungsumfangs alle quali-tätsbeeinflussenden Risiken für

eine Anlage analysiert, mit der spe-zifikationskonforme Produkte mit-tels definierter Prozesse gefertigtwerden sollen. Auf der anderenSeite werden die einzelnen Objekteim Produktlebenszyklus von Arz-neimitteln und Medizinprodukten

entwickelt, getestet und implemen-

tiert.Risilmbetrachtungen können also

über ihre Objekte mit dem Produkt-lebenszyldus in Zusammenhang ge-

bracht und dadurch in diesen inte-

grieß werden.

• Abbildung 3

123456

Prodokto I I 'ÿrozesse 1

Symbole für die Objekte der Risikobetrachtungen.

[ Anlagen [ Risikobetrachtung

• 3.3 Lebenszyklusobj ektorientierterRisikobetrachtungenDer Produktlebenszyldus im GxP-Be-reich beginnt mit der Entwicldungder Produkte, gefolgt von der Ent-wicklung der Verfahren und Prozesseim Labormaßstab. Nach erfolgtemScale-up und der Prozessoptimie-rung findet der Design-Transfer -also der Transfer der Anlagen undProzesse von der Entwicklung in dieProduktion - statt. Im Zuge der Im-plementierung der Prozesse in denRoutinemaßstab werden die Qualifi-

zierung von Ausrüstungen der Pro-duktion und Qualitätslmntrolle so-wie die Validierung von Herstell-,

Reinigungs- und Transportprozessenund von Analysenmethoden durch-geführt. Nach erfolgreichem Ab-schluss dieser Aktivitäten erfolgt dieFreigabe der Anlagen und Prozessezur Routineproduktion. Hierbei kom-men dann weitere qualitätssicherndeMaßnahmen, wie z.B. Warenein-

gangskontrollen, kontrollierte Lage-rungs- und Transportprozesse oderLieferantenmanagement, zum Tra-

gen. Der Lebenszyklus der Objekteendet mit der qualitätsgesieherten

• Abbildung 4

I. Produkt-Entwicklung i!

-IV: Scä/eÿUß Prozess- :

_optimierung{proto!yp- II) ÿ

' I1: Verfahrens-Entwicklung 'iI

(im Labor-maßstab)( ...... Vi-/mpi-ementierung! Routinemaßstab

/ II1" Prozess-Entwicklung(Prototyp I)VI: Routineproduktion,

Transport, Vertrieb, Abgabe,Änderungen, Abweichungen,

QK ....... Außerbetriebnahmen:I

Phasen im Produktlebenszyklus von Arzneimitteln.

664 Gübitz et al.. Lifecycle-Risikomanagement

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• Abbildung 5

cPP-

Design SpaceQualifizierte

Herstellanlage

Herstellanlage

IQ

Inhalt RA - Design/Qualifizierung:Fragestellung der RA:1. Welches Anlagendesign

ist geeignet um dieetablierten Prozess-Parameter abzubildenund die definierteProduktqualität zuerreichen?

2. Welche Qualifizierungs-maßnahmen sinderforderlich um dieEignung der Anlage zubeweisen?

Ergebnis der RA:1. Anforderungen an die

Ausrüstung (URS)2. Definition von

Qualifizierungs-

magnahmen (DQ; IQ;OQ; PQ)

i!,

,i

JV-Modell für die Implementierung einer Herstellanlage (Phase V).

Außerbetriebnahme der Produkte,Prozesse und Anlagen. Abbildung 4zeigt den zeitlichen Ablauf der Pha-sen im Produktlebenszyldus von Arz-neimitteln.

Um die Vorgänge und Abläufe imZuge der Objekt-Realisierung - also

der Entwicklung, Implementierungund Testung der Objekte des Pro-duktlebenszyklus - einheitlich defi-nieren zu können, wurde ein Vor-

gehen ähnlich dem PDCA-Zyldusder ISO 9001 [13] angewandt.

Zur Darstellung der Abläufe derObjekt-Realisierung wurden detail-lierte V-Modelle entwickelt. Ein Bei-

spiel dafür ist in Abb. 5 dargestellt.Zur Spezifikation und Darstellung

der ersten Phase des PDCA-Zyklus,dem Planen, wurden in den V-Model-

len jeweils die Anforderungen an dieObjekte - als die Anforderungen andie Produkte, Verfahren, Prozesseund/oder Anlagen - im linken Astdes V-Modells dargestellt.

Die zweite Phase, die Durehffih-rungsphase, wird im V-Modell ander Spitze des Modells dargestelltund stellt die Implementierung oder

Herstellung der Objekte dar. Diedritte Phase, Check-Phase, befindetsich im rechten Ast des V-Modells.

In ihr wurden die notwendigen Über-prüfungen zur Einhaltung der Spezi-fikationen festgelegt. In der viertenPhase, der Act-Phase, wurden die Er-

gebnisse nach erfolgreicher Testungdefiniert. Diese sind im V-Modell

rechts oberhalb der Testphase dar-gestellt und dienen gleichzeitig alsSchnittstelle zum nachfolgenden V-Modell.

Abbildung 5 zeigt die detailliertenAbläufe für die Spezifikation, Imple-mentierung und Quahfizierung desObjekts ,Herstellanlage", welche inder Produktlebenszyklusphase ,Im-plementierung in den Routinemaß-stab" stattfinden.

In der Spezifikationsphase des Ob-iekts ,Herstellanlage" (linl(er Ast desV-Modells) befinden sich die Betrei-beranforderung (oder Lastenheft) so-wie die Detailspezifikationen.

Links oberhalb der Spezifikations-phase sind die Eingangskriterien ab-gebildet - hier die lÿ'itischen Pro-zessparameter aus der Prozessent-

wicldung. An der Spitze des V-Mo-dells ist die Implementierung des Ob-jekts (Implementierung Herstellanla-ge) dargestellt. Die rechte Seite desV-Modells zeigt die notwendigenQualifizierungsphasen zur Überprü-fung der korrekten Implementierungder Spezifikationen (Check-Phase).Rechts oben ist die qualifizierte Her-stellanlage - als Schnittstelle zur Pro-

zessvalidierung als nachfolgendes V-Modell - dargestellt.

Verbindet man die V-Modelle der

Objekte folgerichtig, so erhält maneinen durchgängigen Lebenszyldusder Objekte - der Produktlebens-zyklus erweitert sich dadurch auf

den Lebenszyklus der Objekte.Bei der Entwicldung der V-Mo-

delle wurden alle notwendigen Risi-

kobetrachtungen im Zuge der Ob-jekt-Realisierung definiert. So sinddie Risikobetrachtungen über die V-Modelle in den Lebenszyklus der Ob-jekte eingebunden. Dadurch erwei-tert sich der Lebenszyklus der Ob-jekte auf den Lebenszyklus der ob-jektorientierten Risikobetrachtungen(Abb. 6).

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GMP / GLP / GCP

• Abbildung 6

, Transpoÿÿerung/', Qualitäts- ,,,Produkontrolle gang ÿÿÿÿÿ

vl: Routù-,oproÿuktio,-, ÿ I.O..C,J !i,iII : -- V: Irÿpleÿeotierung[ÿÿÿ ]]ÿl Routinemaßstab

jfÿj"

Ih Entwicklung --.

Verfahren (Labor)

1 ÿ ,: Produkt i!!illl/HI

II1: Prozessentwicklung IV: Prozessoptimierung(Prototyp I) (Prototyp II)

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J

Lebenszyldus-Modell

Lebenszyklus der objektorientierten Risikobetrachtungen.

Wie in Abb. 6 dargestellt, könnendie Abläufe in den V-Modellen derObjekte innerhalb einer Phase auchzeitgleich erfolgen. So kann z.B. inPhase 3 die Entwieldung eines Pro-zessschritts parallel zur Entwicklungvon Anlagen für bereits definierteProzesssehritte erfolgen. Auch wer-den einzelne Prozesse der Phase 5ggf. schon validiert, während für an-dere noch die Qualifizierung der Aus-

rüstung erfolgt.Um die Objekte durehgängig im

Objektlebenszyklus darstellen zukönnen, und um auch die zeitlichen

Abhängigkeiten der Objekte unter-einander sowie zu den Produkt-lebenszyldusphasen korrekt darzu-stellen, wurde für die Darstellungdes Lebenszyldus der objektorien-tierten Pdsikobetrachtungen ein Spi-ral-Modell verwendet.

Hiermit lassen sich die einzelnenPhasen des Produktlebenszyklus mitden Phasen des Objektlebenszyldusfolgerichtig verbinden. Durch einezusätzliche Auftrennung der Objekte

in den einzelnen Phasen des Pro-duktlebenszyldus können die Detail-

abläufe der Objekte (gemäß den V-Modellen) in der richtigen zeitlichenReihenfolge dm'gestellt werden. Auchdie korrekte Abbildung zeitgleicherbzw. zeitversetzter Abläufe (V-Mo-delle) von weiteren Objekten einerProduktlebenszyklusphase ist im Spi-

ralmodell möglich.

• 3.4 Modell desobj ektorientiertenRisikomanagementsWie oben beschrieben werden zahl-

reiche Risikobetrachtungen im Ob-jektlebenszyldus durchgeführt. Imlaufenden Betrieb kann es zu Abwei-

chungen kommen, die Änderungenvon Objekten zur Folge haben kön-nen. Diese Änderungen können prin-zipiell in allen Produktlebenszyldus-phasen auftreten. Sie haben zur Fol-ge, dass f'tir die bestehenden Risiko-

betrachtungen eine Neubewertungenvon Risiken - also ein Risk-Review -

durchzuführen ist. Auch im Rahmen

der Prozessoptimierung neu gewon-nene Erkenntnisse können zu Risk-

Reviews führen.Auch Risikobetrachtungen die im

Rahmen von Qualitätssystemprozes-sen, also außerhalb des Objekt-

lebenszyldus, stattfinden könnenvon Änderungen betroffen sein. Sokann z.B. die Änderung eines Hilfs-stoffs Einfluss auf die Risikobetrach-tung zur Prozessvalidierung im Ob-

jektlebenszyklus haben. Sie kann desWeiteren aber auch Einfluss auf denübergeordneten, risikobasierten Pro-zess der Lieferantenauswahl und denBereich Regulatory Affairs haben.

In Abb. 7 ist ein Beispiel zur Ver-anschaulichung des Einflusses vonÄnderungen auf die Risikobetraeh-tungen im Objektlebenszyklus sowieauf Risikobetrachtungen und Vor-gänge in übergeordneten Qualitäts-systemprozessen dargestellt.

Die Prozesse im Änderungs- undAbweichungsmanagement nehmenalso im Risikomanagementprozesseine zentrale RoHe ein.

666 Gübitz et al.. Lifecycle-Pdsilmmanagement

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• Abbildung 7

Qualitätssystemprozesse RA Hilfsstoff

Schulung SOPxy . RA Regulatory Impact

1 RA Lieferantenauswahl

tÄnderungs- und Abweichungs-Management

nderungI/Rek.ama*,onÿÿ ùA .ÿÿnÿerungù,ssto,flSOPxy I I Produkt1 l" Ursachenanalyse ......................

# IMaßnahmen aus RA's 10

Entwicklung Produktion

RA Kontroll-Strategie RA Val. Prozess i & 2

Zusammenhänge im Risikomanagement.

• Abbildung 8

Regulatory Affairs QualitätsmanagementRA RA

Konzeptebene 2 tCAPA Management

Abweichungsmanagement ÿ Anderungsmanagement

RA RA

Konzeptebene ! 1L I

Abweichuqg_en ÿ ._ Anderungen

ObjektebeneRisikomanagement

Modell des objektorientierten Risikomanagements.

Um den Einfluss von Änderungenund Abweichungen auf die Risilm-betrachtungen im Objektlebens-zyklus und auf essenzieHe Qualitäts-systemprozesse abbilden zu können,wurde das Spiralmodell des Lebens-zyklus der objektorientierten Risiko-betrachtungen um den zentralenProzess des Abweichungs- und Ände-rungsmanagements (Abb. 8 - Kon-

zeptebene l) sowie um die überge-

ordneten Qualitätssystemprozesse(Abb. 8 - Konzeptebene 2) erweitert.Dabei wurde das Änderungs- und

Abweichungsmanagement zwischendem Objektlebenszyldus und denübergeordneten Qualitätssystempro-zessen abgebildet. Dies ermöglichtdie Darstellung der Schnittstellendieser zentralen Prozesse in die Ob-

jekt- und die übergeordnete Quali-tätsprozessebene.

Somit konnte schlussendlich einumfassendes Modell fiir einen mög-lichen Lebenszyklus-Ansatz im Risi-

komanagement dargestellt werden,welches sowohl die in den Unterneh-men vorhanden Objekte als auch dieim GxP-Bereich geforderten Quali-tätssystemprozesse abbilden kann.

Pharm. Ind. 78, Nr. 5, 660-609 (2016)© ECV . Editio Cantor Verlag, Atflendorf (Germany) Gübitz et al.. Lifecycle-Pdsik ...... g ..... t 667

&'zneimittelwesen • Gesundheitspolitik • Industrie tmd Gesellschaft

GMP / GLP / GCPJ

4. Diskussion

Die Implementierung lebenszyldus-orientierter Pdsikomanagementpro-zesse ist im Pharma- und Medizin-

produktebereich gesetzlich gefor-dert. Praxisnahe und zugleich GxP-konforme Referenzmodelle sind füreinen lebenszyldusorientierten Pdsi-

komanagementprozess in der Litera-tur bisher jedoch kaum beschrieben.Nicht zuletzt deshalb besteht ein Un-

gleichgewicht zwischen den aktuel-len Anforderungen an das Risikoma-

nagement und der praktischen Um-

setzung.

Pdsikoanalysen als Werkzeuge desRisikomanagements sind meist gutetabliert, jedoch werden sie vielfachnur punktuell eingesetzt und seltenin einen Zusammenhang gebracht.Die Folge ist, dass speziell die Risiko-kommunikation in einem Unterneh-

men nicht ausreichend durchgeführtwerden kann.

Fasst man, wie in dieser Arbeitpostuliert, die Anlagen, Produkteund Prozesse unter dem Begriff ,Ob-jekte" zusammen und verbindet die

Pdsikobetrachtungen der Objekteüber die zentralen Prozesse des Än-

derungs- und Abweichungsmanage-ments noch mit den übergreifendenQualitätssystemprozessen, lässt siehein Risikomanagementprozess eta-blieren, der auch eine unternehmens-weite Risikokommunikation ermög-licht und damit die Überwaehungvon Pdsiken - also einen Pdsk-Review- möglich macht.

Die in dieser Arbeit entwickeltenModelle (V-Modelle, Spital-Modellund Modell des objektorientiertenPdsikomanagements) können dabeiunterstützen, einen unternehmens-

spezifischen lebenszyklusorientier-ten Pdsikomanagementprozess zudefinieren. Die Modelle helfen dabei• den Überblick über die notwendi-

gen Risikoanalysen und deren Zu-sammenhänge im Unternehmenzu verbessern,

• die Stärken und Schwächen in ei-nem bestehenden Risikomanage-mentprozessen objektiv zu ana-lysieren,

• fehlende Strukturen und Kom-

munikationswege zu definieren

und umzusetzen.

Die Implementierung und Umset-zung eines Risikomanagementpro-zesses kann - je nach Komplexitätder Unternehmensstruktur - eine ge-wisse Herausforderung darstellen.

Durch seinen Aufbau anhand desProduktlebenszyklus ist das Modellunabhängig von der Unternehmens-größe einsetzbar. Es kann flexibel fürdas gesamte Unternehmen oder füreinzelne Unternehmensbereiehe an-

gewendet werden.

5. Schlussfolgerungen

Durch die Forderung, den komplet-ten Produktlebenszyldus zu berück-

sichtigen, nimmt die Komplexitätdes Pdsikomanagements zu, und derAnspruch an funktionierende Risiko-kommunikations- und die Risiko-Be-

view-Prozesse steigt. Daher ist es fürmittelständische und große bzw.komplexe Organisationen eine stete

Herausforderung, einen adäquatenRisikomanagementprozess einzufüh-

ren und zu leben.

Das Modell des objektorientiertenRisikomanagements kann Unterneh-men dabei unterstützen, einen effi-

zienten Pdsikomanagementprozessüber den Produktlebenszyldus zuetablieren. Durch eine objektive Stluf¢-turanalyse auf Basis des Modells kön-nen die Strukturen und Schnittstellenin bestehenden Risikomanagement-prozessen dargestellt und der Bedarf

zur Optimierung ermittelt werden.Um einen vollumfänglichen Pdsi-

komanagementprozess zu gewähr-leisten, müssen für die ,Pdsikokom-munikation" und den ,t/isk-Review"

aber in Zukunft auch geeignete Werk-zeuge verwendet werden (Abb. 1).Speziell für die Ilisikokommunika-tion sind in den Unternehmen oftnoch keine adäquaten Werkzeugeetabliert. Daher ist der zeitliche Auf-wand zur Durchführung von Risiko-

analysen oft sehr groß.Insbesondere der Einsatz von XT-

gestützten Systemen kann zu einer

effizienten Pdsikokommunikationführen. Wenn diese IT-Systeme inder Lage sind die im Modell des ob-ektorientierten Pdsikomanagements

beschriebenen Kommunikations-wege abzubilden, können mit ihnendie notwendigen tlisikoanalysendurchgeführt und gleichzeitig die da-bei generierten Informationen an-deren Unternehmensbereichen zur

Verfügung gestellt werden.Die Implementierung eines effi-

zienten, lebenszyldusorientierten Pd-sikomanagementprozesses kann da-bei helfen, die Kernprozesse im Un-ternehmen zu verlmüpfen, Arbeits-prozesse zwischen den Abteilungenzu verbessern, die Einhaltung regula-torischer und rechtlicher Rahmenbe-dingungen zu stützen und Risikenvon Fehleinschätzungen zu minimie-

ren.

Danksagung

Die Autoren bedanken sich bei Herrn

Dipl.-Ing. Robert Schwarz (Ge-schäftsführer der VTU EngineeringGmbH) sowie bei Herrn Ilalf Gangen-bach (Geschäftsführer der gempexGmbH) für die Unterstützung zur Er-stellung der vorliegenden Arbeit.

• LITERATUR

[1] Bundesministerium der Justiz und fürVerbraucherschutz. Arzneimittel- und

Wirkstoflherstelluugsverordnung(AIVlWHV) vom 03.11.2006 (BGB1. IS. 2523); zuletzt geändert durch Artikel 1der Verordnung vom 28.10.2014 (BGBI. I

S. 1655). Verfügbar unter: http://www.gesetze-im-internet.de/bundesrecht/amwhv/

gesamt.pdf, abgerufen am 07. März 2016.[2] Bundesministerium ffir Gesundheit, Fa-

milie und Jugend. BundesgesetzblattNr. 324/2008: Arzneimittelbetriebsord-nung 2009 - AMBO 2009, Fassung vom07.03.2016. In: Rechtsinformationssystem

des Bundes (NS), 2016. Verfügbm" unter:https://www.ris.bka.gv.at/GeltendeFassung.

wxe?Abfi.age=Bundesnormen&Gesetzesnummetÿ-20005989&ShowPrintPreview=True, abgerufen am 07. März

2016.[3] European Commission. EurdraLex - The

Rules Governing Medicinal Products inthe Em'opean Union, Volume 4 - EUGuidelines for Good ManufacturingPractice for Medieinal Products for Hu-

668 Gübitz et ,aa.. Lifecycle-Risikomanagement

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man and Veterinary Use. Verfügbar unter:http://ec.europa,eu/health/documents/eudralex/vol-4/indexen.htm, abgerufen am07. März 2016.

[4] European Commission. EurdraLex TheRules Governing Medicinal Products inthe Em'opean Union, Volume 4 - EUGuidelines for Good ManufacttÿringPractice for Medicinal Products for Hu-

man and VeterinaW Use; Part 1, Chapter 1- Pharmaceutical Quality System. Gültigseit 31. Jan. 2013.

[5] European Medicines Agency. ICH guide-line Q9 on quality risk management, Step5 (EMA/CHMP/ICH/24235/2006), Sept.2015. In: European Commission. Eurdra-Lex - The Rldes Governing Medicinal

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ring Praetice for Medicinal Products for

Human and VeterinaU Use, Part 3. Ver-

tügbm" unter: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/l,ol-4/index_en.hon,abgerufen am 07. März 2016.

[6] European Commission. EurdraLex - TheRules Governing Medieinal Produets inthe Em'opean Union, Volume 4 - EUGuidelines for Good Mamffhcturing

Practice for Medicinal Products for Hu-man and Veterinary Use; Annex 15 -Qualification and validation. Gültig seit01. Okt. 2015.

[7] Food and Drug Administration. ProcessValidation: General Principles andPractices, U.S. Department of Health andHuman Services Food and Drug Admi-

nistration, January 2011.[8] ICH International Conference on Har-

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http://www.ich.org/fileadmin/Public Web Site/ICH_Produets/Guide#nes/QuaIity/Qg/Step4/Q9 GuidelhTe.pdfabgerufen am 07. März 2016.

[9] International Organization for Stan-dardization. ISO 13485:2016: Medical de-vices - Quality management systems -

Requireinents for regulatoW purposes.2016.

[10] Deutsehes Institut f/h" Normung e.V.: DINEN ISO 14971:2013 Medizinprodukte -Anwendung des Risikomanagements aufMedizinprodukte. Beuth, 2013.

[11] European Commission.: EurdraLex - TheRules Governing Medicinal Products inthe European Union, Volume 4 - EUGuidelines for Good ManufacturingPractiee for Medieinal Products for Hu-

man and Veterinary Use; draft revised

Annex 17 -Real Time Release Testing.15. September 2015.

[12] IEC International Electroteehnieal Co-mission. International Standard 60812,

second edition: Analysis teehniques forsystem reliability - Proeedure for failure

mode an effects analysis (FMEA). 2006.[13] Deutsches Institut ffir Normung e.V.:

DIN EN ISO 9001:2015 QnaIitätsmanage-mentsysteme - Anforderungen. Beuth,2015.

Korrespondenz:Dipl.-Ing. Brigitte GübitzVTU Engineering GmbHParkring 188047 tÿaaba-Grarnbach (Österreich)e-mail: brigitte.guebitz@vtu.com

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