LEUKEMIE A MYELOPROLIFERACE

 

O jaké jde nemoci?

Klonální onemocnění krvetvorby, nejčastěji vznikajícíporuchou kmenových buněk krvetvorby (AML, ALL, CML, myeloproliferace) nebo buněk na určitém stupni diferenciace (CLL – paměťové B buňky, naivní B buňky, ALL).

Myeloproliferativní nemoci – klonální choroby kmenové krvetvorné buňky, které se projevují hromaděním elementůřady myeloidní, erytroidní a trombocytární v různém poměru(WHO - PV, ET, MMM, CML, CNL, HES-CEL, neklas. MPS).

Myelodysplastické-myeloproliferativní nemoci – atyp. CML, CMML, JMML

Klonální – buňka získává růstovou výhodu, nadměrné množení bez vyzrávání (AL) nebo porucha apoptózy (MPS, chronické leukemie)

Incidence leukémií

Všechny leukemie 12,7/100 000 M 9,8/100 000 Ž

V porovnání ze 70. lety 20. stoletímírně vzestupná tendence.

40 % CLL, 25 % AML, 15 % CML, 11 % ALL, 2 % HCL, 7 % ostatní

Myelodysplastické syndromy20-40/100 000

Symptom Výskyt

infekce, horečkykrvácenízvětšení uzlinsplenomegaliehepatomegaliemediastinální tumorpostižení CNSpostižení dalších orgánů

36 %33 %57 %56 %47 %14 %7 %

9 %

Příznaky hematoonkologických chorobPříklad ALL

Příznaky nespecifické. KO určitě vyšetřit zejména u pacientůdosud zdravých, u nichž potíže (infekční) spontánně neustupují či nemizí

po zahájení terapie (ATB). Nezlehčovat obtíže nemocného.

LEUKEMIE

Jaký je rozdíl mezi akutní a chronickouleukemií?

LEUKEMIE – ETIOLOGIE

Genetická dispozice – M. Down, FA, ataxia telangiectasiaLéky (cytostatika)

Ionizující záření (ne CLL)Neionizující záření

Socioekonomické podmínky (ALL dětí)Viry (EBV, HTLV I, HIV)

Benzen, toluen, mykotoxiny, nafta, herbicidy, kouření…?

LEUKEMIE

Co najdeme v KO(leukocyty, erytrocyty, trombocyty)?

Co najdeme v kostní dřeni?

Vyšetření při podezření na hematologickou malignitu

Krevní obraz s diferenciálním počtem leukocytů

Kostní dřeň

Imunofenotypizace periferní krve a kostní dřeně(ALL, CLL, LGL)Cytogenetické vyšetření (CML, AL, MDS, CLL - ?)Molekulárně genetické vyšetření (CML, APL)Cytologie a cytochemie kostní dřeněHistologie dřeně (myeloproliferace, CLL - ?)

Vyšetření při podezření na hematologickou malignitu

Biochemické vyšetření

Koagulace – DIK, trombofilní stavyfibrinogen, aPTT, PT, AT III, DD, EGT

Další(fokusy infekce, RTG, sono břicha, ECHO srdce, serologie – CMV…)

Diferenciální diagnostika

LEUKOPENIE

vlasatobuněčná leukemie,akutní leukemie (ALL, AML M3, sekundární AL)myelofibróza (MMM, AMM)LGL (T-LGL)MDS (RA, RC, RCMD, RARS, RAEB)

Diferenciální diagnostika

LEUKOCYTÓZY

variantní vlasatobuněčná leukemie,akutní leukemie (horší prognóza)CML, CLLET, PVmyelofibróza (MMM, AMM)LGLMDS, MDS/MPS

Hyperleukocytární syndrom – u CML nad 200 tis. leu,u CLL nad 500 tis. leu). Pozor! Nezvyšovat hematokritpři vysokém leukokrytu.

Diferenciální diagnostika

SPLENOMEGALIE

UZLINOVÝ SYNDROM

Myelofibróza, CMML, HCLCLL, CMLALL

CLL, ALL(CML, AML)

Diferenciální diagnostika

TROMBOCYTÉMIE

TROMBOCYTOPENIE

ALL, AML, HCL, MDSmyelofibrózaCLL (autoimunita)CML (akcelerace, blastický zvrat)

myelofibróza, ET, PV, CMLMDS (5q-), MDS/MPS

Klasifikace leukemií

FAB (1982)

WHO (1999)

Dělení na základě morfologie, cytogenetiky, imunofenotypizace, moleukulární genetiky.

Dělení na základě morfologie.

Klasifikace leukemií – AML

FAB (1982)

WHO (1999)AML s rekurentní chromozomální změnout(8,21), t(15,17), t(16,16), změny 11q23

AML z MDS

AML polékové – inhib. topoizomerázy II, alkyl. látky

Ostatní – jako u FAB

AML M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7

Klasifikace leukemií – ALL

FAB (1982)

WHO (1999)Malignita z B či T prekurzorových buněkEGIL klasifikace

T ALLpro T, pre T, tymická T, zralá TB ALLpro B, common B, pre B, zralá B

ALL L1, L2, L3

Klasifikace leukemií - lymfoproliferaceWHO (1999)

Malignity z B či T periferních buněk

CLL, PLL, HCL, plazmocelulární leukemie

Klasifikace leukemií – myeloproliferaceFAB (1982)

WHO (1999)

CML, PV, ET, MMM

CML, CNL, HES/CEL, ET, PV, MMM

Myeloproliferace/myelodysplázie

Atypická CML, JMML, CMML

CLLLeukemie bílého etnika, jediná leukemie, u níž nebyla zjištěna přímá souvislost s radiokativním zářením i jinými zevními vlivy.

Nejčastější leukémie u nás.Leukocytóza (výrazná lymfocytóza), lymfadenopatie, splenomegalie, hepatomegalie, anémie, trombocytopenie, často autoimunitní nemoci.

Prognóza – různá (mnohem lepší u nemocnýchs CLL z „paměťových buněk“ (IgH) – jen „kosmetická vada“ krve, s del 13q14, s nedifúzní infiltrací dřeně(histologie).Medián přežití nemocných s CLL je 8 – 10 let.

CD19

CD5

CLL

StádiaRai I, II, III, IVBinnet A, B, C

A či B

Základní léky pro CLL: chlorambucil (pulzní), fludarabin, cyklofosfamid, antracykliny, kladribin

Kdy kortikoidy u CLL?Jen při projevech autoimunity.

Dif. dg. PLL

Prognóza pacientů s CLL

Vyšetření IgH (somatické mutace v genu pro IgH) - B-CLL z paměťových buněk s dobrou prognózou.

roky2 4 6 8

25

50

75

100

13p- (RB1)

11q- (ATM)

10

+12q

17q- (p53)

CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE

Podezření na myeloproliferaci plynoucí z1) leukocytózy,2) hepatosplanomegalie,3) celkové slabosti a nyvýkonnosti

Upřesňující vyšetření: diferenciální rozpočet leukocytů(neutrofilie, přítomnost vývojových stadií neutrofilů,myelocytů a metamyelocytů v periferní krvi, bazofilie,přítomnost blastů jen ve stadiu akcelerace nebo v blastickém zvratu

Potvrzení diagnózy CML:1) vyšetření kostní dřeně,2) cytogenetický průkaz Ph1 chromozomunebo PCR průkaz translokace BCR/ABL,3) případně další vyšetření

CML

StádiaChronická fáze, akcelerace, blastický zvrat

Ph chromozóm (bcr-abl)

Základní léky pro CLL: interferon, hydroxyurea, cytarabin, imatinib mesilat.Alogenní transplantace (busulfan).

Dif. dg. jiné myeloproliferace.

BCR-ABL, t(9;22)(q34;q11), Ph chromozóm- nekontrolovaná fosforylace řady proteinů různých signálních drah, například produkty onkogenů MYC a RAS – aktivace proliferace, porucha apoptózy a porucha kontaktní inhibice růstu

CML – dif. dg. od atypické CML či dalšíchmyeloproliferací (zejména Ph negativní, BCR-ABL pozitivní CML)

ALL, AML, CNL – zde ale většinou jiný typtranslokace

ABL BCR

Monitorování minimální zbytkové nemoci

Relaps - Hematologický- Cytogenetický- Molekulárně genetický

Citlivost- Cytologie 1-10 %- Cytogenetika (FISH) 0,1%- Imunofenotypizace 0,1 %- Molekulární genetika- jednostupňová PCR 0,01 %

- dvoustupňová PCR 0,0001 %

Pro většinu zbytkové nemoci leukemií je důležité mít metodus citlivostí nejméně 0,01 %. Čím dříve je relaps odhalen,tím lépe jej lze léčit.

Monitorování minimální zbytkové nemociPříklad CML po alogenní SCT

Důležitost průběžného monitorování

měsíce po SCT10 20 30 40

0,0001

BCR-ABL (%)

0,001

0,01

0,1

1

10

100

molekulárnírelaps

cytogenetickýrelaps

hematologickýrelaps

DLIIFN DLICsA IFN

Diagnóza CML, chronická fáze

Dárce kostní dřeně ANONE

TRANSPLANTACE,příbuzná většinou

pro pacienty do 65 let,nepříbuzná

pro nemocné do 45 let

INTERFERON,případně kombinace

interferon a hydroxyureanebo cytosinarabinosid,

vhodné i pro nemocné nízkéhorizika, kteří dárce mají

DOBRÁ TOLERANCELÉČBY, DÁRCE

STÁLE NENALEZEN,CYTOGENETICKÁ

ODPOVĚĎ

ŠPATNÁ TOLERANCEINTERFERONU NEBO

NEDOSAŽENÍCYTOGENETICKÉ

ODPOVĚDI

Pokračování v terapiiINTERFERONEM

Dárce kostní dřeně nalezen

IMATINIB MESILÁT (STI 571)či experimentální léčba

Pacienti nad 65 let

LÉČBA INDIKOVÁNAPRO SYMPTOMY NEMOCI

HYDROXYUREA,při progresi nemoci busulfan

nebo cytosinarabinosidči experimentální léčba

Pacienti do 65 let

Působení imatinib mesylatu(podle O´Dwyera a Drukera, J Int Med 2001)

roky2 4 6 8

25

50

75

100

10

alogennítransplantace

medikamentózníterapie IFN

(IFN + ARA-C)

Prognóza pacientů s CML

medikamentózníterapie HU, BU

imatinib?

VLASATOBUNĚČNÁ LEUKÉMIE

KLASICKÁ – leukopenie, splenomegalie (hepatomegalie)Výborná prognóza. Léčí se jen v případě neutropenie pod 0,5 x 109/l, trombocytopenie pod 100 (50) x 109/l, anémie pod 100 (80) g/l.Vyléčitelná jediným cyklem chemoterapie – kladribin(2CdA).

VARIANTNÍ – leukocytóza, horší prognóza

HYPEREOZINOFILNÍ SYNDROMCHRONICKÁ EOZINOFILNÍ LEUKEMIE

HES/CEL – eozinofilů nad 2 x 109/l po dobu 6 měsíců bez zjištění primární příčiny.Vyšetření klonality.

Každou eozinofílii nutno pečlivě vyšetřit (GIT,systémová onemocnění, parazité, plísně, malignity, srdce, plíce, alergie).

Terapie - kortikoidy (HES)- interferon alfa a transplantace (CEL)

LYMFOCYTÓZA Z VELKÝCH GRANULÁRNÍCH LYMFOCYTU

Polyklonální zmnožení Tc (CD8+) či NK-buněk. Nanejvýš mírná leukocytóza s absolutní neutropenií. Zřídka lymfadenopatie a hepatosplenomegalie.Poměrně častá příčina neutropenie provázejícíinfekce či revmatologické choroby.

Terapie symptomatická, spontánně odeznívá.LEUKÉMIE Z VELKÝCH

GRANULÁRNÍCH LYMFOCYTU

Monoklonální zmnožení Tc (CD8+) či NK-buněk.

Chemoterapie jen při pokročilé nemoci.

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIEHeterogenní skupina nemocí s různouprognózou.

Většinou velmi rychlý průběh (dny až týdny)i když jsou známy i případy bez progrese měsíce až roky.

Léčba - razantní chemoterapie a transplantacekostní dřeně (do 65 let) – naděje na vyléčení- redukovaná chemoterapie (nad 65 let) – malánaděje na vyléčení- paliativní a symptomatická léčba (nad 75-80 let),chemoterapie zhoršuje kvalitu života

indukce3 + 7

kritický interval aplazie kostní dřeně (2 – 4 týdny)

kompletní remise (CR), normální krevní obraz a myelogram

parciální remise (PR)

progrese – rychlejší obnovení leukemické populace než fyziologické krvetvorby

postremisní léčba1 – 2 konzolidační cykly, případně alogenní, nebo autologní transplantace

zopakování indukční léčby, pokud se dosáhne CR, pak postremisní léčba

záchranné režimy obsahující jiná cytostatika než indukční chemoterapie

opět kritický interval aplazie kostní dřeněpo konzolidační. terapii (2-4 týdny)

paliativní chemoterapie, nebo jenom symptomatická léčba

Algorytmus terapie AML

APL, AML M3

Dříve špatná prognóza, nyní výborná.

DIK, krvácení.

ATRA

t(15,17) – PML/RARat(11,17)t(5,17)

Netransplantuje se.

Faktory způsobující krvácivou diatézu u akutní promyelocytární leukemie. CP – cancer procoagulant (nádorové prokoagulans), IL-1β – interleukin 1β, t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA – urokináza.

Prognóza pacientů s AML

roky1 2 3 4

25

50

75

100

t (15,17)

normální

5

t (8,21)inv (16)

komplex.- 7- 5

AKUTNÍ LYMFOBLASTICKÁ LEUKEMIEHeterogenní skupina nemocí s různouprognózou.

Nejčastější dětská leukemie, u nichž (kromě kojenců) má výbornou prognózu (80 %trvale vyléčených). U dospělých je prognózamnohem horší.

Léčba:Razantní dlouhodobá chemoterapie (až 2 roky). V případě nepříznivé prognózytransplantace kostní dřeně.

SP – monitorace MDR B-prekurzorová, T- ALL, 15 – 65 let(dny)

ALL - Studie GMALL 06/99, přehled terapiePacienty ve věku 55 – 65 let zařazovat do studie podle klinického stavu

PRE-FÁZEINDUKCE I

INDUKCE IIOZÁŘENÍ CNS

KONZOLIDACE I

POKUD JE CR SBĚR PBSC

Donor search

0 (stanovení dg.)11244471

Stratifikace I podle rizikových faktorů STANDARDNÍ RIZIKO VYSOKÉ A VELMI VYSOKÉ RIZIKO

KONZOLIDACE IIHDMTX/ASP DÁRCE NENALEZEN DÁRCE NALEZEN

RANDOMIZACERANDOMIZACE

KONZOLIDACE IIIFO/ARA-C

KONZOLIDACE IIFLAG-IDA

ALLOMUD

AUTODLT

podle MRD a GvHD

SP – monitorace MDR(týdny)

16

22 REINDUKCE

KONZOLIDACE III - IV

KONZOLIDACE V - VI

30

41

52

SP-MRDpo 2-3 měsících

Stratifikace II podle MRDMRD negativní MRD pozitivní

KONECTERAPIE

SCT1. ALLO2. AUTO3. MUD

INTENZIFIKOVANÁUDRŽOVACÍ

TERAPIE

EXPERIMENTÁLNÍTERAPIE

EXPERIMENTÁLNÍTERAPIE

proPh/bcr-abl pozitivní

MYELODYSPLASTICKÉ SYNDROMY

Heterogenní skupina nemocí s různouprognózou.

„Preleukemický stav“ – většinou bohatá dřeňs dysplastickými rysy a pancytopenie.

Jediná kurativní metoda je transplantacekostní dřeně.

Mnoho léků, mnoho studií, ale výsledky nejednoznačné. Často jen léčba symptomů.

MDS/MPS

Atypická CML – Ph negativní CML

CMML – jediným dg. kritériem podle nové WHOklasifikace je počet monocytárních buněk v diferenciálním KO nad 5 x 109/l pokud je vyloučena jakákoliv jiná možná příčina. JMML

Většinou špatná prognóza (zejména atypická CML) -jedinou kurativní metodou je transplantace dřeně

Diferenciální diagnostikaPOLYCYTÉMIE

1. Celkový objem erytrocytární masy ( 51Cr-RBC)

norma zvýšenýmuži nad 36 ml/kg,ženy nad 32 ml/kg

relativní erytrocytóza(stres, dehydratace)

2. Saturace arteriální krve kyslíkem

norma (> 92 %) snížená (< 92 %)

nekuřák kuřák

2a. Stanovení karbonylhemoglobinu

norma elevace

kuřácká polycytémie

3. Sono ledvin, i.v. urografie, scinti jater a sleziny, CT břicha, CT hlavy, funkční vyšetření plic

sekundární polycytémie

norma patologie

4. Elektroforéza hemoglobinu norma

abnormální

hemoglobinpatie

5. Leukocyty, trombocyty, ALP v leukocytech, hladina B12, transkobalamin, kosní dřeň

norma

primární erytrocytózapravděpodobná polycytemia vera

zvýšené hodnoty

6. Speciální vyšetřovací metody: erytropoetin, růst BFU-E

MYELOPROLIFERACE

POLYCYTHEMIA VERA

Klonální zmnožení erytrcytů a jejich prekurzorů s mírnějším zmnožením ostatních řad (df. dg. od primárních erytrocytóz).

Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetření i vyšetřenícelkové erymasy a BFU-E s/bez EPO.Nutno odlišit od sekundárních polyglobulií.

Prognóza – medián přežití u lidí léčených konvenčně je 15 let. Příčiny smrti – myelofibróza, TEN, AL, krvácení.

Algoritmus terapie polycytemia vera

1)

2)

VŠICHNI NEMOCNÍvenepunkce k dosažení hematokritu pod 45 %,v případě počtu trombocytů do 1000 x 109/l Anopyrin 50 - 100 mg/den,v případě trombotických komplikací trvalá antikoagulační terapie

NEMOCNÍDO 40 LET

NEMOCNÍ40 - 60 LET

NEMOCNÍNAD 60 LET (?)

je dárce dřeně

není dárce dřeně

TRANSPLANTACE

INTERFERON HYDROXYUREA

ANAGRELID

není odpověď na terapii

Transplantace – mladí nemocní, přechod do fibrózy či AL

MYELOPROLIFERACE

ESENCIÁLNÍ TROMBOCYTÉMIEKlonální zmnožení trombocytů a jejich prekurzorů s mírnějším zmnožením ostatních řad.

Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetřenínutno vyloučit sekundární trombocytémii (sideropenie,chronické záněty, splenektomie, malignity, stav po krvácení či hemolýze).Vždy vyšetřit déledobé vzestupy destiček nad 600 x 109/l.

Prognóza – medián přežití u lidí léčených konvenčně je 12 - 15 let. Příčiny smrti – myelofibróza, TEN, AL, krvácení.

Algoritmus terapie esenciální trombocytémie

INTERFERONk dosažení hladiny trombocytů

pod 400.109/l

NEMOCNÍDO 60 LET

NEMOCNÍNAD 60 LET

NENÍODPOVĚĎ

Anopyrin 100 mg/den při hodnotách trombocytů pod 1000.109/l

JEODPOVĚĎ

ANAGRELID POKRAČOVÁNÍV TERAPII

INTERFERONEM,ANTIAGREGACE

TROMBOCYTYNAD 1000x109/l

TROMBOCYTYPOD 1000x109/l

HYDROXYUREA ANTIAGREGACE

Cíl terapie – snížit počet trombocytů pod 400 x 109/l.Transplantace – mladí nemocní, přechod do fibrózy či AL.

MYELOPROLIFERACEMYELOFIBRÓZA (AMM, MMM, CMGM)

Hyperplastické stádium - zmnožení prekurzorů trombocytů se mírnějším zmnožením ostatních řad.Stádium pozdní – fibrotické (mimodřeňová krvetvorba).

Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetřenínutno vyloučit sekundární fibrózu (benzen, karcinomy,systémová onemocnění pojiva).

Prognóza – medián přežití u lidí léčených konvenčně je 3 - 5 let.

Algoritmus terapie chronické megakaryocytární granulocytární myelózy

NEMOCNÍNAD 60 LET

NEMOCNÍDO 60 LET

jepříbuzný

dárce dřeně

nenípříbuzný

dárce dřeně

PALIATIVNÍPOSTUPYA LÉČBA

SYMPTOMů

INTERFERONANAGRELID

TRANSPLANTACE

Počáteční stadium Pozdní stadium

NEMOCNÍDO 60 LET

NEMOCNÍNAD 60 LET

PALIATIVNÍPOSTUPY

NEMOCNÍDO 45 LET

NEMOCNÍNAD 45 LET

kontakt registru

INTERFERONANAGRELID

Nové léky v terapii hematoonkologických nemocí

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY

Rituximab (MabThera) – anti-CD20, terapieB-lymfoidních malignit (CLL, NHL), autoimunitníchchorob (AIHA, ITP, PRCA)Gemtuzumab ozogamycin (Mylotarg) – anti-CD33Daclizumab (Zenapax) – anti IL2 receptor, GvHDAlemtuzumab (CamPath) – anti-CD52, terapielymfoidních malignit, CLL, NHL

Nové léky v terapii hematoonkologických nemocí

IMATINIB MESILAT (Glivec)CML, ALL, účinný ale paliativní lék, NÚ myelotoxicita, zažívacípotíže, hypertenze, bolesti hlavy, parestézie, vertigo, žloutenka

THALIDOMID (Contergan) – GvHD, MM, MDS

ANAGRELID HYDROCHLORID (Agrylin) terapie trombocytémie u ET (MPS), minimumNÚ, brání zrání megakaryocytů, nejde o chemoterapii

MYCOFENOLAT MOFETIL (CellCept)- inhibice syntézy nukleotidů, myelotoxicita, zvracení

ALL-TRANS-RETINOVÁ KYSELINA (Vesanoid)APL, MDS, hypartenze, výpotky,, suchost sliznic, olupováníkůže