Leucemia Mieloidă Acută Si Cronică

5/25/2018 Leucemia Mieloid Acut Si Cronic

1/57

Leucemia mieloida acuta si cronica

Leucemiile mieloide sunt un grup heterogen de boli caracterizate deinfiltrarea sngelui, a mduvei osoase i a altor esuturi de ctre celuleneoplazice ale sistemul hematopoietic.

In 199, numrul estimat de cazuri noi de leucemie mieloid a fost, !n"tatele #nite, de 1$.%&&.'ceste leucemii cuprind un spectru larg de boli maligne, de la cele care,netratate, pot fi fatale !n scurt timp, la cele care evolueaz lent.(e baza evoluiei L) netratate, acestea au fost !mprite !n acute icronice.

Leucemia mieloida acuta LMAIncidena L)' este de apro*imativ $,+ la 1&&.&&& de locuitori pe an,iar incidena corectat !n funcie de vrst este mai mare la brbaidect la femei $,9 fa de l ,9.In ultimii $& de ani, incidena L)' nu a suferit modificrisemnificative.Incidena L)' crete cu vrsta- sub de ani ea este de 1,+ iar peste

de ani incidena este de 1$,$ la 1&& &&&.

Etiologie/reditatea, radiaiile, e*punerea la substane chimice i la ali factoriprofesionali, precum i medicamentele, au fost implicate !n apariiaL)'.0u e*ist date directe cu privire la o etiologic viral a acestei boli.

Ereditatea'numite sindroame cu aneuploidie cromozomial a celulelor somatice,ca de e*., sindromul o2n 3trisomia cromozomului $14, 5linefelter3667 i variante4 i (atau 3trisomia cromozomului 1+4, sunt asociate cu oinciden crescut a L)'.8oli motenite cu fragilitate cromatinian e*cesiv 3anemia anconi,

sindromul 8loom, ata*ia:telangiectazia i sindromul 5ostmann4 sunt,i ele, asociate cu o inciden crescut a L)'.


2/57

Radiaiile"upravieuitorii e*ploziilor atomice din ;aponia din cel de:al II:learzboi mondial au prezentat o inciden mai mare a L), care a atinsma*imum la :< ani de la e*punere.Iradierea terapeutic singur pare s creasc puin riscul de L)', dar

poate s creasc riscul la persoanele e*puse la agenii alchilani.

Expunerea la substane chimice i ali factori8enzenul, folosit ca solvent !n industria chimic, a materialelor plastice,cauciucului si !n industria farmaceutic, a fost asociat cu o cretere aincidenei L)'.umatul i e*punerea la produse petrolifere, vopsele, lichide de

conservare, o*id de etilen, ierbicide, pesticide i la cmpurielectromagnetice au fost, de asemenea, asociate cu un risc crescut laL)'.

Medicamente)edicamentele anti:neoplazice sunt principala cauz a L)' asociat cuadministrarea medicamentelor 3sau a L)' asociat cu terapia4.

Leucemiile asociate cu administrarea de ageni alchilani apar, !n medie,la =%:


3/57

French-American-British FAB! Classification)& )inimall? differentiated leu@emia)1 )?eloblastic leu@emia 2ithout maturation)$ )?eloblastic leu@emia 2ith maturation

)+ A?pergranular prom?eloc?tic leu@emia)= )?elomonoc?tic leu@emia)=/o Bariant Increase in abnormal marro2 eosinophils) )onoc?tic leu@emia) /r?throleu@emia 3iCuglielmoDs disease4)


4/57

'cute basophilic leu@emia'cute panm?elosis 2ith m?elofibrosis)?eloid sarcoma

Clasificare morfologic& i citochimic&iagnosticul de L)' se stabilete pe baza prezenei a cel puin +&Kmieloblati !n snge iFsau !n mduva osoas.)ieloblatii au cromatin nuclear de aspect fin, uniform, ca odantel, si $: nucleoli mari !n fiecare celul.ac nu sunt prezente granulaii citoplasmatice specifice, corpi 'uersau plierea i incizarea nucleului, caracteristice celulelor monocitoide,

caracteristicile morfologice observate la microscopie optic pot s nufie suficiente pentru a clarifica diagnosticul.

L)' este clasificat pe baza criteriilor morfologice icitochimice, conform schemei '8 3rench, 'merican and 8ritish4,care include opt subtipuri maore, )&:)


5/57

In mod similar, )< poate fi adesea identificat doar prin e*primareaantigenului specific plachetar N =1sau prin evideniereamielopero*idazeicu microscopul electronic.

#n e*emplu de utilizare a imunofenotiprii pentru evaluarea

prognosticului este evoluia negativa pacienilor pe ale cror celuleleucemice sunt co:e*primate N 1+, N 1= si N +=.

In plus, se studiaz utilizarea citometriei de flu* multiparametricepentru evaluarea bolii reziduale dup tratamentele efectuate !n L)'.

Clasificarea cromo%omial&

'naliza cromozomiala celulei leucemice ofer cele mai importanteinformaiiprognostice!n L)', !nainte de !nceperea tratamentului.

oar dou anomalii citogenetice au fost asociate !n mod invariabil cuun grup specific '8:t31-1$$->ll:1$4 cu )+:inv314 3p1+>$$4 cu )=/o.

Nu toate acestea, multe anomalii cromozomiale au fost asociateprimar cu un grup '8, inclusiv :t3%-$14 3>$$->$$4 cu )$:t39-ll43>$$->$+4:alte translocaii care implic 11>$+ cu ).

)ulte din anomaliile cromozomiale recurente din L)' au fost asociatecu caractere clinice specifice.'sociate mai frecvent cu

: vrsta tnr a pacienilor sunt t3% -$14 i t31-14 i del34.

:cloromul cu t3%-$14

:coagularea intravascular diseminat NI cu t31- 1


6/57

: infecia, febra, diabetul insipid sunt asociate cu monosomia ransfu%iile de mas& trombocitar&se vor administra la nevoie,

pentru a menine numrul plachetelor la $&.&&&Fl.La pacienii febrili, numrul plachetelor trebuie meninut la un nivelmai !nalt, ca si !n cazul sngerrilor active i al coagulrii diseminateintravasculare.

)surile ce pot fi luate la pacienii la care transfuziile cu plachete nucresc suficient numrul acestora includ administrarea de

trombocitede la donatori compatibili !n sistemul AL' si deimunoglobuline pe cale intra9enoas&.

"e vor administra transfuzii de globule roii, pentru a meninehemoglobina peste %, gFdl."e vor administra transfuzii de globule roii din care se elimin,prin filtrare, leucocitele, pentru a se evita sau !ntrzia alloimunizarea, ca

si reaciile febrile.e asemenea,produsele sanguine vor fi iradiatepentru a se preveniapariia bolii gref:contra:gazd.La pacienii seronegativi pentru virusul citomegalic, se vor folosi


25/57

produse de snge N)B:negativeR necontaminate de virusulcitomegalic in cazul !n care acetia sunt candidai poteniali pentrugref de mduv osoas.ac nu dispunem de produse N)B:negative la aceti pacieni, se potfolosiproduse de snge din care s:au !ndeprtat leucocitele.

Nomplicaiile infecioase rmn principala cauz de morbiditate imortalitate !n perioada terapiei de inducie i a chimioterapiei post:remisiune complet a L)'.'dministrarea profilactic a antibioticelor !n absena febrei estecontroversat.(entru prevenirea candidozei localizate se recomand administrarea pe

cale bucal a clotrima%oluluii nistatinului.La pacienii care sunt seropozitivi pentru virusul herpes simple*,profilaxiacuacclo9ireste eficient pentru prevenirea reactivriiinfeciilor latente cu herpes.

La marea maoritate a pacienilor cu L)' apare febra, dar numai laumtate dintre pacienii febrili se poate pune !n eviden o infecie.

'dministrarea precoce, empiric, a antibioticelor cu spectru larg deaciune i a antifungicelor a redus semnificativ numrul pacienilorcare mor din cauza complicaiilor infecioase.Nnd apare febra la un pacient cu granulocitopenie, se va !ncepeadministrarea unei combinaii adecvate de antibiotice, care s permittratamentul infeciilor cu germeni Cram:negativi i Cram:pozitivi.'ceasta se va face dup ce s:a efectuat o evaluare

clinic, s:au obinut culturi i s:au efectuat radiografii pentru punerea !neviden a sursei febrei.#n regim specific de antibiotice se va baza pe datele privindsensibilitatea la antibioticul respectiv, testele fiind efectuate !ninstituia !n care este !ngriit pacientul.

"e prefer folosirea de imipenem-cilastatinR

tienam i 9ancomicin&, ca tratament de prim linie.'lte regimuri de tratament acceptabile includ penicilin semisintetic anti:pseudomonas 3de e*.,piperacilin&4 combinat cu un aminogloco%id


26/57

o cefalosporin de generaia III cu activitate anti:pseudomonas 3de e*., cefta%idin&4 combinaii beta:lactam duble 3piperacilin&icefta%idin&4, cu sau fr 9ancomicin&.

ac este posibil, se vor evita aminoglicozidele la pacienii cuinsuficien renal.

In cazul pacienilor cu reacii de hipersensibilitate imediat lapenicilin cunoscute, se pot !nlocui preparatele beta:lactam cua%treonam, acesta fiind asociat, de preferin, cu un aminoglico%id.ratamentul empiric cu amfotericin& Bva fi administrat la pacienii

cu neutropenie care rmn febrili timp de < zile fr o cauzcunoscut sau care fac un nou episod febril sub tratament cu antibioticecu spectru larg de aciune.

'ntibioticele i antifungicele se vor administra !n continuare pn !nmomentul !n care pacienii nu mai au neutropenie, indiferent dac s:agsit sau nu cauza febrei.

>ratamentul leucemiei M*":a observat c administrarea zilnic, pe cale oral, a A>RA3acid alltrans retinoic4 amelioreaz rezultatele la pacienii cu t31-1


27/57

leucocite este mai mare de 1&.&&&Fl.

/ste important ca pacienii la care remisiunea complet a fost induscu 'M' s primeasc chimioterapie de consolidare, deoarece practictoi pacienii tratai e*clusiv cu 'M' fac recderi.

La pacienii cu leucemie de tip )+, tratai conform schemei < i +, nu seva administra o a doua cur de chimioterapie, !n ciuda persisteneipromielocitelor leucemice !n mduva osoas !n zilele 1=:$%, deoareceremisiunea clinic se instaleaz frecvent dup tratamentul standard -CR. F,=#i alcitometriei de flux multiparametrice.

isponibilitatea unor metode sensibile si specifice de identificare acelulelor leucemice reziduale !n cursul remisiunilor complete arpermite optimizarea tratamentului post:inducie individual alpacienilor.

J alt cale e*perimental este modularea imun post:remisiune,bazat pe urmtoarele observaii

314 la pacienii cu leucemie, celulele natural @iller prezint deficiene3$4 primitorii de transplantri medulare autologecare fac oboalagref:contra:gazd semnificativau un risc mai mic de recderedect pacienii cu L)' la care nu apare aceast boal


32/57

3+4 infuzia e*clusiv a leucocitelor de la donator 3fr condiionareprealabil sau profila*ie a bolii gref:contra:gazd4 la pacienii carefac recdere dup transplant medular allogenicinduce remisiuneclinic.

'ceste fapte au dus la prerea c un rspuns imun de recunoatere,denumit gref contra leucemie 3graft:versus:leu@emia :CBL4,mediat de celulele citoto*ice i, probabil, i de celule @illernaturale sau activate de limfo@ine, poate fi la originea efectului anti:leucemic amplificat observat la allogrefelenemanipulate, comparativcu allogrefeledin care s:au !ndeprtat celulele .'stfel, stimularea unui efect CBLsau imunologic la pacienii cu

L)' !n remisiune poate duce la o reducere a recderilor.

Ipoteza susinut de aceste observaii este c sistemul imunconstituie un element important !n vindecarea leucemiei.

In prezent, se fac !ncercri de stimulare a sistemului imun !n perioadade remisiune.

#na din acestea const !n administrarea subcutanat a unei doze micide interleu@in,L $ 31,$ * IJunitFmp4, timp de 1& zile, pentru ainduce dezvoltarea celulelor natural @iller, urmat de perfuziacontinu de ,L-)3+ * 1&unitFmp4 pentru a induce citoto*icitateacelulelor natural @iller.

J alt abordare a tratamentului post:remisiune este folosit de mai

multe grupuri de cercettori i pornete de la observaii asupra roluluigenei pentru rezistena multipl la medicamente din L)'.

"e administreaz, !n acelai timp cu chimioterapia post:remisiune,modulatori 3de e*., ciclosporina4 care pot bloca eflu*ul demedicament.

Rec&dereaJdat ce apare recderea dup chimioterapia standard de inducie sichimioterapia post:remisiune, chimioterapiaulterioar cu dozestandard permite doar rar vindecarea pacienilor.


33/57

(acienii eligibili pentru transplantallogenicsau autologdemduv osoas trebuie transferai ct mai repede !n unitile detransplantare la primul semn de recdere.

"upravieuirea de lung durat, fr semne de boal, este apro*imativaceiai 3+&K4 dac se efectueaz transplant medular allogeniclaprima recderesau !n cursul celei de:a doua remisiuni.

Nei mai importani factori care prognozeaz rspunsul la recdere suntdurata precedentei remisiuni, dac remisiunea complet a fost obinutcu o singur sau cu dou cure de chimioterapie, i tipul de tratament

post:remisiune.

in cauza rezultatelor slabeconstatate la pacienii care au primarecdere la scurt timp 3mai puin de luni4, este nevoie 3!n cazulpacienilor care nu au donatori:rude AL':compatibile4 s fiee*plorate alte abordri, cum ar fi utilizarea unor noi medicamente.

(acienii care au durate de remisiune mai lungi 3peste 1$ luni4fac, !ngeneral, o recdere care este sensibil la medicamente, i la ei se poateobine o a doua remisiune complet folosind tratamentul deinducie original@Nu toate acestea, i la aceti pacieni, supravieuirea pe termen!ndelungat, fr semne de boal, necesit tratamente cu medicamentesuplimentare, care nu au fost administrate anterior, sau efectuarea

unui transplant de mduv osoas.

Megimul de tratament folosit pentru recderea leucemic, ca i celadministrat iniial pentru boala refractar, include citarabin&in dozemari, asociat cu antraciclin&sau mitoxantrona3la pacienii care nuau primit citarabin in doze marila tratamentul de inducie sau !n post:remisiune4, i doze mari de etoposidasociat cu doze mari de

ciclofosfamid&.Leucemia lieloida cronica


34/57

Incidena leucemiei mieloide cronice L)N este de apro*imativ1,+F1&&.&&& de locuitori pe an, iar incidena corectat pentru vrst estemai mare la brbai dect la femei 31,< fa de 1,&4.

' e*istat o uoar diminuare a incidenei L)N !ntre 19+=.

8oala este caracterizat de o tranziie inevitabil de la o fazcronic la o faz accelerat i la criz blastic.

Etiologie0u e*ist o corelaie clar cu e*punerea la medicamente citoto*ice,cum sunt agenii al@ilani, i nici nu e*ist date directe care ssugereze o etiologic viral.umatul accelereaz evoluia spre criza blastic i are deci oinfluen negativ asupra supravieuirii pacienilor cu L)N.

"tudiile asupra supravieuitorilor e*ploziilor atomice au demonstratefectul radiaiilor, estimndu:se c dezvoltarea unei mase de celuleL)N de 1&.&&&Fnl necesit o perioad de ,+ ani.'ccidentul de la uzina nuclear de la Nernob!l si introducerea unortehnici mai sensibile pentru detectarea celulelor produse de t39-$$4ne vor putea spune mai multe despre factorii de iniiere !n patogeniaL)N.

Fi%io-pat"e crede c produsul genei de fuziune care rezult din t39-$$4 oac unrol central !n dezvoltarea iniial a L)N.


35/57

'ceast gen:himer este transcris !ntr:un 'M0m hibrid8NM:'8L, !n care e*onul l al '8L este !nlocuit de un numr variabilde e*oni 5 P 8NM."unt produse proteinele de fuziune 8NM:'8L, p$lJ8NMV'8L,care conindomeniile terminale :0A$ ale 8NM i domeniile terminale :NJJA ale

'8L.(otenialul oncogen al proteinelor de fuziune 8NM:'8L a fostconfirmat de capacitatea acestora de a transforma celule:suehematopoietice in vitro.

/*ist i un model !n care refacerea oarecilor iradiai letal cu celulemedulare infectate cu retro virui purttori ai genei care codific

p$lJ8NMV'8L, duce la dezvoltarea unui sindrom mielo:proliferativsimilar L)N la &K din animalele de e*perien.

J alt observaie care vine !n spriinul rolului 8NM:'8L !n cretereacelulelor leucemice t39-$$4:pozitive presupune utilizareaoligomerilor anti:sens specifici la nivelul onciunilor 8NM:'8L.up e*punerea la 8NM:'8L anti:sens, se observ suprimarea

formrii de colonii leucemice, !n timp ce formarea de coloniimacrofagice din celule medulare normale nu a fost afectat.Luate la un loc, aceste date ofer date coerente privind participareagenei 8NM:'8L la procesul de leucemogenez.

)ecanismele prin care p$lJ8NMV'8Lpromoveaz tranziia de la stareabenign la cea complet malign sunt deocamdat neclare.

Nu toate acestea, fi*area secvenelor 8NM la '8L are drept rezultattrei modificri funcionale314 proteina '8L devine activ constitutiv ca o enzim tirozin:@inaz3$4 activitatea '0 de legare a proteinei a '8L este atenuat3+4 legarea '8L de filamentele citoscheletice de actin esteamplificat.

E9oluia bolii/venimentele asociate cu trecerea la faza acut a bolii sunt insuficient!nelese.


36/57

Instabilitatea cromozomial a clonei maligne, rezultnd, spree*emplu, !n achiziia unei translocaii t39-$$4 suplimentare, a uneitrisomii % sau 1


37/57

de creterea volumului splinei, cum ar fi senzaie de saietateprecocei prezena dureriisau a unor formaiuni tumorale !nhipocondrul stng.

"imptomele determinate de disfunciile granulocitare sau plachetare

sunt mai rare i includinfecii, trombozesau sngerri.

#neori, pacienii se prezint cu manifestri leucostatice, provocate deleucocitoza sau trombocitoza sever, inclusiv

: insuficien pulmonar: infarct de miocard: boal vascular ocluziv

: tromboze venoase: priapism: accidente cerebro:vasculare: tulburri de vedere

/voluia progresiv a L)N se !nsoete de !nrutirea simptomelor.'par febrine*plicabil,pierdere semnificativ !n greutate, nevoia

administrrii unor doze tot mai mari de medicamente pentru acontrola boala, dureri articulare i osoasei infecii, tromboze,sngerare,toate sugernd trecerea !n faza accelerat sau !n stadiulblastic al bolii.

(rezentarea la consultaie !n faza accelerat a bolii sau !n fazablastic a L)N reprezint 1&:1K din cazurile nou diagnosticate.

=emne fi%iceLa maoritatea pacienilor, e*amenul fizic !n momentul diagnosticuluiarat o splenomegalieminim sau moderat- uneori, se asociaz ohepatomegalieuoar.(ersistena splenomegaliei !n ciuda tratamentului este un semn deevoluie accelerat a bolii.

Limfadenopatiai determinrile leucemice e*tramedulare 3clorom4sunt rare !nainte de faza tardiv a bolii, iar atunci cnd sunt prezenteprognosticul este prost.


38/57

=emne hematologiceIn momentul diagnosticului se constat prezena unui numr crescutde leucocite, cu grade variate de imaturitate a elementelorgranulocitare.e obicei, numrul de celule blastice circulante este mai mic de K,

i mai puin de 1&K celule blastice si promielocite.

'tunci cnd se urmresc pacienii care nu primesc tratament, sepoate observa o evoluie ciclic a valorilor leucocitare.

In momentul diagnosticului, numrul deplachete este aproapetotdeauna crescut, i se constat i un grad uor de anemie

normocrom, normocitar.

osfataza alcalindin celulele L)Neste caracteristic sczut.

0ivelul seric al vitaminei 81$ si al proteinelor care leag vitamina81$ este !n general crescut.

In momentul diagnosticului funciile fagocitare sunt de obiceinormale i rmn normale !n perioada cronic a bolii.

In stadiile tardive, apare o cretere a produciei de histamin, secundarbazofiliei.'ceasta poate provoca diaree i eritem.

La stabilirea diagnosticului se constat la aproape toti pacienii cu L)No cretere a celularitii medulare, interesnd mai ales liniile mieloidi megacariocitar, i un raport mieloidF eritroid profund alterat.

(rocentul deblasti medulari este !n general normalsau uor crescut."e poate observa bazofilie, eozinofilie i monocitoz !n mduvaosoas sau !n sngele periferic.

ibroza colagenic a mduveieste neobinuit la prezentare, laapro*imativ umtate dintre pacieni se constat un grad semnificativde fibroza reticular, confirmat prin coloraii specifice.


39/57

Accelerarea boliieste definit prin: evoluia progresiv a anemiei, care nu poate fi e*plicat prin

sngerri sau chimioterapie: evoluia citogenetic clonal

: prezena celulelor blastice !n mduv sau !n sngele periferic !nnumr egal sau mai mare de 1K, dar mai mic de +&K

: a celulelor blastice i promielocite !n mduv sau !n sngeleperiferic !n numr U +&K,

: a bazofilelor U $&K: a plachetelor W 1&&.&&&Fl.

Criza blastic este definit ca leucemie acut, cu valori ale celulelorblastice medulare sau din sngele periferic de peste +&K.

(ot apare neutrofile hiposegmentate 3anomalie (elger:Auet4.Nelulele blastice sunt din seria mieloid, eritroid sau limfoid, saupot fi nedifereniale, evaluarea fiind fcut pe baza caracteristicilormorfologice, citochimice sau imunologice.

In : umtate din cazuri, este vorba de L'): o treime sunt cazuri de LL': 1&K sunt cazuri de eritroleucemie: restul fiind nedifereniate.

$bser9aii cromo%omialeNaracteristica citogenetic a L)N, observat !n 9&:9K din cazuri,

este t39-$$43>+=->l1.$4.

La !nceput, aceast caracteristic era identificat prin prezena unuicromozom scurt $$3$$>:4, desemnat cromozom (hiladelphia,i care ianatere prin translocaia reciproc 9$$.

#nii pacieni pot avea translocaii comple*e 3cunoscute sub numele de

translocaii variante4,i care pot implica trei, patru sau cincicromozomi 3incluznd, de obicei, cromozomii 9 i $$4.

Nu toate acestea, consecinele moleculare ale acestor modificri


40/57

cromozomiale par s fie similare celor care sunt asociate prezeneit39-$$4.

Factori de prognostic/voluia clinic a pacienilor cu L)N este variabil.

La 1&K dintre pacieni este de ateptat un sfrit letal !n ma*imum $ani, i ceva mai puin de $&K din ceilali pacieni se pierd !n fiecare dinanii urmtori.urata medie de supravieuire este de apro*imativ = ani.in acest motiv au fost elaborate cteva modele de prognostic, careidentific diferitele grupuri de risc !n L)N."istemul de stadializare cel mai des folosit este bazat pe analiza

multivariant a factorilor de prognostic.Indicele "o@al ia !n considerare

: vrsta: dimensiunile splinei: numrul de plachete: procentul de celule blastice circulante: evoluia citogenetic clonal

ca fiind indicatorii de prognostic cei mai importani.

ou modele, cel al lui ura i modelul combinat al lui 5antarian,!mpart pacienii !n funcie de numrul de factori de prognostic negativi!n ordinea urmtoare:vrsta egal sau mai mare de & de ani:splina la 1& cm sau mai mult sub rebordul costal

:celule blastice U +K !n snge i U K !n mduv:bazofile U


41/57

Criterii de e9aluare a r&spunsului la tratament 8n LMC

criterii hematologice

Mspuns completO 0umr leucocite sub 1&.&&&FuL,

morfologie normalAemoglobina normal, plachete!nnumr normal

Maspuns incomplet 0umr leucocite egal sau maimare de1&.&&&FuL

Citogenetic

Maspuns complet

(ercentage of bone marro2metaphases 2ith t39-$$4&

Maspuns partial +Maspuns minor +:%ara raspuns %:1&&molecular (rezena 8NM:'8L determinat

cu M:(NMMaspuns complet absentMaspuns incomplet prezenta

O Mspunsul hematologic complet presupune dispariiasplenomegaliei(n la 1K metafaze normale se pot vedea uneori la stabilirea

diagnosticului 3cnd se analizeaz +& de metafaze4M:(NM reverse transcriptase pol?merase chain reaction

>RA>AME?>Jbiectivul tratamentului L)N este de a realiza o hematopoiezprelungit i durabil, fr neoplazie si non:clonal, ceea ce

presupune eradicarea tuturor celulelor reziduale care conin transcripia8NM:'8L.eci, obiectivul este remisiunea molecular complet i vindecarea.#n plan propus pentru tratamentul pacienilor cu diagnostic recent de


42/57

L)N este prezentat !n figura.

Algoritm pentru tratamentul LMC nou diagnosticate((acienii cu donator AL':compatibil primesc adesea tratament iniialcu doze mari de ageni medicamentoi, plus transplantde mduvallogen&.'steriscul arat c anumite centre efectueaz transplant de mduvosoas allogen numai dac administrarea de interferon:nu reuetes induc un rspuns.)aoritatea datelor sugereaz c rezultatul tratamentului este mai bundac transplantulmedular se efectueaz !n stadiile precoce ale bolii.

>ransplantulallogenicde m&du9& osoas&ransplantul allogenic de mduv osoas este singurul tratamentcurativ pentru L)N, i, atunci cnd se poate efectua, este tratamentulde elecie.Nu toate acestea, transplantul allogenic de mduv osoas estecomplicat de o mortalitate precoce ridicat, din cauza procedurilorde transplantare.

'tunci cnd s:a comparat evoluia tuturor pacienilor la care s:aefectuat transplantallogenicde mduv osoas, raportai la Interna:tional 8one )arro2 ransplant Megistr? 3Megistrul Internaional deransplant de )duv Jsoas4, cu evoluia tuturor pacienilor trataicu hidroxiuree i interferon- I0:de ctre Cerman L)N "tud?Croup, supravieuirea pacienilor din primul lot era mai bun dinpunct de vedere statistic, dar numai pornind de la ani dup

transplant.

'tunci cnd s:au evaluat doar pacienii cu risc mic, conform criteriilorlui "o@al, beneficiul transplantului medular allogenic pentrusupravieuirea pacienilor cu L)N se manifestnumai dup ani.

Mezultateletransplantului allogenic de mduv osoas depind de

numeroi factori, ce in de314 pacient vrst si stadiul bolii3$4 tipul de donator :singenic R gemeni monozigoi


43/57

: allogenic AL':compatibil, !nrudit sau ne!nrudit3+4 regimul de pregtire !n vederea transplantrii3=4 boala gref:contra:gazd34 tratamentul post:transplant

acientul(e msur ce s:a acumulat e*perien i s:a stabilit sigurana ieficiena, a fost clar c pacienii trebuie s fie relativ tineri R sub de ani i s aib un donator sntos si histocompatibil.

"upravieuirea este semnificativ mai proast atunci cnd transplantulde mduv osoas se efectueaz !ntr:o faz accelerat sau blastic a

bolii, situaie !n care se asociaz cu o rat foarte !nalt de recderi.

atele grupului din "eattle arat c transplantarea !ntr:o faz cronicprecoce 31:$ ani de la diagnostic4 este mai bun dect cea efectuatmai trziu.":a artat c supravieuirea total, supravieuirea fr semne deboal, incidena si severitatea bolii gref:contra:gazd acut i

cronic i rata recderilor nu sunt influenate de tratamentul anteriorcu I0:.

'onorulransplantul de mduv osoas de la un donator din familie, care fie estecomplet compatibil, fie incompatibil doar pentru un singur locus AL',este considerat tratamentul standard pentru orice pacient cu L)N

care este candidat la transplant de la o persoan AL':!nrudit.

Crupul din "eattle a comunicat date din care reiese c transplantulsingenic de mduv osoas la pacieni cu L)N !n faza cronic esteurmat de o supravieuire de < ani fr semne de boal la K dintrepacieni, rata de recdere fiind de +&K.

)ai multe grupuri au artat c !n cazul unei transplantri !nperioada cronic a L)N, cu mduv de la o rud AL':identic, =&:


44/57

Crupul din "eattle a artat c pacienii transplantai cu mduv de laun donator AL':compatibil, dar ne!nrudit, au o probabilitate de


45/57

Megimurile de pregtire au fost studiate de mai multe grupuri decercettori.#n studiu randomizat al grupului din "eattle a comparat utilizareaciclofosfamideii a iradierii corporeale totalecu administrarea deciclofosfamid&i busulfan.

'utorii studiului nu au constatat deosebiri semnificative cu privire la:probabilitatea :supravieuirii la trei ani :a recderii:absenei semnelor de boal:rapiditatea grefrii:incidenei bolii veno:ocluzive a ficatului.

#n numr semnificativ mai mare de pacieni din grupul celor supuiiradierii totaleau prezentat:perioade mai !ndelungate de febr:hemoculturi pozitive:creteri importante ale creatininei:boal gref:contra:gazd acut:internri !n spital

:spitalizri mai !ndelungate.'ceste date sugereaz c regimul de preferat este combinaiabusulfan:ciclofosfamid&.

)ai sunt testate i alte regimuri de pregtire, al cror obiectivprincipal este de a reduce rata recderilor.

'e%9oltarea si tipul bolii /C/Crupul /uropean pentru ransplantul "anguin i )edular 3/uropeanCroup for 8lood and )arro2 ransplantation4 a artat c apariia boliigref:contra:gazd 3CNC4 de gradul I, !n comparaie cu absenabolii, reduce incidena recderii.

J rat redus de recderia mai fost observat i la pacienii cu boal

CNC de gradul II, dar aceasta a fost !nsoit de o rat substanial maimare a mortalitii asociat transplantrii.

/ste posibil ca aceasta diminuare a ratei de recderi s fie cauzat deun efect CBL.


46/57

epleia limfocitelor din mduva donatoruluipoate s previn boalaCNC, dar se !nsoete de un risc crescut de recdere, care depeterata recderilor ce se observ dup transplantul singenic de mduv.

'stfel, limfocitele din mduva donatorului mediaz un efect

antileucemic semnificativ 3efect graft:versus:leu@emia : CBL4, ichiar mduva singenic poate s aib o activitate limitat de tip CBL!n L)N.

>ratamentul post-transplantIn spriinul e*istenei unui efect CBLmediat imunologic vine iobservaia privind administrarea leucocitelor de la donator 3fr

condiionare prealabil sau profila*ia bolii CNC4, capabil s inducremisiuni hematologice i citogenetice la pacienii cu L)N care facrecdere dup transplant allogenic de mduv osoas.

'ctivitatea I90:la pacienii cu L)N !n faza precoce a stadiului

cronic se afl la baza utilizrii ,F?- dup transplantul de mduvosoas, fie pentru a induce remisiuni citogeneticela pacienii care au

fcut recdere, fie pentru a preveni recdereadup transplant la pacieniicu risc crescut.

(rincipala preocupare legat de folosirea I90:dup transplant o

constituie apariia sau 8nr&ut&irea bolii /C/. deoarece se tie c&

,F?- acionea%& ca imunomodulator.Nu toate acestea, !n rapoartele publicate, care cuprind cazurile a $ de

primitori de transplant medular allogenicfr boal CNC, dar care fieaveau risc crescut de a face o recdere, fie erau dea !n recdere, doar

au dezvoltat boala CNC dup iniierea terapiei cu I90:.

I90:a fost, de asemenea, asociat cu celule mononucleare din sngele

donatorului, pentru a induce remisiuni citogeneticela pacienii curecdere.

Memisiunile citogenetice au fost obinute, dar rolul e*act al I90:, !n

contrast cu cel al celulelor mononucleare, nu este clar.

IL:$, fr I90:, este, de asemenea, evaluata pentru a se determina

capacitatea ei de a induce o remisiune citogeneticcomplet la


47/57

pacienii cu recderedup transplant medular.

I90:s:a mai folosit dup transplantul medular pentru a preveni

recdereala pacienii cu boal avansat !n momentul transplantrii3pacieni cu risc crescut de a face recdere4.

":a comunicat un numr mic de cazuri de remisiune cliniccitogenetic meninut timp de $ ani dup transplantare la pacieni cucriz blastic, sau !n cea de:a doua faz cronic.

In mod similar, s:a administrat IL:3$, * IJunitiFmpFzi4 dup

transplant medular allogeniccu mduv srac !n celule , cu intenia dea induce CBL, fr boal CNC, prevenind astfel recderea.ate preliminare sugereaz c, !n comparaie cu cazurile controlSistoriceT, pacienii tratai cu IL:au un risc redus de recdere.

/ste ustificat un trial randomizat.

,nterferoniiIn cazurile !n care transplantul medular allogenicnu este posibil,

tratamentul de preferat este ,F?- @Interferonii sunt un grup comple* de proteine naturale, produse decelulele eucariote ca reacie la prezena virusurilor, antigenelor i asubstanelor mitogene.

'u fost identificate trei grupuri distincte de interferoni I90:, :, i :.

ei o varietate de interferoni sunt disponibili pentru investigaiiclinice, cele mai multe date au rezultat din folosirea preparatelor

I90:.

Interferonii au efecte biologice pleiotrope puternice, acoperind unspectru de proprieti antivirale, microbicide, imunomodulatoare iantiproliferative.Nu toate c s:a artat c interferonii diminua e*primarea ctorvasubstane oncogene i a unor cito@ine, ei pot, de asemenea, sstimuleze e*primarea factorului de reglare a interferonului:1 3unactivator transcripional cu activitate anti:oncogen4, a moleculelor deadeziune, i a genelor de histocompatibilitate.

":a mai artat i c interferonii inhib angiogeneza i induc rspunsulcelular imun.


48/57

ei cercetrile de laborator au pus !n eviden o diversitate deposibiliti pentru interferoni, nu e*ist !nc o cunoatere clar amodului sau modurilor lor de aciune.

"tudiile iniiale privind utilizarea I0:!n tratamentul L)N au

!ncercat s stabileasc dozele eficace, populaia de pacieni careputeau beneficia de tratament i to*icitatea preparatelor.

in aceste studii a reieit clar e*istena unei relaii !ntre doza deI0:i calitatea rspunsului.":a stabilit c doza eficace este de milioane de uniti pe zi,administrate subcutanat.

ratamentul cu I0:este eficace doar dac este !nceput !n primul ande la stabilirea diagnosticului.

/*periena obinut cu I0:sugereaz c !mprirea pacienilor !npacieni sensibili la I0:si pacieni rezisteni la I0:se coreleazstrns cu timpul de la stabilirea diagnosticului si cu prognosticul !nmomentul diagnosticului.

(acienii dezvolt att efecte secundare acute, ct i efecte secundarecronice la tratamentul cu I0:./fectele secundare acute 3simptome de tip gripal4apar precoce !ncursul tratamentului.)aoritatea fenomenelor de tip gripal rspund la administrarea deacetaminofeni, !ntr:un interval de 1:$ sptmni, se instaleazfenomenul de tahifila*ie.Meaciile secundare cronice, cum sunt oboseala, letargia, pierderea !ngreutate, mialgiile i artralgiile, survin la apro*imativ umtate dintrebolnavi i pot necesita reducerea dozelor.(acienii mai acuz si tuse, rinoree i uscciunea tegumentelor.Mareori, apar trombocitopenie i anemie, mediate imun.

In plus, tratamentul de lung durat a fost asociat cu efectesecundare autoimune tardive, cum sunt hipotiroidismul, i uneorifenomene autoimune generalizate.


49/57

Nele mai importante efecte secundare persistente ale tratamentuluicu I0:sunt cele neurologice.oi pacienii tratai cu I0:sunt e*pui la un grad oarecare deto*icitate neurologic, cel mai obinuit simptom fiind letargia.(n la $&K dintre pacieni au efecte secundare neurologice,asociate cu o reducere a calitii vieii i diminuarea capacitii de adesfura activiti normale, cum ar fi prestarea unei activitiregulate.In afar de aceasta, atunci cnd se administreaz dozele recomandate,unii brbai devin impoteni.

In cadrul eforturilor de a modifica efectele secundare, se studiaz !n

prezent rolul agenilor antidepresivi, cum este clorhidratul deamitriptilin.eoarece s:a constatat c I0:are efecte de tip opiaceu i cnalo*ona, antagonistul opiaceelor, modific efectele induse de I0:, att in vitro, ct si in vivo, s:a iniiat, la )..'nderson NancerNenter, un trial cu naltre*on 3un antagonist al opiaceelor4.

Memisiunile hematologicese produc, !n general, la 1:$ luni dup!nceperea tratamentului cu I0:.Nu toate acestea, unii pacieni prezint un tip de rspuns ciclic, cuvalori progresiv sczute pn la minim, pe o perioad de luni dezile.Nreterea valorilor hematologice !n cadrul ciclurilor observate !nprimele luni de tratament nu trebuie s fie confundat cu rezistena latratament.Mspunsul citogenetic!ncepe !n general la +:1$ luni dup iniiereatratamentului, un rspuns citogenetic complet putnd necesita !ntre luni i = ani de tratament.otui, rspunsurile citogenetice complete cele mai numeroase seobin la 1$:1% luni i, !n cadrul studiilor cu un singur agentterapeutic, acesta apare pn la $K dintre pacieni.

rialuri randomizate cu ,F?- comparativ cu chimioterapieauartat c ambele modaliti de tratament sunt eficace pentru obinerearemisiunilor hematologice.


50/57

Incidena rspunsurilor hematologicesi citogeneticeinduse de I0:afost considerabil mai mic m cadrul trialurilor randomizate,comparativ cu studiile pe un grup nerandomizat de pacieni 3single:arm trial4.'ceste rezultate pot fi probabil e*plicate prin doze mai mici de I0:, heterogenitatea populaiei de pacieni 3unele studii au incluspacieni cu risc crescut, conform criteriilor lui "o@al4, prinparticiparea multi:centric, fr s e*iste o politic unificat demodificare a dozelor, i prin !ntreruperea prematur a tratamentului.

rei studii randomizate 3efectuate de Italian Nooperative "tud?Croup, #nited 5ingdom )edical Mesearch Nouncil i 5ouseisho

Leu@emia "tud? Croup4 au pus !n eviden o asociere !ntretratamentul cu I0:i o !mbuntire a supravieuirii./ste interesant faptul c !n primele dou studii s:a observat un avantade supravieuire cu rspuns citogeneticla grupurile tratate cu I0:,dar acest avanta nu avea legtur cu gradulrspunsului citogenetic.

#n al treilea studiu, efectuat de Cerman N)L "tud? Croup, nu aartat o prelungire a supravieuirii la pacienii tratai cu I0:.'ceste rezultate sunt diferite de cele ale studiilor precedente, probabildin cauza introducerii !n studiu a unor pacieni cu L)N !n stadiimai avansate.

Chimioterapiaratamentul iniial cu ageni chimioterapeutici este rezervat, deobicei, pentru scderea rapid a numrului de leucocitedin snge,pentru reducerea simptomelorsi a splenomegalieisimptomatice.

Nontrolul rapid al bolii se poate realiza cu hidroxiuree, un inhibitoral ribonucleotid:reductazei.oza iniial este de 1:= gFzi, doza fiind redus cu umtate la fiecarescdere cu &K a numrului de leucocite.

in pcate, remisiunile citogeneticecu hidro*iuree sunt rare.

Busulfan, un agent alchilant care acioneaz asupra celulelorprecursoare tinere, are un efect mai prelungit.


51/57

otui, acest agent nu este recomandat, din cauza efectelor secundaresevere,printre care

: un sindrom casectic 32asting s?ndrome4 de tip 'ddison: fibroz : pulmonar : endocardic

: medular: mielosupresieneateptat, i uneori fatal, la :1&K dintre

pacieni

Chimioterapia combinat& intensi9&s:a mai folosit i !n fazacronic a L)N, !ntre +& i &K din pacieni realiznd rspunsuricitogeneticecomplete.

Nu toate acestea, astfel de remisiuni citogeneticeau fost de scurtdurat si, !n consecin, azi se folosete chimioterapia combinat&intensi9&numai pentru mobilizarea celulelor tinere normale !n snge!n scopul de a colecta celule:stem circulante pentru transplant medularautolog.

#n alt rol al chimioterapiei 3efectuat cu homoharingtoninasau cu

citarabin&!n doze mici4 este cel de asociere cu I0:.#n trial realizat de )..'nderson Nancer Nenter a artat osupravieuire mai bun a pacienilor cu L)N la mai mult de un an dela diagnostic i care erau tratai cu citarabin&!n doze mici, !nasociere cu ,F?- .!n comparaie cu o populaie de control tratatanterior exclusi9 cu ,F?- @

>ransplanul medular autologransplantul autologal celulelor:stem hematopoietice ar puteavindeca L)N dac s:ar putea elabora miloacele pentru selecionareacelulelor progenitoare normale reziduale, despre care se tie c coe*istcu cele maligne.Na surs de celule:stem hematopoieticeautologe pentru transplant,sngele ofer anumite avantae fa de mduv3grefare mai rapid i

renunarea la anestezie general4.Nelule:stem hematopoietice normale apar mai frecvent !n sngelepacienilor cu L)N !n timpul fazei de remisiune ce urmeazchimioterapiei i administrrii de /-C=F.


52/57

J analiz retrospectiv a peste $&& de transplanturi efectuate cu celuleprogenitoareautologepentru tratamentul L)N !n opt centre destudii din !ntreaga lume sugereaz c transplantul autologprelungete supravieuirea pacienilor cu L)N !n faz cronic sau

accelerat, prin comparaie retrospectiv cu tratamentelecon9enionale,: !n 9+ de cazuri de transplantare autolog, pacienii se aflau !n fazacronic:!n $ de cazuri !n faza accelerat:!n 11= cazuri era vorba de pacieni !n criz blastic sau !n a douafaz cronic.

(acienii au primit transplanturi de mduv osoas autolog sau decelule:stem hematopoietice autologe.

In =$ de cazuri, celulele progenitoare hematopoietice au fost supuseunor manipulri e* vivo, prin cultur medular prelungit, incubare cu,F?- recombinatsau chimioterapie.In =9 de cazuri, celulele progenitoare hematopoietice au fostrecoltate !n cursul fazei de remisiune, consecutiv unor regimuriterapeutice diverse cu ageni chimioterapeutici.

up transplantul autolog de celule:stem, $9 dintr:un total de 9+ depacieni 3+1K4 care se aflau !n prima faz cronic au prezentat o

remisiune citogeneticacomplet.

urata medie a remisiunii citogeneticaa fost de 1= luni 3$:% de luni4.

"unt !n curs de investigare posibilitile 3cum ar fi, de e*., imuno:modularea4 de a trata boala rezidual minim dup transplantul autolog.

Leucafere%a si splenectomiaIn faza cronic a L)N, leucafereza intensiv poate controla numrulde leucocite din snge, dar metoda este costisitoare i greoaie.


53/57

Leucafereza este util !n urgene, cnd este posibil apariiacomplicaiilor determinate de leucostaz, cum sunt insuficienapulmonar sau accidentele cerebro:vasculare.

Leucafereza are, de asemenea, un rol !n tratamentul femeilor

!nsrcinate, la care este important evitarea administrriimedicamentelor cu potenial teratogen.

"plenectomia s:a folosit !n L)N !n trecut, din cauza ipotezei c evoluiaspre faza acut poate s aib loc !n splin.

Nu toate acestea, ipoteza nu pare s fie confirmat, astfel c

splenectomia este !n prezent rezervat pentru reducerea simptomelordureroase provocate de splenomegalie, care nu rspund lachimioterapie, sau pentru anemiesau trombocitopenie semnificativasociat hipersplenismului.

Mareori, se folosete iradierea splinei pentru reducerea dimensiuniloracesteia.

Boala re%idual& minim&Norelaia dintre celulele reziduale de tip t39-$$4 i recrudescena bolii nueste complet !neleas.

"tudiile iniiale cu R>-CRpentru a prezice reapariia bolii duptratamentul cu I0:au confirmat prezena bolii reziduale !n toate

probele obinute de la pacienii cu remisiune citogeneticacomplet.

"tudiile ulterioare au confirmat eliminarea, !n unele cazuri, a 8NM:'8L'M0m dup tratament prelungit cu ,F?- @In prezent, este posibil cuantificarea 8NM:'8L i o urmrire prelungitva arta dac cuantificarea elementelor 8NM:'8L este util pentru a

prezice recrudescena clinici citogeneticaa bolii.

0atura remisiunii moleculare complete dup tratamentul cu ,F?- afost studiat la )..'nderson Nancer Nenter. X


54/57

In cadrul studiului, au fost analizate simultan probe de snge, mduvosoas si colonii celulare individuale SsoftT !n agar, pentru a se pune !neviden prezena produsului 8NM:'8L la pacienii cu rspunscitogenetic si molecular complet.

(rodusul 8NM:'8L amplificat cu M:(NM a putut fi identificat numai !ncoloniile mieloide i eritroide.

'ceste observaii demonstreaz c boala reziduala persist !n celulelecare formeaz colonii mieloide i eritroide, dar nu se tie dac acestecelule au potenialul de a repopula mduva osoas i de a inducerecderea.

/ste posibil ca administrarea de ,F?- !n L)N s induc o stare deSsomnolenT 3laten4 a tumorii.

up transplantul autologde mduv osoas, analiza R>-CRpentru evidenierea bolii reziduale poate fi pozitiv !n primele luni lapacienii care realizeaz ulterior o remisiune de lung durat.

Nu toate acestea, persistena tardiv a pozitivitii R>-CRpare sindice o probabilitate redus de vindecare.

J reacie R>-CRpozitiv, !n orice moment al evoluiei, nuprevestete o recdere iminent.

up transplant medular allogenic, pacienii sunt adesea !mprii !nfuncie de rezultatele R>-CR!ntr:unul din urmtoarele trei grupuri314 persistent pozitiv3$4 intermitent negativ3+4 persistent negativ.'ceste trei grupuri de pacieni au probabiliti reduse, intermediare i,respectiv, mari de a se menine !ntr:o remisiune de lung durat, lipsit

de semne de boal.'ceste date sugereaz c pacienii care sunt persistent pozitivi timp depeste luni dup transplant medular allogenic necesit intervenii


55/57

terapeutice suplimentare.

(e de alt parte, la pacienii care nu au semne de boal CNC i caresunt intermitent negativi la testul R>-CRse poate induce efect CBL3graft:versus:leu@emia4, prin administrarea celulelor alloreactive de la

donator 3fr efectele secundare ale bolii CNC4, pentru suprimareaproliferrii celulelor leucemice.

erspecti9e#tilizarea oligonucleotidelor antisens 8NM:'8L pentru eliminareacelulelor leucemice reziduale din suspensiile de celule progenitoarehematopoietice autologe, !nainte de reintroducere la pacient, ca i

inducerea CBL !n conte*tul unei boli reziduale minime, fr inducereabolii CNC, sunt !n curs de aplicare.

>ratamentul cri%ei blasticeratamentul tuturor formelor de criz blastic este, !n general,ineficient.ratamentul este modulat !n funcie de fenotipul celulei blastice.

Nrizele mieloide sunt tratate ca L)', dar remisiunile se produc doar!ntr:un numr mic de cazuri i sunt, !n general, de scurt durat.

(acienii se pot prezenta fr s fi avut o faz cronic.

L)' cu t39-$$4 este probabil criza blastic a L)N i are un prognostic

prost.

Nrizele blastice eritroide sunt i ele tratate ca o L)', i au, deasemenea, o evoluie proast.

Nrizele blastice limfoide sunt tratate ca LL', cu terapie de inducie cu9incristin&31,= mgFmpFsptmn4 i prednison3& mgF mp p.o. de

patru ori pe zi4.'pro*imativ o treime din pacieni intr din nou !n faz cronic dup $:+sptmni de tratament, dar remisiunile dureaz !n medie numai = luni.

Nhiar i transplantul medular are doar o eficien redus !n crizele


56/57

blastice."unt necesare noi modaliti terapeutice.


57/57

Documents

Leucemia Mieloidă Acută Si Cronică