LES – Nefropatia lupica

8/14/2019 LES Nefropatia lupica

1/118

M. Voiculescu - 2002

LES Nefropatia lupicaProf.Dr. M. Voiculescu


2/118

Lupus Eritematos SistemicDefinitie:

- boala inflamatorie cronica

- etiologie necunoscuta

- determinata de pierderea tolerantei autoimunesi de

aparitia de autoanticorpi si de clone limfocitarere

activeimplicate in afectarea diverselor structuri celulare si

subcelulare

din diferite tesuturi si organe.


3/118


LES histologie renala

Criterii de diagnostic ale lupusuluieritematos

sistemic (1)

-eritem facial in fluture - lupus discoid- fotosensibiliate- ulcere orale sau nazofaringiene- artrita-

serozita: pleurita sau pericardita


4/118



Criterii de diagnostic ale lupusuluieritematos

sistemic (2)-modificari imunologice

- celule LE prezente- anticorpi anti-AND nativ-

anticorpi anti-Sm- RBW fals pozitiv

-anticorpi antinucleariprezenti

-afectare renala:- proteinurie > 0,5 g /zi- cilindrii hematici, granulari, etc.

-

afectare neurologica:- crize epileptice- psihoza

-modificari hematologice- anemie hemolitica- leucopenie (sub 4000 / mm3)- trombocitopenie (sub 100000/mm3)


5/118



Epidemiologie

- incidenta: in crestere- prevalenta: 4 250 / 100.000 locuitori

- raport F / M: (8 10 / 1)

- v: 20 40 ani (0 70 ani)- agregare familiala:

- riscul relativ - DR 2 si DR 3 = 3- rudele: > LES gemeni univit. > bivetelini- inegalitate geografica: prevalenta LES > zonele cuexpunere solara

crescuta


6/118



LES Etiologie (1)

- necunoscuta, probabil multifactoriala

- factori implicati:

- infectiosi:virusuri (tip retrovirus), bacterii- fizici:razele UV

- chimici:medicamente- Hidrazida

- Hidralazina

- Fenitoina

- Alfametil Dopa

- Clorpromazina

- Procainamida


7/118M. Voiculescu - 2002


LES Etiologie (2)

- endocrini: estrogeni:- femelele susei de soarece NZ B/W > masculii

- femeile > barbatii

- femeile reproductive > femeile nereproductive

- s. Klinefelter (XXY) risc crescut LES

- ereditari:- agregare familiala LES si FAN / cel. LE

- grad concordanta LES monozigoti > bizigoti

- asociere cu:- HLA DR2 si DR3 (RR =3)

- deficit ereditar C2 si C4


8/118M. Voiculescu - 2002


LES Etiologie (3)

-Factori genetici- minimum 4 erori genetice sunt necesare pentru aparitiabolii- 6 locusuri genetice au fost identificate in aparitia bolii

- locusul PDCD1


9/118

Lupus eritematos sistemic

Rinichi:

- reprezinta cea mai frecventa tinta

- rata de- boala clinic aparenta: 60 80 %- ESR: 10-20 %- leziuni bioptice: 100 %

- nefropatia reprezinta prima cauza de deces


10/118

Celula mezangiala

Membrana bazala

Celula endoteliala

Celula epiteliala

Lumen

Afectarea celulelor mezangialeNefropatia IgA

Nefropatia IgM

GN mezangioproliferativa

Nefrita lupica clasa II OMS

Nefropatia diabetica

Leziuni de celule epitelialeNefropatia membranoasa

GN cu leziuni minimeGSFS

Nefrita lupica clasa V OMS

Nefropatia diabetica

Leziuni de celule endotelialeGN asociata infectiilor

GN mezangiocapilara

GN cu Atc. anti MBGNefrita lupica clasa III si IV OMS

Vasculite

Crioglobulinemii

Sindromul hemolitic uremic

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite


11/118

Lupus eritematos sistemic

Rinichiul este cel mai important factorpredictiv

pentru:- evolutie

- morbiditate

- mortalitate


12/118

Patogenia Nefritei Lupice


13/118

Noi strategii in tratamentul

nefropatiei lupicenefropatiei lupice

Nucleu

Cromozom

Centromer

Cromatina (structura in colier de perle)

Histone + ADN = nucleosome

ADN


14/118



15/118



16/118



17/118



18/118



19/118



20/118



21/118



22/118



23/118



24/118



25/118



26/118



27/118



28/118

Nefrita Lupica

- terapia imunosupresiva a ameliorat imodsubstantial prognosticul nefritei lupice.

- rata supravietuirii la pacientii cunefrita lupicaa crescut de la:

- 60% la 3 ani in 1960 la - 80% la 10 ani in 1990.


29/118

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

1964

(Pollak)

1970

(Baldwin)

1987

(Ponticelli)

1990

(Nosset)

1994

(Cameron)

1996

(Baldwin)

-1964: 48-51% at 3 years (Pollak and Baldwin)

-1990: 71-100% at 10 years (Nossent)

-1990: 86% at 20 years (Moroni)

Supravietuirea pacientilor in nefrita din LES


30/118

- Arta imunosupresiei in nefrita lupica estede a croi terapia pentru fiecare pacient in parte,punand in balanta eficienta vs toxicitatea.

- Decizia trebuie luata pe baza urmatoarelordate:

- histologie- imunologie

- examen clinic- comorbiditati

Nefrita lupica


31/118

Nefrita lupica



32/118

Principii actuale de tratament

- prednison &

- imunosupresoare citotoxice ciclofosfamida azatioprina

mycophenolate mophetyl


33/118

Doze inalte vs doze mici de steroizi

- dozele mici nu modifica prognosticul in timp cedozele mari amelioreaza semnificativ prognosticul.

(Pollak, VE, J. Lab. Clin. Med. 1964)

- totusi, chiar si dozele inalte nu pot atinge uncontrol

adecvat al LES.

- datorita rezultatelor modeste, utilizareapetermen


34/118

Principii actuale de tratament

- terapie combinata: corticosteroizi+imunosupresive

- imunosupresivele utilizate: ciclofosfamida azatioprina mycophenolate mophetil


35/118

Induction

Agent DosePrednisolone

Mycophenolate mofetil

or

Cyclophosphamide

0.8 mg/kg/day, tapered to 7.5-10 mg/day after 4-6 months

i.v. 0.5 -1g/m2/month for 6 months or 500 mg fortnightly for6 doses, or p.o. 2-2.5 mg/kg/day for 4-6 months

MaintenancePrednisolone

Azathioprine

or

Mycophenolate mofetil

or

Cyclophosphamide

7.5 mg/day gradually reduced to 5 mg/day

2-2.5 mg/kg/day gradually reduced to 1 mg/kg/day, optimalduration not well defined

1.0 g b.i.d. gradually reduced to 0.5 g b.i.d., optimal

duration not well defined

i.v. 0.5-1g/m2 every 3 months for up to 2 doses

Immunosuppressive treatment algorithm for

severe proliferative lupus nephritis


36/118

Probleme

- insuficienta ovariana 52%- infectie bacteriana severa 26%

- herpes Zoster 25%

toxicitate prea mare !


37/118

Rezumatul tratamentului nefritei lupice

- ciclofosfamida iv si-a dovedit eficacitatea

- metilprednisolonul iv si azatioprina reprezintaprobabil o alternativa eficienta mai putin toxica


38/118

Nefrita lupica


- Decizia trebuie luata pe baza urmatoarelordate:

- histologie- imunologie- examen clinic- comorbiditati


39/118

- Criterii in abordarea tratamentului:

- histologice

- imunologice

- stare clinica- comorbiditati

- status fiziologic

Nefrita lupica


40/118

- Criterii in abordarea tratamentului- imunologice

Tratamentul NefropatieiLupice


41/118

Nefrita lupica ANCA pozitiva

- Biopsie renala- necroza fibrinoida- excrescente celulare si/sau fibroase

- Evolutie: severa

- Tratament-droguri citotoxice agresive

- CPH iv puls terapie lunar, 6-12 cure- metilprednison iv puls terapie, cure lunare

- plasma exchange sincronizata


42/118

Nefrita lupica cu anticorpiantifosfolipidici

- Prezenta de anticorpi AFL a fost asociata cu:- boala glomerulara severa

- afectarea vaselor mari- tulburari de coagulare (tromboze)- trombocitopenie

- Frecventa:25 - 45% din pacientii cu LES- anticoagulant lupic 34%- anticardiolipina: 44%

- Histologie:- microtromboze glomerulare

- Tratament- anticoagulant: INR > 3- aspirina


43/118

Nefrita lupica ANCA pozitiva rapidprogresiva, Crioglobuline

- Biopsie renala- necroza fibrinoida- excrescente celulare si/sau fibroase

- Evolutie:severa cu rata mare de ESRD la 5 ani- excrescente celulare- excrescente fibroase

- Tratament- medicamente citotoxice agresive- plasma exchange sincronizat


44/118

- Criterii in abordarea tratamentului- imunologice

> histologice

Realitati


45/118

Clasificarea lupusului de catre SocietateaInternationala de Nefrologie / Societatea de

Patologie Renal (ISN / RPS)

Clasa I Lupus minimal mesangial

Clasa II Lupus minimal mesangial proliferativ

Clasa III Lupus eritematos focal

Clasa IV Lupus difuz segmental (IV-S) sau global(IV-G)

Clasa V Lupus eritematos membranos

Clasa VI Lupus eritematos sclerotic avansat


46/118

Definitii (1)

DIFUZ: o leziune ce implica adesea 50% din glomeruli FOCAL: leziune ce implica < 50% din glomeruli

SEGMENTAL: o leziune ce implica mai putin de jumatate din tuft

glomerulului

HIPERCELULARITATE MESANGIALA: cel putin 3 celulele mesangiale

per regiune mesangiala intr-o sectiune densa de 3 microni

PROLIFERARE ENDOCAPILARA: hipercelularitate endocapilara

datorata numarului crescut de celule mezangiale, celule endoteliale,

monocite infiltrante si cauza ingustatii laminei capilare glomerulare


47/118

Definitii (2)

PROLIFERARE EXTRACAPILARA SAU SEMILUNE CELULARE:

proliferare celulara extracapilara in mai mult de 2 invelisuri celulare

ce ocupa 4 sau mai mult din circumferenta capsulara a glomerulului

KARIOREXIS: prezenta nucleilor fragmentati, apoptotici si piknotici

NEXCROZA: leziune caracterizata prin nucleii fragmentati sau rupti de

membrana bazala, adesea asociata cu prezenta materialului bogat in

fibrina

TROMBI HIALINI: material intracapilar eozinofilic al unei consistente

omogene care prin imunofluorescenta a fost aratat ca fiind consistent

in depozite imune


48/118

Definitii (3)

PROPORTIA DE GLOMERULUI IMPLICATI: au scopul de a indica

procentajul total de glomeruli afectati de lupus eritematos, incluzand

glomerulii care sunt sclerozati datorita lupusului, dar excluzand

glomerulii ischemici cu perfuzie inadecvata datorata patologiei

vasculare separata de lupus


49/118

WHO class I


50/118

WHO class I

Glomerulopatie mesangiala minimala

- fara tratament- monitorizare

- la fiecare 4 luni: urina

- la fiecare 6 luni: urina, biologie, imunologie


51/118

WHO class II

Glomerulopatie proliferativ mezangiala


52/118

WHO class IIProliferare mezangiala


53/118



54/118



55/118



56/118



57/118


- fara tratament vs corticosteroizi- nu exista trialuri controlate- sustinatorii tratamentului corticosteroid

- rata inalta de transformare spontana: 35-42%- corticosteroizii previn progresia spre o boala

mai severa


58/118

WHO class IIIGlomerulpatie focal segmentara


59/118

WHO class IIIFocal segmentara


60/118

WHO class IIIFocal segmentara


61/118

- histologie- proliferare endocapilara focala / segmentara

- reducerea sau ocluzia lumenului capilar- depozite subendoteliale wire loop

- clinic:- HTA: 75%- hematurie: 50%- sindrom nefrotic: 10-15%

WHO class IIIGlomerulonefrita focalsegmentara


62/118

- evolutie:- exista un potential ridicat de evolutie

catre oclasa mai severa IV or VI



63/118


Factori de risc ai progresieinefritei lupice

- 50 pacienti cu nefrita lupica clasa OMS III - IV

tratati cuciclofosfamida i.v- 43 F / 7 M, 40 caucazieni / 10 non-caucazieni

- varsta medie: 31 ani- perioada de urmarire: 4 ani

- Rata de progresie: 32%

- Factori predictivi ai progresiei:- creatininemie > 1,1 mg %

- proteinurie > 3 g / zi

Radhakrishnan, Zimmerman, Vabri, Appel, JASN, 1


64/118

- Tratament:- corticosteroizi oral, 1 mg / Kg



65/118

WHO class IVmembranoproliferativa


66/118



67/118



68/118



69/118

WHO class IVMembranoproliferativa difuza

- Histologie:- proliferare endocapilara difuza

- leziuni difuze (>50% din glomeruli) si leziuniglobale

(>50% din glomeruli)- diferentele dintre clasele III si IV suntcantitative


70/118

- frecventa:- 25 35%- cea mai frecventa si severa forma de nefrita lupica- evolutie clinica si morfologica foarte variabile

- clinic:- proteinurie: 100%

- sindrom nefrotic: 25 30%

- edeme: 35%

- HTA: 75-80%



71/118

- Prognostic:- slab dar mai bun in ultimii ani

- supravietuire la 3 ani: 80 - 85%

- supravietuire la 5 ani: 75 - 82%

- supravietuire la 10 ani: 50 72%



72/118

Nefrita clasa IV OMS

1953 - 1969

All SLE

49%

Lupusnephritis44%

Class IVnephritis17%

1970 -1979 82% 67% 55%

1980 - 1989 86% 82% 80%1990 - 1995 92% 82% 82%

Five year actuarial survival


73/118

Tratament- toate cazurile trebuie tratate

- monoterapie vs terapie combinata - terapie combinata

contra: - Donadio and Glassock(Am.J.Kidney Dis. 1993;21:239-50)

pro: - Felsom and Anderson(NEJM, 1984; 311:1528-33)

- Bansal and Beto(Am.J.Kidney Dis. 1997; 29:193-199)



74/118

- adaugarea imunosupresoarelor lacorticoterapie:

- reducerea riscului de deces: nesemnificativ

- reducerea riscului de ESRF cu 40%

- cresterea riscului infectiilor: nesemnificativ- cresterea riscului de amenoree: de 7 ori

- diferente dintre CF and AZA- putine date



75/118

Tratament- unele cazuri trebuie tratate agresiv:

nefrita lupica cu:- anticorpi antifosfolipidici

- crioglobuline- anticorpi ANCA

- rapid progresiva



76/118

- inducerea terapiei: remisiune pe termenscurt cu un

medicament citotoxic agresiv - drog de electie: ciclofosfamida

- mentinerea tratamentului: remisiune pe

termen lung

cu un medicament citotoxic - drog de electie: mycophenolate mophetil



77/118

WHO class VNefropatia membranoasa


78/118



79/118


- frecventa: 12 - 26%- neomogen in ce priveste

- histologie- evolutie- raspuns terapeutic

- rata supravietuirii la 10 ani- V a si V b: 40-90%

- V c si V d: 48-81%


80/118


0,05 < p Hypertension> Serum creatinine > Serum albumine - serum cholesterol

- initial proteinuria - loaded sediment- remission on initial treatment- serologic active> spontaneous transformation inmembranoproliferative

- renal vein thrombosis

- age> rase (Caucasian vs non-Caucasian)- sex

p = nsp < (0,01)p = ns


81/118


- tratament- V a si V b: - corticosteroizi: prima intentie

- azatioprina sau MMF: crutare a steroizilor- V c as class III (focal proliferativa)

- V d as class IV (membranoproliferativa)


82/118

WHO class VIScleroza generalizata


83/118

WHO class VIScleroza generalizata

Fara tratament imunosupresor !


84/118


LES tratament


85/118


-

terapia imunosupresiva a imbunatatitsubstantialprognosticul nefropatiei lupice

- rata supravietuirii bolnavilor cu nefropatie lupicaa

crescut: 60% la 3 ani 80% la 10 ani

LES tratament


86/118


Strategii terapeutice in nefropatia lupica

(soarece vs om)Tratament experimental Eficacitate relativa: 0-

3+Soarece Om

- manipulare hormonala sexulala:

- castrare se feminin- hormoni androgeni- antagonisti estrogeni

2+

2+2+

-

1+-

- glumocorticoizi 1+ -- hormon timic 1+ -- dieta restrictiva

proteica/calorica/grasimi1+ -

- acizi grasi omega-3 1+ 1+

- prostaglandina E 1+ -- neutralizati radicali liberi 2+ -- antagonisti ai factorului de activare

plachetar2+ -

- antagonisti ai receptorului detromboxan

1+ 1+

LES tratament


87/118


Strategii terapeutice in nefropatia lupica

(soarece vs om)Tratament experimental Eficacitate relativa: 0-

3+Soarece

Om- CTLA 4 - Ig 2+ -

- factor de necroza tumorala 2+ -

- iradiere limfocitara totala 3+ 2+

- transplant MO 2+ -

- terapie genica 1+ -

- imunosupresive:

- azanthioprin- ciclofosfamida- ciclosporina A- FK 506- rapamicin- deoxispergualin- analogi adenozina

1+3+2+2+1+-

1+3+1+--?

LES tratament


88/118


Probabilitatea dezvoltarii IRC st.uremicpostterapie cu agenti imnunosupresivi in

nefropatia lupica

Tratament imunosupresiv Durata observatiei(ani) % IRCst.uremic

11 44 77 1010

Prednison 4 7 41 63

Prednison + Azatioprine po 6 22 22 22Prednison + Ciclofosfamida po 0 12 18 26

Prednison +Azatioprine +Ciclofosfamida

0 5 10 10

Prednison + Ciclofosfamida in pulse

terapie la 3 luni

0 6 6 6

LES tratament


89/118


Probabilitatea dedublarii creatininei post-terapie cuMetilprednison sau Ciclofosfamida

pulse terapie in nefropatia lupica

18115C. Ciclofosfamida lunar x 6 luni, urmat de

cure la 3 luni pana la 2 ani

28215B. Ciclofosfamida lunar x 6 luni

503710A. Metilprednisolon lunar x 6 luni

552211

Durata observatiei(ani) % dublarea

creatinemieiProtocol de tratament iv

LES tratament


90/118


Metilprednison si Ciclofosfamida singuresau incombinatie in tratamentul pacientilor cunefropatie

lupica

Tratament Remisiune

Metiprednisolon 1g/m2, 12 luni 7/24 29%

Ciclofosfamida 6 luni, apoi lafiecare 3 luni pana la 2 ani 13/21 62%

Terapie combinata 17/20 85%

Gpurley MF, Austin MA, ScottD, et al. Ann.Int.Med.;

125:549, 1996

LES tratament


91/118


Probabilitatea de recadere a nefropatieilupice dupaCiclofosfamida in puls terapielunara

Protocol de tratament Durata observatiei (ani)

% recadere

Ciclofosfamida pulse terapie lunar x 6 luni 10 25 55

Ciclofosfamida pulse terapie lunar x 6 luniurmat de cure la 3 luni pana la 2 ani

0 0 10

LES tratament


92/118


Reactii adverse la tratamentulimunosupresiv innefropatia lupica

Metilprednisolon

Ciclofosfamida

Amenoree 10% 52%

Displazie cervicala 0% 11%

AVN 22% 11%

Herpes zoster 4% 15%

Infectii 7% 26%

Deces 0 7%Gpurley MF, Austin MA, ScottD, et al. Ann.Int.Med.;

125:549, 1996

LES tratament


93/118


Frecventa amenoreei la pacientele tratatecuciclofosfamida in pulse terapie

Varsta lacare s-a

initiattratamentul

Frecventa %

Tratament scurt < 25 0

26 - 30 12

> 31 25

Tratament lungTratament lung < 25< 25 1717

26 - 3026 - 30 4343

> 31> 31 100100

LES tratament


94/118


Factori de risc in progresiuneanefropatiei lupice

- 50 pacienti cu nefropatie lupica cls.III-IV OMStratati cu

ciclofosfamida i.v

- 43 F / 7 M, 40 caucazieni / 10 non-caucazieni

- varsta medie 31 ani- perioada de urmarire in evolutie 4 ani

Rata progresiunii: 32%Factori predictivi ai progresiunii:

- creatinemie > 1,1 mg %

- proteinurie > 3 g / ziRadhakrishnan, Zimmerman, Vabri, Appel, JASN, 19

LES tratament


95/118


Acutizarea renala Factor de prognosticnegativ in

supravietuirea renala pe termen lung innefropatia lupica (I)

- 70 pacienti cu nefropatie lupica urmariti 5 -30 ani(in medie

127 luni)- supravietuire la 10 ani - 100%

la 20 ani - 86 %

- supravietuire rinichi la 10 ani 85%

la 20 ani 72%Morani G., Onaglini S., Maccario M., Barfi G., Pontic

C. Kidney J.; 90:2047, 1996

LES tratament


96/118


Acutizarea renala Factor de prognosticnegativ in

supravietuirea renala pe termen lung innefropatia lupica (II)

- Prognostic negativ:- sex masculin

- HT < 36%

- acutizare renala (RRx7)

- Pacient cu risc inalt pentru prognostic negativ:- acutizare renala + cresterea rapida a creatinemiei

(RRx27)

Morani G., Onaglini S., Maccario M., Barfi G., Pontic

C. Kidney J.; 90:2047, 1996

LES tratament


97/118


Nefropatia lupica membranoasaProgresiunea spre insuficienta renala: variabileclinice initiale

Variabila Corelatie

- varsta- rasa (non-caucazieni vs caucazieni)- sex

p = nsp < (0,01)p = ns

- HTA- creatinina serica - albumina serica - colesterol seric - proteinurie initiala - sediment incarcat- remisiune la tratament initial- serologic activa- transformare inmambranoproliferativa

- tromboza de v. renala

0,05 < p 1mg/Kg) po- Metilprednisolone pulse terapie i.v

- Ciclofosfamida pulse terapie i.v

- Ciclofosfamida pulse terapie i.v +Metilprednison p.o

- Azatioprina

- Leukeran

- Metotrexat p.o

- Ciclosporina 3-5 mg/Kg p.o

LES tratament


112/118


Noi agenti terapeutici utilizati innefropatia lupica

- Gamaglobulina- Micofenolat mofetil

- Bindarit

- Anticorpi monoclonali- antireceptor IL2 (Zenapax)

- anti CD5- anti CD40

- LPJ 394


113/118

Leziuni glomerulare active si cronice

Leziuni active:

- celularitate endocapilara cu/fara infiltratie leukocitara si cu

reducerea substantiala a lumenului

- kariorexis

- necroza fibrinoida

- ruptura membranei bazale

- semilune celulare sau fibrocelulare- depozite subendoteliale identificabile prin microscopie

(wireloops)

- agregate imune intraluminale (trombi hialini)


114/118

Leziuni glomerulare active si cronice

Leziuni cronice:

- scleroza glomerulara

- adeziuni fibroase

- semilune fibroase

LES tratament


115/118


Tratamentul nefropatiei lupice

Clasa I si II OMS:-

tratament al manifestarilor extrarenaleClasa III OMS:

- tratament agresiv in caz de proliferareextensiva, necroza,

depozite subendoteliale multiple

Clasa IV OMS:- tratament agresiv cu steroizi si imunosupresive

Clasa V OMS:- tratament agresiv numai pentru pacientii cu risccrescut al


116/118

Efficacy of cyclophosphamide and azathioprine

vs prednisone in proliferative LN

0

20

40

60

80

100

Probab

ilityofEnd-S t

age

R

enalD

isease

Months0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

(Steinberg et al., Arthr Rheum 1991;

CY iv

AZ + CY

CY oral

AZ

PRED


117/118

Effect of treatment on progressionof chronic lesions

8

64

2

0

-2

-4

0 33 66 99 132

PRED

Prednisone montherapy

Achronicityi n

dex

8

64

2

0

-2

-4

0 33 66 99 132

CTD

Prednisone / cytotoxic drugs

Achro

nicityi n

dex

(Balow et al. NEJM 1984; 311; 491-5)


118/118

Prednisone monotherapy is not sufficient inproliferative LN

0.25

0.20

0.15

0.10

00.5

0Rat

efo

rGroupon

mmun os

uppressive

/S

ter o

ids

0 00 5 0 10 0 15 0 20 0 25

Line of mortality

78

2 3

45

Outcomemea

sure

0 2 0 1 0 0 0 1 0 2

132

129ESRD

Totalmortality

Documents

LES – Nefropatia lupica