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LES ANTI-PARKINSONIENS
Dr HAMMAMI TURKI Serria
FMS
Laboratoire de PharmacologieSuivant
OBJECTIFS EDUCATIONNELS
1) Identifier les principaux mécanismes d’action des anti-parkinsoniens
2) Décrire les propriétés pharmacocinétiques de la L-dopa3) Précisez les effets pharmacologiques des anti-
parkinsoniens4) Identifier les effets indésirables et les contre-indications
de chaque anti-parkinsonien
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SOMMAIRE
1. Introduction
2. Physiopathologie de la maladie de parkinson
3. Médicaments anti-parkinsoniens
4. Conclusion
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INTRODUCTION
3 signes: - rigidité extrapyramidale -akinésie (absence de mouvement
spontanés, balancement des bras et mouvement palpébraux)
-tremblement de repos. 1 personne sur mille idiopathique dans 90% des cas ( dopamine) Traitement
– purement symptomatiques et à vie– ( précurseur de la dopamine, agonistes
dopaminergiques, inhibiteurs enzymatiques,anticholinergiques)
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Physiopathologie de la maladie de parkinson
1-Atteinte de la voie dopaminergique nigro-striée:
- destruction des neurones mélaniques du Locus Niger
- atteinte du Striatum (noyau caudé et putamen) qui => influence inhibitrice sur le pallidum
=>Schématiquement : voie ascendante dopaminergique nigro-striée, non
fonctionnelle hyperactivité cholinergique => motricité.
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Physiopathologie de la maladie de parkinson
2-Autres voies non dopaminergiques :2-Autres voies non dopaminergiques : • striatum et Locus Niger : sérotonine • striatum vers Locus Coeruleus : noradrénaline • Peptides existant dans les NGC 3-Autres voies dopaminergiques :3-Autres voies dopaminergiques :• méso-cortico-limbique =>Tr du comportementméso-cortico-limbique =>Tr du comportement• hypothalamo-hypophysaire =>Tr neurovegetatifshypothalamo-hypophysaire =>Tr neurovegetatifs• dopaminergique, médullaire non encore connue.dopaminergique, médullaire non encore connue.4-Notion de récepteurs dopaminergiques4-Notion de récepteurs dopaminergiques D1 : post-synaptiques => bénéfice mais dyskinésieD2 : post et présynaptiques => régulation de l’activité synaptique.
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Cibles:
But thérapeutique: rétablir cet équilibre perturbé de deux façons :– tonus cholinergique : les anticholinergiques – tonus dopaminergique :
• Traitement substitutif: L-DOPA• Agonistes dopaminergiques• S’opposant à la dégradation de la dopamine:
IMAO-B et ICOMT
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Sites d’action des antiparkinsoniens (P. Le Cavorzin et al, 1999)
Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
le plus actif akinésie et hypertonie. restaurer une espérance de vietraitement substitutif n’empêche pas
l’évolution de la maladie.Sommaire
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Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
Médicaments– MODOPAR®: L-Dopa + bensérazide– SINEMET® : L-Dopa + carbidopa
2 inhibiteurs de la dopa-décarboxylase périphérique: bensérazide et carbidopa – (-) transformation périphérique dopamine– respect de transformation centrale. – 70 % dose totale L-Dopa (même effet)
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Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
Pharmacocinétique
Absorptiondigestive bonne (pic = 3 H)(grêle) aliments (interaction au niveau du
système de transport avec les acides aminés de l’alimentation).
Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
PharmacocinétiqueBiotransformation : seule, L-DOPA => dopamine ( tube digestif et sang). transamination et transformation en méthoxy-3-
dopa. L-DOPA => dopamine (encéphale): - stockée dans les NGC- => noradrénaline ( dopamine B-hydroxylase)- => acide dihydroxy phényl acétique et en (HVA)
(MAO) et (COMT).Élimination : HVA => urine
Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
Mécanisme d’action (+)D1 (post-synaptique, bénéfice moteur mais
dyskinésie) (+) D2 (pré et post-synaptique) => régulation de
l’activité synaptique.
Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
Effets pharmacologiques
Effets antiparkinsoniens:
hypertonie, akinésie, tremblement
Effets endocriniens: Stimulation de la somatotrophine (STH) (-) sécrétion de prolactine (PIF)
Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
Effets indésirables de la L-DOPA Effets indésirables cardio-vasculaires:
(+) des R adrénergiques =>hypotension orthostatique et tachycardie transitoire
Effets indésirables digestifs:
nausées, vomissements (centre de vomissement)
Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
Effets indésirables de la L-DOPA Effets indésirables psychotiques :
hallucination voire psychose Effets indésirables extra-pyramidaux : ++Perte d’efficacité et les fluctuations motrices de
deux types :– akinésie de fin de dose – effet on-off Mouvements anormaux : dyskinésie: mouvements
involontaires qui se surajoutent à l’état volontaire plus ou moins associés à une dystonie.
Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
Explications des effets extrapyramidaux demi vie courte sécrétion endogène de dopamine perte neuronale devient critique =>L’état moteur
tend à suivre l’évolution de la concentration plasmatique en L-DOPA
Divers solutions :– Fractionnement des doses– L-DOPA à libération prolongée– Association à des inhibiteurs enzymatiques
ou à des agonistes dopaminergiques.
Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
Interactions médicamenteuses
associations contre-indiquées : IMAO et tous les sympathomimétiques alpha-méthyl dopa (faux
neurotransmetteur). NLP
Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
Indications thérapeutiques• maladie de parkinson et les syndromes
parkinsoniens (intoxication par le Mn ou le CO)
• Le syndrome parkinsonien des NLP n’est pas une indication.
• résultats d’autant meilleurs que le sujet est jeune et la maladie est d’apparition récente.
Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA
Contre-indications Psychose hallucinatoire Démence Insuffisance coronaire
Agonistes dopaminergiques
Apomorphine Apokinon® Agoniste le plus puissant (R D1 et D2) Fluctuations (L-DOPA) Effets indésirables:
-goût désagréable et parfois stomatite
-tr digestifs et hypotension => Dompéridone (Motilum®)
Effet de premier passage important=> voie s/c
Agonistes dopaminergiques
Amantadine Mantadix® cp à 100 mg (200 mg/j) PD:
– Agoniste dopaminergique,– Augmente synthèse et libération dopamine – Effet anticholinergique– Potentialise effets L-Dopa– Effet antiglutamate– Action s’épuise au bout de quelques mois=>
médicament d’appoint – Antiviral
Agonistes dopaminergiques
Amantadine Mantadix® cp à 100 mg (200 mg/j) Effets indésirables :
– type anticholinergique– type agoniste dopaminergique (hypotension,
confusion, tr digestifs)– œdèmes des membres inférieurs
Agonistes dopaminergiques
Bromocriptine Parlodel ® C’est un dérivé de l’ergot de seigle. Mécanisme d’action: (+) récepteurs D2 du système nigro-strié et du
système hypothalamo-hypophysaire. effets favorables sur les mouvement anormaux et
l’akinésie, mais peu d’effets sur l’hypertonie et le tremblement.
Indications : maladie de parkinson hyper-prolactinémie avec syndrome d’aménorrhée
galactorrhée ou de gynécomastie.
Agonistes dopaminergiques
Bromocriptine Parlodel ® Effets indésirables Troubles digestifs Lipothymies, hypotension orthostatique Troubles psychiques, anxiété, insomnie,
convulsion.Contre indications antécédents ulcéreuxInteractions médicamenteuses favorable avec la dompéridone (MOTILIUM*) L’association à l’alcool est contre indiquée (baisse de la vigilance)
Agonistes dopaminergiques
Piribédil Trivastal ® cp 50 mg • vasodilatateur « améliorant la circulation
cérébrale ». • agoniste dopaminergique efficace,
Actions pharmacologiques• C’est un agoniste dopaminergique artériel
(vasodilatation), mais il stimule également les voies nerveuses dopaminergiques.
Agonistes dopaminergiques
Piribédil Trivastal ® cp 50 mg
Indications • Maladie de parkinson en monothérapie ou
associé à la dopathérapie.• Traitement d’appoint de l’artérite du membre
inférieur.• déficits intellectuels ou sensoriels du sujet
âgés.
Effets indésirables• Troubles digestifs : nausées, vomissements.• Accidents d’hypotension artérielle.
Agonistes dopaminergiques
Lisuride (Dopergine®) – Agoniste D2, Antagoniste D1, Agoniste
serotoninergique – EI: d’ordre psychiatrique– Indiqué: en association L-DOPA,
Pergolide (Celance®) – Agoniste récepteurs D1, D2, D3 – Efficace: effets on-off. – EI: digestifs et psychiatriques
(confusion, hallucinations).
Agonistes dopaminergiques
Ropirinole (Requip®) : – Agoniste D2 et D3
Pramipexole (Mirapexim®) – Agoniste D2 et D3 (efficacité sur le
tremblement)
Cabergoline – Agoniste D2 (1/2 vie permettant une prise par
jour)
Inhibiteur spécifique de la MAO de type B
Selegiline (Déprenyl ®)– Diminution dégradation dopamine
cérébrale.– Indiquée:
• en association L-Dopa (si perte efficacité ou fluctuations effets)
• Diminuer doses de L-Dopa
– EI: mêmes que L-Dopa.
Inhibiteurs de la COMT
Entacapone Comtan® Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT Association à la L-DOPA
Les anticholinergiques
Atropine les effets de la libération du striatumL’amélioration très limitée (<30%) l’hypertonie et à moindre degré sur le
tremblement. Les anticholinergiques de synthèse ont un
passage à travers la BHE plus important.
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Les anticholinergiques
Anticholinergiques de synthèse:– Analogues de structure avec l’atropine ou
certains antihistaminiques:• Trihexyphénidyle (Artane®).
• Bipéridène (Akinéton retard®)
– Des dérivés des dibenzothiépines :• Tropatépine (Lepticur®)
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Les anticholinergiques
Utilisation thérapeutique 20 à 30 % de bons résultats. actifs essentiellement: tremblement et l’hypertonie. action nulle sur l’akinésie. syndrome de sevrage (déshydratation, confusion,
désorientation temporo-spatiale). Actuellement ils sont utilisés
– Comme correcteurs du syndrome parkinsonien induit par les NLP :
– formes trémulantes pures de la maladie de Parkinson.
– En association avec la L-Dopa dans les autres formes.
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Les anticholinergiques
Effets indésirables Sécheresse de la bouche, constipation,
tachycardie, mydriase avec tr de l’accommodation.
Troubles mnésiques. CONFUSION+++.
Contre indications : Glaucome à angle fermé. Adénome prostatique. Bronchite chronique.
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Conclusion
Thérapeutique antiparkinsonienne largeL-DOPA +++Labile=>associationAnticholinergiques: TTT d’appoint
Évaluation
1-L’association d’inhibiteur de la Dopa décarboxylase à la L-dopa permet :
a- une meilleure efficacité
b- une diminution des effets indésirables
c- une meilleure cinétique
d- de diversifier les indications
e- de minimiser les contre-indications
Évaluation
2- Les anti-parkinsoniens qui stimulent les récepteurs dopaminergiques sont :
a- Selegeline (DEPRENYL)
b- Entacapone (CONTAN)
c- Amantadine (MANTADIX)
d- Bromocriptine (PARLODEL)
e- Piripédil (TRIVASTAL)
Évaluation
3- Dans la maladie de parkinson les anti-cholinergiques de synthèse :
a- constituent un traitement de première intension
b- sont dépourvus d’effets parasympatholytiques périphériques
c- peuvent engendrer une confusion mentale
d- peuvent être arrêtés brutalement
e- peuvent être associés à la L-dopa