11.10.2016

1

Léčba neurodegenerativních

onemocnění

Antimanika

PharmDr. Jana Rudá, Ph.D.

Neurodegenerativní onemocnění

Parkinsonova nemoc

Alzheimerova demence

Huntingtonova chorea

Parkinsonova nemoc (PD)

• degenerace dopaminergních(DA) neuronů v substantia nigra(onemocnění bazálních ganglií)

11.10.2016

2

Příčiny

• Idiopatické onemocnění

• Genetický podklad• Asi 5 % pacientů

• Postižení genu pro α-synuklein (SNCA), parkin (PRKN) nebo leucin-rich repeat kinase 2 (LRRK2 or dardarin)

• Environmentální vlivy• Pesticidy

• MPTP (1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) – toxin pro DA neurony

Braakova hypotéza

Protektivní a rizikové faktory

• kouření cigaret

• káva

• NSAIDs

• hyperurikémie

• práce v učitelství

• práce ve zdravotnictví

• práce v zemědělství

11.10.2016

3

MPTP

Příznaky

• Klidový tremorhttps://www.youtube.com/watch?v=7uhT2ipQpKs

• Svalová rigiditahttps://www.youtube.com/watch?v=kDOi0m5N7Lw

• Bradykineze, akinezehttps://www.youtube.com/watch?v=5ZzIk-jC7RA

• Poruchy chůzehttps://www.youtube.com/watch?v=j86omOwx0Hk

• Nemotorické příznaky

Nemotorické příznaky

• Tzv. maskovitý obličej

• Porucha řeči, porucha písma

• Anosmie

• Poruchy vegetativního nervstva (např. sklon k zácpě)

• Sklon k náhlým poklesům krevního tlaku

• Nadměrná tvorba mazu kůže, zejména na obličeji

• Psychiatrické komorbidity (deprese, demence)

• …

11.10.2016

4

Parkinsonický syndrom (sekundární)

• Příznaky podobné PD, odlišné etiologie• Virová encefalitida

• Iatrogenní – způsoben blokádou DA neuronů (typická antipsychotika, antihistaminika 1. gen., antiemetika, atd.)

Terapie PD

• Rehabilitační

• Symptomatická farmakoterapieA. Dopaminergní léčiva

1) Prekurzor DA

2) Inhibitory degradačních enzymů DA

3) DA agonisté

B. Anticholinergika

A. Dopaminergní léčiva

1) Prekurzor DA- Levodopa (L-dopa)

2) Nepřímo působící dopaminergika- inhibitory MAO

- blokátory re-uptake DA

3) Přímí DA agonisté

11.10.2016

5

Metabolizmus dopaminu

1) Prekurzor DA: levodopa (L-dopa)

• V použití od roku 1969 a stále je nejdůležitějším léčivem

• L-dopa na rozdíl od DA prochází HEB, kde se dekarboxyluje na DA

• Do CNS proniká asi 1-3 %, díky rozsáhlé metabolizacidexarboxylázou a KOMT na periferii (biologická dostupnost cca 9 %)

periferní antagonisté účinku L-dopy

• carbidopa

• benserazid• Periferní inhibitory DOPA-dekarboxylázy (neprostupují

HEB)

• Podávají se ve fixních kombinacích s L-dopa v poměru 4:1 (L-dopa : inhibitor)

• tolcapon, entacapon• inhibitory KOMT (entacapon pouze periferní)

• Fixní kombinace: L-dopa + carbidopa + entacapon

11.10.2016

6

Nežádoucí účinky L-dopa a jejích kombinací

• Dyskineze, on-off syndromhttps://www.youtube.com/watch?v=CaJymwziF-M

https://www.youtube.com/watch?v=AaOWRYqMQc0

https://www.youtube.com/watch?v=qvENE02Kiwo (animální model)

Michael J. Fox

• MJ Fox then and now:

https://www.youtube.com/watch?v=koL0PWCJ4lo

• Michael J Fox Foundation

https://www.michaeljfox.org/

Další NÚ

• chorea, dystonie, extrapyramidové a motorické poruchy

• halucinace, zmatenost, závratě, noční můry, ospalost, vyčerpání, nespavost, deprese, euforie, demence, abnormální sny

• palpitace, nepravidelný srdeční tep; ortostatická hypotenze, tendence k omdlévání, synkopa

• anorexie, nauzea, zvracení, sucho v ústech, hořká chuť

• Levodopoa + dopaminergní léčba: poruchy kontroly impulzivity a nutkavé chování, včetně patologického hráčství, hypersexuality, nutkavého přejídání a nakupování

• punding – repetitivně kompulzivní chování

11.10.2016

7

Nové lékové formy L-dopa• Za účelem redukce on-off fenoménu

• Intestinální gel L-dopa/carbidopa (orphan status)• podání nasogastrickou sondou nebo dlouhodobě skrze

perkutánní endoskopickou gastrostomii (pumpa)

• rychlá absorbce, stabilnější hladiny

• umožňuje lepší kontrolu příznaků

• Ve vývoji• Gastrická formulace s prodlouženým uvolňováním ze žaludku

(DM-1992), 2015 – fáze II klinického hodnocení

• Perorální LF s prodlouženým či pulzním uvolňováním

Léčba dyskinezí

• Amantadin díky NMDA antagonismu, viz dále

• dipraglurant – negativní allosterický modulátor mGluR5, ve fázi II klinického hodnocení

• piclozotan – selektivní 5HT1A agonista, D3 agonista, zatím v preklinických studiích, potenciálně neuroprotektivní

2) Nepřímo působící dopaminergika

• Inhibitory MAO-B• Reverzibilní

• Ireverzibilní

• Inhibitor re-uptake DA (amantadin)

• Oba účinky (safinamid)

11.10.2016

8

Inhibitory MAO-B

Ireverzibilní inhibitory MAO-B

• selegilin

• rasagilin (neuroprotektivní?)• Brání poškození DA neuronů MPTP

Reverzibilní inhibitory MAO-B

• caroxazon – antidepresivum (RIMA)• opuštěn, 5x selektivnější k MAO-B

• safinamid (nový)

Nežádoucí účinky I-MAO-B

• závrať, bolest hlavy, poruchy spánku, změny nálad, nauzea, sucho v ústech, bradykardie, supraventrikulární tachykardie

• při kombinaci s levodopou mohou zesílit její nežádoucí účinky (dyskineze)

• neselektivní léčiva ve vyšších dávkách blokují i MAO-A, což může vést k hypertenzní krizi (tyraminová reakce)

Inhibitor re-uptake DA

• amantadin• inhibuje re-uptake DA, zvyšuje uvolňování DA

• antivirotikum (protichřipkové, inhibitor odpláštění)

• NMDA antagonista, léčba L-dopa dyskinezí

• antiparkinsonický účinek se do 6 měsíců terapie ztrácí

• NÚ: podobné jako u ostatních léčiv, mírnější

11.10.2016

9

Nový: safinamid

• vysoce selektivní reverzibilní I-MAO-B → DA agonizmus

• inhibuje re-uptake DA

• blokuje napěťově řízené Na+ kanály

• blokuje kalciové kanály typu N → GLU antagonizmus (snižuje uvolňování GLU)

• redukuje L-dopa dyskineze

• monoterapie i kombinace s L-dopa

• tabletová forma (Xadago®)

3) Přímí DA agonisté

• Deriváty námelových alkaloidů:• bromokriptin (rovněž pro potlačení laktace)

• kabergolin, lisurid, pergolid

3) Přímí DA agonisté

• Neergolinové látky:• pramipexol – agonista D2, D3 a D4, perorální

• ropinirol – převážně D2 agonista, perorální

• rotigotin – agonista D3, D2 a D1, transdermální

• apomorfin – D1 a D2 agonista, injekční, především nárazová úlevová terapie u pacientů s proměnlivou odpovědí na dopaminergní léčbu (on-off sy po l-dopa)

• iniciální terapie, oddalují nutnost nasazení levodopy

• přídavná terapie k levodopě (redukce dávek L-dopy)

11.10.2016

10

Nežádoucí účinky DA agonistů

• dyskineze (podobné levodopa)

• halucinace, zmatenost, somnolence – častější než po levodopa

• nauzea, zvracení, zácpa, aktivace vředů

• posturální hypotenze, vazospasmy (námelové alkaloidy)

• arytmie – vyžadují přerušení léčby

• zvýšený výskyt poruch impulzivity (gambling, nakupování, hypersexualita, přejídání)

B. Anticholinergika

• Působí proti relativní převaze cholinergníhosystému ve striatu a tlumení zvýšené žlázové sekrece a tremoru, rigiditu a bradykinezi ovlivňují málo

• Používají se léčiva s dobrou prostupností do CNS• biperiden – především M1 antagonista• orphenadrin – M, H1, NMDA antagonista (centrální

myorelaxans, kombinuje se s diklofenakem)

• NÚ: typické pro PSL, prodementivní působení!

• Pokud pacient neodpovídá na léčbu, je možné zkusit jiného zástupce

B. Anticholinergika

• Další léčiva s centrálním parasympatolytickýmúčinkem:

• H1 antihistaminika – 1. generace

• tricyklická antidepresiva

11.10.2016

11

„PD, kafe a cigára“

nikotin

kofein

Kofein a PD

• Pravidelná konzumace kofeinu je asociována a menším sklonem k rozvoji PD

• Kofein je antagonistou adenosinových A2A receptorů

• První léčivo využívající tento mechanismus účinku:

• istradefylin, registrován v Japonsku, FDA v roce 2008 odmítla pro nedostatek údajů

Nikotin a PD

• Kuřáci mají asi o 60 % menší sklon k rozvoji PD než nekuřáci

• Účinky nikotinu:• Neuroprotektivní účinek na DA neurony

• Omezení L-dopa dyskinezí

• Zlepšení kognitivních příznaků

• Nejasnosti• Klinická relevance zlepšení

• Cesta podání

11.10.2016

12

Alzheimerova demence (AD)

• neurodegenerace neznámé etiologie

• 60-70% případů demence

• ztráta synapsí v kortexu (ACh, 5-HT), atrofie

• akumulace beta-amyloidu, tau proteinu, tvorba amyloidních plaků

Příčiny

• Idiopatické onemocnění

• Genetický podklad• heritabilita 50-80%, existuje familiární forma

(autosomálně dominantní, asi 0.1% případů, nástup před 65. rokem)

• Nová amyloidní hypotéza• nadprodukce amyloidu na genetickém podkladě nebo

jako prionové onemocnění (!) • http://www.nature.com/news/alzheimer-s-research-takes-a-leaf-from-the-prion-notebook-1.17654#/ref-link-2

• https://www.youtube.com/watch?v=UuMNN2_mEVQ

Příznaky (http://www.alzheimer.cz/)

1. Ztráta paměti, která ovlivňuje schopnost plnit běžné pracovní úkoly - Zapomínat občas pracovní úkoly, jména kolegů nebo telefonní čísla spolupracovníků a vzpomenout si na ně později, je normální. Lidé trpící Alzheimerovou chorobou však zapomínají častěji a nevzpomenou si ani později.

2. Problémy s vykonáním běžných činností - Hodně vytížení lidé jsou občas roztržití, takže někdy nechají dušenou mrkev stát v kastrolu na sporáku a vzpomenou si na ni, až když už je po jídle. Lidé trpící Alzheimerovou chorobou ale připraví jídlo a nejen že ho zapomenout dát na stůl, ale zapomenou i na to, že ho vůbec udělali.

3. Problémy s řečí - Každý má někdy problém najít správné slovo, ale člověk s Alzheimerovou chorobou zapomíná i jednoduchá slova nebo je nahrazuje nesprávnými, a jeho věty pak nedávají smysl.

4. Časová a místní dezorientace - Každý někdy zapomene, jaký je den a kam vlastně jede, to je normální. Ale lidé s Alzheimerovou nemocí se ztratí ve vlastní ulici a nevědí, kde jsou, jak se tam dostali, ani jak se dostanou domů.

5. Špatný nebo zhoršující se racionální úsudek - Lidé se někdy tak zaberou do nějaké činnosti, že na chvíli zapomenou na dítě, které mají na starosti. Lidé s Alzheimerovou nemocí úplně zapomenou, že nějaké dítě existuje. Mohou se i nesmyslně obléknout, například si vezmou na sebe několik košil nebo halenek najednou.

6. Problémy s abstraktním myšlením - Placení složenek anebo sledování účtů kreditní karty může někoho vyvést z míry, když je trochu komplikovanější než jindy. Člověk s Alzheimerovou nemocí může úplně zapomenout, co ta čísla znamenají a co s nimi má dělat.

7. Zakládání věcí na nesprávné místo - Každý někdy někam založí peněženku nebo klíče. Člověk s Alzheimerovou nemocí dává věci na zcela nesmyslná místa: žehličku do ledničky nebo hodinky do cukřenky.

8. Změny v náladě nebo chování - Každý má někdy špatnou náladu. Člověk s Alzheimerovou nemocí ale podléhá prudkým změnám nálady. Náhle a nečekaně propukne v pláč nebo podlehne návalu hněvu, i když k tomu nemá žádný zjevný důvod.

9. Změny osobnosti - Lidské povahy se běžně do určité míry mění s věkem. Ale člověk s Alzheimerovou nemocí se může změnit zásadním způsobem. Stává se někdy velmi zmateným, podezíravým nebo ustrašeným.

10. Ztráta iniciativy - Když je člověk někdy znechucen domácími pracemi, zaměstnáním nebo společenskými povinnostmi, je to normální. Většinou se chuť do práce opět brzy dostaví. Člověk s Alzheimerovou nemocí může propadnout naprosté pasivitě a potřebuje neustále podněty, aby se do něčeho zapojil.

11.10.2016

13

Terapie AD

• Symptomatická farmakoterapieA. Kognitiva

1) Inhibitory acetylcholinesterázy- donepezil

- rivastigmin

- galantamin

2) NMDA antagonisté- memantin

- remacemid

B. Nootropika

C. Ostatní léčiva

A. Kognitiva1) Inhibitory acetylcholinesterázy

• Všichni zástupci jsou aktivní především v CNS!

• donepezil – reverzibilní nekompetitivní IACHE, perorální

• rivastigmin – reverzibilní IACHE, perorální, transdermální

• galantamin – reverzibilní IACHE, zvyšuje aktivitu ACh na nikotinových rc, perorální

Nežádoucí účinky IACHE

• nauzea, zvracení (popsány případy ruptury jícnu), závrať, průjem, bolest hlavy, poruchy spánku, změny nálad, zmatenost

• relativně méně u donepezilu

• u pacientů s PD zhoršení příznaků PD

11.10.2016

14

2) NMDA antagonisté• omezení excitotoxicity GLU

• memantin – nekompetitivní NMDA antagonista s nízkou afinitou (!)

• blokuje primáně aktivované receptory (nepronikne do uzavřených)

• perorální, účinný u pokročilé AD, málo u začínající

3) nový trend - bexaroten

• retinoid, selektivní agonista retinoidových X receptorů (RXR)

• Indukuje buněčnou proliferaci, diferenciaci a apoptózu

• AD je charakteristická abnormální akumulací cholesterolu

• bexaroten zvyšuje efluxcholesterolu

11.10.2016

15

• Kazuistika:• Dg. 12/2010

• Bexaroten: 10/2012

B. Nootropika

• Působí příznivě při poruchách pozornosti a paměti např. po úrazech

• Některá mají psychostimulační účinky

• Zvyšují obrat kyslíku a glukózy v CNS bez vazodilatace a zlepšují reologii krve

• Mírné neuroprotektivní, antikonvulzívní účinky

• Mechanizmus účinku není plně objasněn

• Efekt u AD není plně potvrzen

• I: CMP, stavy po intoxikacích, poruchy paměti, demence, vertigo, atd.

Zástupci

• Piracetam a další deriváty• pramiracetam

• oxiracetam

• aniracetam

• (levetiracetam – antiepileptikum)

• Pyritinol• Derivát vitaminu B6

11.10.2016

16

Zástupci

• Vazodilatancia mozkových cév• cinnarizin

• flunarizin

• pentoxifylin

• naftidrofuryl

• Extrakty s Ginkgo biloba• 40-120 mg standardizovaného extraktu registrovaný jako

léčivo v několika různých přípravcích

Huntingtonova chorea (HD)

• Geneticky podmíněné onemocnění (huntingtin)

• Porucha pohybu, demence

• Degenerace Ach a GABAergních neuronů v bazálních gangliích → zvýšení DA ve striatu → hyperkinetický syndrom

Terapie HD

• Farmakoterapie je založena na potlačení hyperfunkce DA drah

• Dále řeší psychiatrické komorbidity a NÚ hlavní léčby

11.10.2016

17

Terapie HD

• Symptomatická farmakoterapieA. Antidopaminergní léčiva

1) Tetrabenazin (jediné léčivo indikované výhradně pro HD)

2) Antipsychotika (klasická, u atypik je nutná opatrnost)

B. Antiepileptika (levetiracetam, valproát, klonazepam)

C. Ostatní léčiva1) Antidepresiva (SSRI)

2) Stabilizátory nálady

3) Neuroprotektivní léčiva

A. Antidopaminergní léčiva1. Tetrabenazin

• Blokuje vstup DA do zásobních vezikul v presynaptickém neuronu krátkodobou reverzibilní vazbou

• Působí jako DA antagonista

• Dříve se ve stejné indikaci používal reserpin (blok vstupu DA do vezikul)

krátkodobě a reverzibilně se váže na vezikulární monoaminový přenašeč v periferních neuronech

DA kompetitivní antagonizmus

11.10.2016

18

2. Antipsychotika

První generace - haloperidol

Druhá generace - risperidon

11.10.2016

19

B. Antiepileptika

• Mohou přispívat k potlačení příznaků chorey, přídatná léčba

• levetiracetam – mechanizmus není přesně objasněn, patrně blokuje Ca2+ kanály

• valproát – zvyšuje syntézu GABA

• klonazepam – benzodiazepin

C. Ostatní léčiva

1. Antidepresiva (SSRI)

2. Stabilizátory nálady

3. Neuroprotektivní léčiva• Antioxidanty: koenzym Q10, kyselina lipoová,

minocyklin, …

• Glutamátergní antagonisté

Antimanika – Stabilizátory nálady –Thymoprofylaktika

• Bipolární afektivní porucha

11.10.2016

20

Mánie

• Mánie:• Zvýšená funkce DA, noradrenalinu a serotoninu

• Snížená funkce GABA

Antimanika

• Stabilizují náladu, odstraňují epizody mánie i deprese

• lithium

• Antiepileptika• karbamazepin

• valproát

• lamotrigin

• gabapentin

lithium

• Nejčastěji se podává uhličitan lithný

• Mechanizmus účinku:• Lithium je kation, který prostupuje napěťově řízenými

iontovými kanály do neuronu, kde se hromadí (nevylučuje ho ATPáza)

• Inhibuje adenylátcyklázu (snížení množství cAMP)• Inhibuje degradaci inositoltrifosfátu• Inhibicí glykogen-syntázy-kinázy zlepšuje neuronální

plasticitu• Další účinky nejsou plně objasněny, patrně nepřímo

zvyšuje produkci neurotrofinů

• Účinek nastupuje po cca 10 dnech, zpočátku může být nutné nasadit přechodně i antipsychotika

• Úzká terapeutická šíře, TDM

11.10.2016

21

lithium

• Toxicita:• Tremor (propranolol)

• Zmatenost

• Hypothyreóza (reverzibilní, monitoring)

• Polydipsie, polyurie, renální dysfunkce

• Při předávkování peritoneální nebo hemodialýza

antiepileptika

• Kromě základních mechanizmů účinku mají i opožděné účinky na zlepšení nálady (patrně jiným mechanizmem)

• V manické fázi se kombinují s atypickými antipsychotiky

• olanzapin

• quetiapin

• risperidon

• aripiprazol