Dra.  Mª  José  Catalán  Coordinadora  “Unidad  Trastornos  del  Movimiento”  

Servicio  de  Neurología  Hospital  Clínico  San  Carlos.  Madrid  

La  Enfermedad  de  Parkinson:  Síntomas  y  Tratamiento  

Farmacológico  

2  

Trastorno  crónico  y  progresivo  del  SNC,  de  comienzo  insidioso  en  la  edad  media  de  la  vida,  con  aparición  primero  de  un  ligero  temblor  y  debilidad  de  una  mano  que  luego  difunde  y  compromete  las  extremidades.  Con  la  progresión  de  la  enfermedad,  el  paciente  adopta  lentamente  una  postura  con  flexión  hacia  delante  y  una  marcha  en  que  apura  los  pasos  como  si  fuese  impulsado.  Tras  un  numero  variable  de  años  la  enfermedad  avanza  a  un  estado  de  invalidez.

1ª  descripción:  James  Parkinson    (1817)    

                           

                       

               

Enfermedad  de  Parkinson:  Magnitud  del  problema  

Impacto  actual  

•  1.000.000  afectados  en  US    •  150.000  en  España  

ü  Incidencia  16-­‐19/100.000  ü  Prevalencia  360/1.000.000  

•  1-­‐2%  de  personas  >  65  •  Mortalidad  relaMva  ↑  2-­‐5  veces  

•  Coste  total  anual  esMmado:  $26  billones  ($10.349/paciente/año)  

Pathology  of  Parkinson’s  Disease  

Factores  de  Riesgo  de  Enfermedad  de  Parkinson    

•  Aumento  de  riesgo  –  Edad  –  Historia  Familiar    –  Exposición  

•  Agua  de  pozo  •  Pes9cidas  

–  TCE  repe9dos  –  Trastorno  conducta  sueño  REM  

–  Estreñimiento  –  Depresión  

•  Riesgo  reducido  –  Cafeina  –  Tabaco  

Con  frecuencia  síntomas  precoces  de  la  enfermedad  

Edad  de  Inicio  

•  Entre  40-­‐72;  Media  62  años  

•  Parkinsonismo  de  inicio  precoz:  entre  21-­‐40  años  (≈15%)  

•  Parkinsonismo  Juvenil:  antes  de  21  años  

Sub\pos  Clínicos  –  Tremblor  predominante  (evolución  mas  lenta,  <  afectacion  NPS)  

–  Rígido-­‐aciné9ca  –  Inestabilidad  postural  &  Trastorno  de  la  marcha  

                           

                       

               

PARKINSONISMO  HEREDITARIO  

locus protein PARK1 AD 4q21-23 α-synuclein PARK2 AR 6q25.2-27 Parkin PARK3 AD 2p13 ? PARK4 AD 4p15 ? PARK5 AD 4p14 UCH-L1 PARK6 AR 1p35-36 PINK1 PARK7 AR 1p36 DJ-1 PARK8 AD 12q12 LRRK2/dardarin PARK9 AR 1p36 ? PARK10 AD 1p32 ?

PARK11 AD 2q36-37 ?

Mutaciones  

Parkinsonismos  degenera\vos  

Diagnos9co  Clínico  Evolu9vo                          

                           1Enfermedad  de  Parkinson  Idiopá9ca  

                           2Sinucleino-­‐pa9as                              3Taupa9as  

Enfermedad  de  Parkinson  Alteraciones  Motoras  

•  Tremblor – Reposo – Postural

•  Bradicinesia/ acinesia

•  Rigidez rueda dentada

•  Inestabidad Postural

Síntomas  Motores:  ASIMÉTRICOS!  •  Bradicinesia  

–  Hipocinesia:  escasez  de  actos  motores  voluntarios  e  involuntarios  

–  Bradicinesia:  lenMtud  en  la  realización  de  actos  motores  

•  Rigidez    •  Temblor  de  reposo  •  Inestabilidad  postural  

Comienzo  insidioso  Progresión  gradual  

Variabilidad  individual  en  la  combinación  de  síntomas  y  en  la  secuencia  temporal  

Parkinson’s  Disease  UKPDS  Brain  Bank  Diagnos9c  Criteria  

•  Criterios de Inclusion parkinsonismo –  Bradicinesia –  Uno de los siguientes

•  Rigidez Muscular •  Temblor de reposo •  Inestabilidad Postural

•  Criterios que apoyan la EP –  Comienzo en un lado –  Permanece asimetrica –  Presencia temblor de

reposo –  Clinica Progresiva –  Responde a levodopa

• Signos atipicos –  Inestabilidad o caidas en el primer año –  Perdida memoria precoz –  Alucinaciones precoces –  Aparicion temprana de problemas de TA, potencia sexual o síntomas urinarios

Focus on PD motor symptoms

Langston, JW. Ann Neurol 2006;59:591-596

Síntomas  Motores    

Síntomas  No-­‐motores  

–  Cognitivos •  DCM •  Demencia

–  Neuropsiquiátricos •  Depression/ansiedad

–  Psicosis (fármacos) –  Trastornos del sueño

•  Somnolencia diurna excesiva •  Trastorno de conducta

–  Disfunción Autonómica •  Síntomas Urinarios •  Estreñimiento

–  Fatiga, apatía….

Non-­‐motor  features  of  Parkinson’s  disease  

Pre-­‐motor  &  motor  disease  

Berg. Neurodegenerative Diseases. 2008 Abbott et al. Neurology, 2005

Excessive daytime sleepiness

Sydney  Mul\center  Study  of  PD  •  Predominancia de Síntomas que No

responden a LD tras 15 years

•  1/3 de la cohorte (149) sobrevive tras 15 años §  84% deterioro cognitivo §  81% caidas §  50% depresion §  41% incontinencia urinaria §  40% en residencias

Hely MA et al. (2004), Mov Disord 20(2):190-199

Degenerative Types of Parkinsonism •  Sinucleinopaea  – Enfermedad  de  Parkinson  – AMS  – Demencia  con  cuerpos  de  Lewy  

•  Taupa9as  – PSP  – DCB  – Demencia  Frontotemporal  

Atrofia  de  Mul9ples  Sistemas  Signos  cardinales  

•  Autonómicos  –  Hipotensión  ortostá9ca    –  Incon9nencia  urinaria    –  Disfunción  erec9l  

•  Parkinsonismo  –  Escasa  respuesta  a  LD  

•  Cerebelosos  –  Ataxia  marcha/Ataxia  extremidades  –  Disartria  –  Nistagmus  cambios  mirada  

•  Signos  de  via  Cor9cospinal    

Litvan,  Mov  Dis  2003;5:467-­‐486  

Demencia  con  cuerpos  de  Lewy    

•  Signos  cardinales  – Parkinsonismo  – Demencia  – Fluctuación  de  cognición  (variación  marcada  en  atención  y  conexion  con  el  medio)  

– Alucinaciones  visuales  recurrentes  

Litvan,  Mov  Dis  2003;5:467-­‐486  

Cortical Lewy bodies Ubiquitin immunocytochemistry

Degenerative Types of Parkinsonism •  Sinucleinopa9as  – Enfermedad  de  Parkinson  – AMS  – Demencia  con  cuerpos  de  Lewy  

•  Taupaeas  – PSP  – DCB  – Demencia  Frontotemporal  

Parálisis  Supranuclear  Progresiva  

•  Enfermedad  Progresiva…    •  Edad  comienzo  >  40  •  Caidas  en  el  primer  año  •  Parálisis  supranuclear  de  la  mirada  ver9cal  

•  Sacadas  oculares  lentas  

DCB:  Diagnós\co  clínico  

•  Rigidez  Asimétrica    •  Distonía  •  Mioclono  focal  reflejo  •  Signos  cor9cales    

– Apraxia  – Pérdida  sensibilidad  cor9cal    – Miembro  Alien    

DIAGNOSTICO  

UK  PD  Society  Brain  Research  Center    Diagnos9c  accuracy  for  PD  

•  100  consecu9ve  cases  diagnosed  as  PD  by  neurologists,  geriatricians  examined  pathologically  –  1992:    76%  of  pa9ents  diagnosed  with  PD  had  pathological  evidence  of  PD  (PSP  most  frequent  non-­‐PD  

–  2001:  90%  diagnosed  with  PD  had  pathological  evidence  of  PD  

•  6%  with  MSA  •  2%  with  PSP  •  1%  neurofibirllary  tangles  •  1%  cerebrovascular  disease  

Hughes 1992, 2001

Dopamine  Transporter  (DAT)  by  single  photon  emission  computed  tomography  (SPECT)  “DAT-­‐SPECT”  

Sherfler  et  al,  Mov  Dis  2007  

Resumen  •  Enfermedad de Parkinson: diagnóstico basado

en signos motores (examen clínico) •  PERO, los síntomas mas precoces y

eventualmente mas incapacitantes son los no-motores.

•  Signos clínicos atípicos sugieren Parkinsonismo diferente de la EPI

•  No hay técnicas de imagen que hayan demostrado precision para confirmar el diagnóstico

LEVODOPA                DOPAMINA  

Fármacos  que  impiden  la  destrucción  de  Levodopa:    Permiten  duración  mas  larga  de  dopamina  en  el  cerebro  

Fármacos  que  actúan  sobre  las  mismas  “dianas”  que  la  Dopamina,  efecto  “mas  suave”  pero  mas  prolongado  

Otros……  con  mecanismo  de  acción  menos  conocido  (Amantadine),  de  acción  NO  directa  sobre  el  sistema  de  la  Dopamina  (AnMcolinérgicos)….  

Normas  Generales  •  No  debe  demorarse  injusMficadamente  •  ObjeMvo:  Mantener  funcionalidad  y  calidad  de  vida  (social,  domésMca  o  profesional)  

•  Selección  del  fármaco  de  inicio:  Según  caracterísMcas  individuales  del  paciente  (severidad  de  los  síntomas,  edad,  otras  enfermedades….)  

•  La  levodopa  es  el  fármaco  mas  efecMvo.  Su  uMlización  esta  limitada  por  la  aparición  tardía  de  “complicaciones  motoras”  

•  Los  fármacos  dopaminérgicos  mejoran  la  calidad  de  vida  y  probablemente  la  expectaMva  de  vida  en  los  pacientes  

•  Decisiones  del  tratamiento  consensuadas  entre  neurólogo  &  paciente  

LEVODOPA                DOPAMINA  

Fármacos  que  impiden  la  destrucción  de  Levodopa:    Permiten  duración  mas  larga  de  dopamina  en  el  cerebro  

Fármacos  que  actúan  sobre  las  mismas  “dianas”  que  la  Dopamina,  efecto  “mas  suave”  pero  mas  prolongado  

Otros……  con  mecanismo  de  acción  menos  conocido  (Amantadine),  de  acción  NO  directa  sobre  el  sistema  de  la  Dopamina  (AnMcolinérgicos)….  

LEVODOPA  (Sinemet/Madopar/Stalevo/Duodopa)®  

•  Precursor  de  DOPAMINA  •  Mayor  eficacia  sintomá9ca  •  Dificultad  para  llegar  al  cerebro  (transporte  acMvo    pared  intesMnal  y  barrera  hemato-­‐encefálica  /  Compite  con  proteínas  de  la  dieta)  

•  Disolución  en  zumo  de  naranja  acelera  el  comienzo,  pero  acorta  duración  beneficio  

•  Metabolismo  =  DESTRUCCIÓN:  Rápida  decarboxilación  periférica  a  dopamina  (+  IDCs:  carbidopa,  benserazida)  

 

LEVODOPA  

•  Alivio  rápido  y  efecMvo  de  bradicinesia,  rigidez  y  dolor  asociado,  a  veces  también  el  temblor  

•  Inestabilidad,  habla,  sialorrea,  etc  pueden  no  mejorar  (No  mediados  por  la  dopamina?)  

•  Efectos  secundarios  gastrointesMnales,  se  combaten  con  Domperidona  (10-­‐20mg  Md)  

•  Otros  efectos  secundarios:  estreñimiento,  hipotensión  ortostáMca,  alucinaciones  y  somnolencia  diurna  

“Complicaciones  motoras”  

ü  Al  inicio  de  la  enfermedad  la  levodopa  induce  una  respuesta  de  “larga  duración”  

ü  Con  la  progresión  de  la  enfermedad  el  70%  pacientes  presentara  complicaciones  motoras  a  los  6  años  de  tratamiento  

ü  No  se  conoce  el/los  mecanismos  precisos  por  los  que  aparecen  

ü  EsMmulación  dopaminérgica  pulsáMl  de  los  receptores  dopaminérgicos  +  Grado  de  denervación  del  estriado  

“Complicaciones  Motoras”  

•  Fluctuaciones  motoras:  Pérdida  de  efecto  de  una  dosis  /cambio  brusco  de  buen  efecto  (“on”)  a  pérdida  de  efecto  (“off”)  /  retardo  del  efecto  de  alguna  dosis  

•  Discinesias:  Movimientos  involuntarios  durante  el  periodo  de  buen  efecto  de  levodopa:  “Discinesias  Pico  de  Dosis”.  Mas  complicadas:  Discinesias  Bifásicas”.  Mas  precoces  y  severas  si  Inicio  Juvenil  

RESPUESTA  A  L-­‐DOPA  

•  A  veces  diocil  de  asegurar  su  presencia……  •  Reducida  o  ausente  en  la  mayoría  de  síndromes  parkinsonianos  en  comparación  con  EP,  pero:  –  >20%    AMS  pueden  responder  inicialmente….  –  También  parkinsonismo  vascular    

•  Test  LD/apomorfina  mejoría  ≥30%,  pero:  –  >30%    EP  pueden  no  tener  una  clara  respuesta  (E.  leve…)  –  20-­‐30%  de  pacientes  con  respuesta  +  desarrollaran  en  el  Mempo  otro  síndrome  parkinsoniano  

•  Ausencia  total  de  respuesta  a  dosis  de  1000-­‐1500  mg/d,  durante  ≥  2  meses,  soporte  solido  para  sospechar  síndrome  parkinsonismo  y  excluir  EP  

LEVODOPA                DOPAMINA  

Fármacos  que  impiden  la  destrucción  de  Levodopa:    Permiten  duración  mas  larga  de  dopamina  en  el  cerebro  

Fármacos  que  actúan  sobre  las  mismas  “dianas”  que  la  Dopamina,  efecto  “mas  suave”  pero  mas  prolongado  

Otros……  con  mecanismo  de  acción  menos  conocido  (Amantadine),  de  acción  NO  directa  sobre  el  sistema  de  la  Dopamina  (AnMcolinérgicos)….  

INHIBIDORES  ENZIMÁTICOS  

•  Inhibidores  de  la  Decarboxilasa  Periférica:    –  Carbidopa  (Sinemet,  Stalevo)®    –  Benseracida  (Madopar  ®  

•  Inhibidores  de  COMT:  –  Tolcapone  –  Entacapone  (Stalevo)®  

•  Inhibidores  de  MAO-­‐B:  –  Selegilina  –  Rasagilina  

LEVODOPA                DOPAMINA  

Fármacos  que  impiden  la  destrucción  de  Levodopa:    Permiten  duración  mas  larga  de  dopamina  en  el  cerebro  

Fármacos  que  actúan  sobre  las  mismas  “dianas”  que  la  

Dopamina,  efecto  “mas  suave”  pero  mas  

prolongado  

Otros……  con  mecanismo  de  acción  menos  conocido  (Amantadine),  de  acción  NO  directa  sobre  el  sistema  de  la  Dopamina  (AnMcolinérgicos)….  

"   Con  diferencias  entre  ellos……  "   Apomorfina  "   No  ergó9cos:  REQUIP®,  MIRAPEXIN®,  NEUPRO®  " Ergó9cos:  Parlodel®,  Pharken®,  Sogilen®  

"   Pueden  usarse  como  tratamiento  de  inicio,  o  asociarse  en  etapas  mas  avanzadas  a  LD  

"   ++  Retardan  el  inicio  de  LD  entre  1  y  5  años  

"   ++  Requip®  y  Mirapexin®  retardan  el  inicio  de  complicaciones  motoras  cuando  se  usan  en  monoterapia  en  estadios  leves  

"   ≈≈  A  los  14  años  no  hay  diferencias  clínicas  en  la  severidad  de  la  enfermedad  entre  inicio  con  agonistas  vs  LD  

AGONISTAS  DOPAMINÉRGICOS  

LEVODOPA                DOPAMINA  

Fármacos  que  impiden  la  destrucción  de  Levodopa:    Permiten  duración  mas  larga  de  dopamina  en  el  cerebro  

Fármacos  que  actúan  sobre  las  mismas  “dianas”  que  la  Dopamina,  efecto  “mas  suave”  pero  mas  prolongado  

Otros……  con  mecanismo  de  acción  menos  conocido  (Amantadine),  de  acción  NO  directa  sobre  el  sistema  de  la  Dopamina  (AnMcolinérgicos)….  

Otros  fármacos  para  síntomas  motores  •  AMANTADINE  

ü Mejoría  leve  de  síntomas  motores:  bradicinesia  y  rigidez  ü Su  efecto  dura  6-­‐9  meses  (¿?)  ü Inicio  (?)  /  Complementario  (discinesias)  /  Marcha  ü Alucinaciones….  

•  ANTICOLINÉRGICOS  (Artane®)  ü Se  usaron  antes  que  la  LD  ü Beneficio  moderado  del  temblor  >  bradicinesia  y  rigidez  ü Alteración  cogniMva  (atención,  concentración)  y  alucinaciones;  sobre  todo  en  pacientes  mayores  

Muchas  Gracias  por  la  atención……..