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UKPDS
(United Kingdom Prospective Diabetes Study).
Control intensivo de la glucemia con sulfonilureas o insulina?
en comparación con el tratamiento convencional y el riesgo de complicaciones en los pacientes con
Diabetes tipo 2
Dras: Marita Da Rosa .Dra: Valeria Graffigna Profesora Agregada Dra.Beatriz Mendoza
OBJETIVOS:
o Valorar si el control intensivo de la glucemia en DMT2 reduce riesgo de complicaciones macrovasculares o microvasculares.
o Comparar las terapias utilizadas (Sulfoniureas de 1ª y 2ª gen e insulina ).
o Comparar tratamiento convencional vs. tratamiento intensivo.
DISEÑO DEL ESTUDIO:
o Prospectivo (1977-1991, promedio 10 años).
o Randomizado.
o Controlado.
o Multicentrico (23 hospitales del Reino Unido).
CRITERIOS DE INCLUSIÓN.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN.
o Cetonuria >54mg/dl.o Creatinina >2mg/dl.o Cardiopatía isquémica.o IC actual.o Más de 1 evento vascular
mayor.o Retinopatía que requirío
tratamiento láser.o HTA maligna.o Desorden endócrino no
corregido.o Otros.
oEdad 25 -65 años.
oGlucemia capilar >108mg/dl.
(2 determinaciones en ayunas separadas por 1 a 3 semanas).
CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES
CARACTERÍSTICAS DE LOSPACIENTES: 5102 DM DE RECIENTE DIAGNÓSTICO
CARACTERISTICA
EDAD (años) 25-65 MEDIA 53
SEXO (%) FEMENINO 41%
MASCULINO 59%
G.ETNICO (%) AFROAMERICANO 8%
ASIATICO 10%
CAUCASICO 82%
IMC (kg/m2) 28
MEDIA
GLIC.CAP.( mg/dl )
207
MEDIA
HbA1c ( %) MEDIA
9,10%
MATERIAL Y MÉTODOS.
o 3 meses dieta o ( baja en grasas saturadas, 50 % calorías en HC).
o Pacientes con:
2 determinaciones glucemia (108mg/dl - 270 mg/dl ).
IMC < 27kg/m2. FUERON ALEATORIZADOS A TRATAMIENTO
CONVENCIONAL O INTENSIVO.
RANDOMIZACIÓN.
7616 patients referred7616 patients referred
5102 patients recruited
Diet therapy (3 months)
2514 patientsexcluded
FPG <108 mg/dLAsymptomatic
17%
FPG 108-270 mg/dLAsymptomatic
68%
FPG >270 mg/dL orSymptomatic
15%
ExcludedDiet alone
3%
Main randomization4209 patients
82%
ExcludedDiet failure
15%
14%
RANDOMIZACIÓN.
342 allocated to metformin
Conventional Policy30% (n=1138)
Intensive Policy70% (n=2729)
Sulphonylurean=1573
Insulinn=1156
Main Randomisationn=4209 (82%)
3867
342 allocated to metformin
Conventional Policy30% (n=1138)
Intensive Policy70% (n=2729)
Sulphonylurean=1573
Insulinn=1156
Main Randomisationn=4209 (82%)
3867
Main Randomisationn=4209 (82%)
3867
IMC>27kg/m2
(40%) (30%)
TRATAMIENTO
Y
SEGUIMIENTO
TRATAMIENTO CONVENCIONAL.
o Nº= 1138.
o Inicialmente solo con dieta.
o METAS DE CONTROL GLUCÉMICO:
Glucemia capilar <270mg/dl.
Ausencia de síntomas de hiperglicemia.
. No cumplían las metas eran randomizados a tratamiento farmacológico.
TRATAMIENTO INTENSIVO.
o Nº= 2729.
o Sulfonilureas o insulina.
o METAS DE CONTROL GLUCÉMICO:
Glucemia capilar< 108mg/dl.
Asintomáticos.
Si tenían hiperglicemia se agregaba otro fármaco o
se intensificaba el tratamiento con insulina.
TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO.
HIPERGLICEMIA MARCADA:
o FGP > 270 mg/dl y/o POLIURIODIPSIA.
o En ausencia de enfermedad intercurrente.
TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO.
o Cada 3 meses: Anamnésis: checlist Automonitoreo Efectos adversos : hipoglicemias Enf. Intercurrente Ingresos hospitalarios Otros Glicemia capilar * Presión Arterial IMC
AJUSTE DE MEDICACIÓN (si era necesario)
EVALUACIÓN FRECUENCIA DE CONTROLES
INICIO RANDOM 6MESES ANUAL C/3 AÑOS
HbA1c X X X X
Creatininemia X X X X
Perfil lipidico CT X X X X
TG X X X X
LDL-C X X X X
HDL-C X X X X
Insulinemia X X X X
AC_anti-insulina X X X X
Albuminuria X
Creatininuria X
Exámen físico ECG 12 derivaciones X
completo RX TX X
Val .Oftalmologica X
Eco- Doppler arterial X
Neuropatía Biotensiómetro X
Reflejos rotuliano y aquíleo X
CONVENSIONAL VS. INTENSIVO.
Years from randomisation
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120
20
40
60
80
100
pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
diet alone
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
intensivepharmacologicaltherapy
diet aloneadditional non-intensivepharmacological therapy
Intensive Policyaim for < 6 mmol/L
Conventional Policyaccept < 15 mmol/L
RESULTADOS
ENDPOINT ANALIZADOS.
o Complicaciones relacionadas a la DM.
o Muertes vinculadas a la DM.
o Muertes no vinculadas a la DM.
COMPLICACIONES VINCULADAS A LA DM.
o 1401 pacientes de 3867 (36%).
o Apareció alguna de las complicaciones:
muerte relacionada con DM. IAM no fatal, angor o IC. ACV no fatal. Amputación. Enfermedad renal. Hemorragia vítrea o fotocoagulación retiniana. Extracción de cataráta o ceguera.
COMPLICACIONES VINCULADAS A LA DM.
0%
20%
40%
60%
0 3 6 9 12 15
% o
f patients
with a
n e
vent
Years from randomisation
Intensive (2729)
Conventional (1138)
Risk reduction 12%(95% CI: 1% to 21%)
p=0.029
MUERTES VINCULADAS A LA DM.
o 414 de 3867 pacientes (11%).
o Fallecieron por:
IAM fatal. ACV fatal. Enfermedad vascular periférica. Enfermedad renal. hipo o hiperglicemia.
MUERTES VINCULADAS A LA DM.
0%
10%
20%
30%
0 3 6 9 12 15
% o
f patients
with a
n e
vent
Years from randomisation
Intensive (2729)
Conventional (1138)
p=0.34
COMPLICACIONES MICROVASCULARES.
o 347 pacientes de 3687 (9%) desarrollaron enfermedad renal, hemorragia vítrea o necesitaron fotocoagulación.
o Pacientes asignados al tratamiento intensivo tuvieron un significativo descenso (25%) del riesgo de complicaciones microvasculares p=0.0099.
COMPLICACIONES MICROVASCULARES
p=0.0099
0%
10%
20%
30%
0 3 6 9 12 15
% o
f patients
with a
n e
vent
Years from randomisation
Intensive
Conventional
Risk reduction 25%(95% CI: 7% to 40%)
o No hubo diferencias significativas entre los grupos intensivos en las complicaciones microvasculares o en la reducción del riesgo de fotocoagulación.
COMPLICACIONES MICROVASCULARES
COMPLICACIONES MACROVASCULARES.
0%
10%
20%
30%
0 3 6 9 12 15
% o
f patients
with a
n e
vent
Years from randomisation
Intensive
Conventional
p=0.052
Risk reduction 16%(95% CI: 0% to 29%)
o Reducción del riesgo de IAM no fue significativo (p 0.052).
o PAS/PAD fue significativamente mayor en tratados con clorpropramida contra otras terapias a los 6 años se seguimiento.
143/82 mmHg vs 138/80 (p<0.001)
COMPLICACIONES MACROVASCULARES.
COMPLICACIONES MACROVASCULARES.
70
75
80
85
135
140
145
150
0 2 4 6 8 10
mm
Hg
Years from randomisation
ChlorpropamideConventional Insulin Glibenclamide
o Nº pacientes que deben ser tratados para que por lo menos uno este libre de complicaciones vinculadas a diabetes es de 19.6 (95% IC 10-500).
o Intervalo libre de complicaciones:
14 años en el grupo de tto intensivo
12.7 años en tto convencional p=0.029
HIPOGLUCEMIA.
Years from randomisation
Pati
ents
(%
)
Adapted from: Lancet 1998;352:837–53
50
40
30
20
10
0
0 3 6 9 12
Any episodesMajor episodes
8
4
2
0
0 3 6 9 12
6
ConventionalIntensive
HIPOGLUCEMIA.
o Proporción de pacientes con episodios de hipoglucemias fue mayor en el grupo intensivo que en el convencional.
HIPOGLICEMIAS.
o Los episodios mayores o menores de hipoglucemia fueron mas frecuentes en los pacientes tratados con insulina.
o Aumento del riesgo de hipoglucemias fue menor que en el DCCT.
HIPOGLICEMIA.
o Los episodios de hipoglucemia fueron más frecuentes en pacientes tratados con clorpropamida o glibenclamida.
o Un paciente del grupo tratado con insulina murió por hipoglucemia.
HIPOGLICEMIA.
o El número de hipoglucemias al año en los primeros 10 años fue:
2.3 % insulina 0.6% glibenclamida 0.4% clorpropamida
Dashed lines indicate patients followed for 10 yearsSolid lines indicate all patients assigned to regimenAdapted from: Lancet 1998;352:837–53
Years from randomisation
Intensive policy, median HbA1c 7.0%
Media
n H
bA
1c
(%)
Conventional policy, median HbA1c 7.9%
01512963
6
9
0
8
7
HEMOGLOBINA GLICOSILADA.
o A los 10 años la media de la HbA1c fue significativamente < en el grupo intensivo vs. convencional.
o 7% (6.2-8.5) vs 7.9% (6.9-8.8) p<0.0001.
HEMOGLOBINA GLICOSILADA.
HEMOGLOBINA GLICOSILADA.
o La media de HbA1c a los 10 años con:
CLORPROPAMIDA (6.7%)
GLIBENCLAMIDA (7.2%)
INSULINA (7.1%)
SIGNIFICATIVAMENTE MENOR QUE CON EL TRATAMIENTO CONVENCIONAL.
7.9% p<0.0001.
GANANCIA DE PESO.M
ean c
hang
e in w
eig
ht
(kg)
10.0
Dashed lines indicate patients followed for 10 yearsSolid lines indicate all patients assigned to regimenAdapted from: Lancet 1998;352:837–53
Years from randomisation
ConventionalGlibenclamideChlorpropamideInsulin
00
2.5
3
5.0
6 9 12 15
7.5
GANANCIA DE PESO.
o Hubo aumento significativo del peso en el grupo intensivo comparado con el convencional.
o 3.1 Kg (IC 99%, 0.9-7) p<0.0001 a los 10 años.
o Pacientes con sulfonilureas ganaron más peso que el grupo convencional.
o Pacientes con insulina ganaron más peso que pacientes con sulfonilureas.
REQUERIMIENTOS INSULINA.
o La media en la dósis de insulina en pacientes con tratamiento intensivo fue:
22U (14-34) a los 3 años.
28U (18-45) a los 6 años.
34U (20-50) a los 9 años.
36U (23-532) a los 12 años.
REQUERIMIENTOS INSULINA.
o Dósis media de insulina para pacientes con:
o IMC <25Kg/m2: 16U (10-24) a los 3 años.
24U a los 12 años.
o IMC >35Kg/m2: 36U (23-50) a los 3 años.
60U a los 12 años.
REDUCCIÓN DEL RR CON TTO INTENSIVO.
Rela
tive r
isk
reduct
ion
for
inte
nsi
ve t
reatm
en
t (%
)
Any
diab
etes
endp
oint
Micro
vasc
ular
endp
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MI Ca
tara
ct
extrac
tion
Retin
opat
hy
(12
year
s)Al
bum
inur
ia
(12
year
s)
0
10
20
30
*
** *
*
**Lancet 1998;352:837–53
* p < 0.05 ** p < 0.01
CONCLUSIONES
CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o 11% la media de HbA1c a los 10 años
las complicaciones en DMT2 (menor que en el DCCT que mostró reducción de 20%).
o Esta reducción del riesgo esta dada por la diferencia en la HbA1c entre el grupo intensivo y el convencional (0.9% UKPDS y 1.9% DCCT).
CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o Disminuye 25% de complicaciones microvasculares.
o Disminución en la progresión de enfermedad microvascular:
21% retinopatía UKPDS vs 63% DCCT.
34% albuminuria UKPDS vs 54% DCCT.
CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o La reducción de la albuminuria en el tratamiento intensivo se acompañó de menor riesgo de desarrollar enfermedad renal.
o Este resultado es importante ya que menos de 1% de pacientes UKPDS desarrollaron insuficiencia renal.
CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o No hubo diferencias de complicaciones microvasculares en los distintos grupos del tratamiento intensivo.
o Por lo tanto el control glucémico mas que la terapia fue el factor principal.
CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o Pacientes asignados con clorpropamida no tienen igual disminución de progresión de retinopatía que con glibenclamida o insulina.
o No hubo diferencia en la progresión de albuminuria en ningún grupo de tratamiento.
CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o LA ENFERMEDAD MICROVASCULAR Y SU PROGRESIÓN DISMINUYÓ CON EL TRATAMIENTO INTENSIVO.
CONCLUSIONES.
o Evidencia inconclusa mostró reducción 16% p=0.052 de IAM (incluido evento fatal y no fatal).
o Mortalidad relacionada con DM y otras causas de mortalidad no mostraron diferencia entre el grupo intensivo y el convencional.
CONCLUSIONES.
o No hubo diferencias en las tasas de IAM o muerte relacionada con DM en grupo asignado con sulfonilureas o insulina.
o La tasa de muerte súbita fue similar en el grupo tratado con clorpropamida, glibenclamida o insulina.
CONCLUSIONES.
o Datos de UKPDS no apoyan la propuesta de efectos adversos cardiovasculares de las sulfonilureas.
o No encontramos aumento significativo de IAM en pacientes tratados con insulina.
CONCLUSIONES.
o No hubo diferencias entre el grupo intensivo y convencional con respecto a enfermedad macrovascular subclínica porque 10 años de seguimiento no son suficientes.
CONCLUSIONES.
o No hubo evidencia que el tratamiento intensivo con clorpropamida, glibenclamida o insulina tuvieran efectos adversos en la enfermedad macrovascular.
o La mejora en PA y el control glucémico reduce el riesgo de complicaciones de la DM que causan tanto morbilidad como mortalidad prematura.
o Siendo importante incrementar los programas de screening para detección precoz.
CONCLUSIONES.
o El riesgo de hipoglucemia y el aumento de peso en el tratamiento con insulina se percibe en los pacientes como dificultad para lograr un mejor control.
o 50% de pacientes con DMT2 recién diagnosticados tienen daño de órgano blanco.
o Control intensivo de la glucemia con una media de HbA1 de 7% durante los primeros 10 años de diagnóstico reduce las complicaciones microvasculares pero no la mortalidad relacionada con la DM o IAM.
LOS RESULTADOS SON VÁLIDOS?
o Los pacientes fueron randomizados? SI.
o La randomización fue doble ciego? NO.
o Los grupos estudiados son similares con respecto a los factores pronósticos?
SI.
LOS RESULTADOS SON VÁLIDOS?
o Los factores pronósticos fueron mantenidos? SI.
o El seguimiento fue completo? SI.
o Los pacientes analizados en los grupos fueron randomizados? SI.
o El estudio fue parado? No.
