La dopamina nei disturbi dell’umore · metildopa, etc). In figura 1 è riportata la classificazione della depressione maggiore e dei suoi rapporti con i distur-bi dell’umore affini

January 2010 Volume 10 Number 1 Trends in Medicine 27

Review

La dopamina nei disturbi dell’umoreRevisione critica della letteratura su bupropione

nel disturbo depressivo maggiore

Paride IannellaPharma Project GroupViale Rimembranze 43/A21047 Saronno -VA-

Dopamine in mood disordersA critical review of the literature on bupropion in major depressive disorder

SummaryDopamine is strongly involved in mood disorders and its modulation could be useful in major depressivedisorder (MDD), especially in patients poor responder to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI). Despiteeffective strategies have been identified and a plethora of antidepressants are now available to achieve symp-toms reduction, relapse still remain consistently high. Bupropion is an unique antidepressant, with a pharma-cological profile that involves dopaminergic and noradrenergic neurotransmissions rather than serotonergicmechanisms. This paper presents a brief overview of the clinical implications of dopamine-noradrenalinemodulation, as well as the pharmacological profile of bupropion and currently available clinical data comingfrom comparative trials on major depressive disorder, with special focus on fatigue and sleepiness.

Iannella P. Dopamine in mood disorders. A critical review of the literature on bupropion in major depressivedisorder. Trends Med 2010; 10(1):27-48.©2010 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Key words:mooddepressiondepressive disorder(s)antidepressant(s)bupropiondopaminefatigue

I disturbi depressivi sono un evento noto da millenni, ri-

portati già nell’Antico Testa-mento e compiutamente in-quadrati da Ippocrate comemelancolia, termine generaleper descrivere uno stato sog-gettivo caratterizzato da spos-satezza, scarsa igiene, inson-nia, irritabilità ed avversioneverso il cibo1,2. Questi sinto-mi, se persistenti da almenodue settimane, sono gli stessioggi utilizzati per porre dia-gnosi di depressione maggio-re3,4. Il disturbo depressivomaggiore (Major DepressiveDisorder -MDD-) è una con-dizione clinica relativamentefrequente, comune a tutte lelatitudini, indipendentementedall’etnia, dal sesso, dall’età edalle condizioni sociali, perquanto ciascuna di queste va-riabili influenzi in una qual-che misura l’incidenza dellamalattia5-7.

La definizione di disturbo de-pressivo maggiore sottintendel’esistenza di una forma mino-re (disturbo depressivo mino-re), un sottotipo di incertaclassificazione e caratterizzatodagli stessi sintomi del MDDma meno frequenti ed inten-si, più spesso associato a even-ti traumatici circoscritti8.Complessivamente si può af-fermare che la depressioneminore sia una forma subcli-nica di MDD, di cui predice ilrischio a lungo termine comedimostrato da Fogel con unfollow-up a 15 anni9,10.

Classificazione edepidemiologia clinica

Nelle classificazioni DSM-IVe DSM IV-TR il disturbo de-pressivo maggiore è colloca-to nel grande capitolo dei di-sturbi dell’umore, insiemealla distmia ed ai disturbi de-

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pressivi aspecifici11,12. Esso èperò nosograficamente sepa-rato dal disturbo bipolare edai disturbi dell’umore secon-dari ad altre condizioni me-diche (Parkinson, anemiecongenite, demenze, collage-

nopatie) o ad uso/abuso disostanze/farmaci (alcolismo,tossicodipendenza, reserpina,metildopa, etc). In figura 1 èriportata la classificazionedella depressione maggiore edei suoi rapporti con i distur-

bi dell’umore affini e/o in par-ziale condivisione.La diagnosi di disturbo de-pressivo maggiore è posta intutti i soggetti che risponda-no ai 2 criteri maggiori piùalmeno 3 dei 7 criteri mino-

Figura 1. Classificazione dei disturbi dell’umore e rapporti con forme che possono entrare in diagnosidifferenziale, per esempio quelle non altrimenti specificate (NAS).

Criteri maggiori Criteri minori

1) Umore depresso per tutta/maggior 1) Ridotta energia/affaticamento/parte della giornata. spossatezza.

2) Sensibile riduzione di interesse o di 2) Rallentamento psicomotorio (70% dei casi)piacere per la maggior parte delle attività o accelerazione psicomotorianormalmente gratificanti. (30% dei casi).

3) Insonnia o ipersonnia

4) Disturbi dell’appetenza (aumento/riduzionedi almeno il 5% del peso corporeonell’ultimo mese).

5) Scarsa capacità di concentrazione oevidente incapacità assertiva.

6) Sensazione di inappropriatezza/inutilità osensi di colpa non realmente motivati.

7) Pensieri suicidi ricorrenti.

Tabella 1. Diagnosi di disturbo depressivo maggiore: la sintomatologia descritta deve essere persistenteda almeno 2 settimane con aderenza ad almeno 5/9 (2 maggiori più almeno 3 minori) criteri di valuta-zione. (Dati da Am Psych Assoc 199412 e Am Psych Assoc 200011).


Dopamine in mood disorders

ri riportati in tabella 1. Nonsfuggono a questa classifica-zione né i soggetti adolescen-ti né i soggetti anziani (>65anni), seppure con specifiche“precauzioni”. E’ necessarioche la valutazione sia ogget-tiva, ovvero riscontrabile at-traverso l’esame del pazien-te condotto con l’ausilio diopportuni questionari, qua-li il Beck Depression Inven-tory Questionnaire (BDI) ol’Hamilton Rating Scale forDepression (HDRS), etc13,14.Mentre la diagnosi può pre-sentare qualche insidia al pri-mo episodio e nelle formepoco sintomatiche, essa èagevole nelle forme recidi-vanti e nei casi più severi,anche con paziente poco col-laborativo15-17.

zione transitoria ed a guarigio-ne spontanea. Esiste inoltre, inconseguenza della tendenza adoccultare la malattia, un’am-pia e generalizzata consuetu-dine al “fai-da-te”. Questi pa-zienti possono coesistere conl’MDD per anni, sviluppandocomportamenti di evitamentosituazionale ed interpersona-le che aggravano ulteriormen-te la prognosi ed alterano lastoria clinica della malattia19,20.

Catecolamine e de-pressione

Le prime ricerche sul ruolosvolto da alcune ammine bio-gene nei disturbi dell’umore,ed in modo particolare nelladepressione, risalgono agli ini-zi degli anni ’60 e si sono pro-tratte per tutto il decenniosuccessivo23-26. Il coinvolgi-mento della noradrenalina(NA), della serotonina (5-hydrossitriptamina -5HT-) edella dopamina (DA) nellesensazioni di ricompensa e dipiacere in risposta a stimolibiologici fondamentali (ali-mentazione, sessualità, etc.)origina da studi su vari modellianimali. A fronte del sicurocoinvolgimento di queste so-stanze, ed in misura minore dialtre successivamente identifi-cate (acido γ-aminobutirrico -GABA-, corticotropina, cor-tisolo, etc), il ruolo esatto svol-to da ciascuna di esse, e le loropossibili interazioni nella mo-dulazione del tono dell’umo-re, sono ancora oggi oggettodi indagine27-29.Per una serie di circostanze,l’attenzione si è concentratanegli ultimi quaranta anni pre-valentemente sul ruolo svol-to dalla serotonina e dalla no-radrenalina, mentre le funzio-ni della dopamina e di altrimodulatori dell’umore sono

Figura 2. I pazienti con diagnosi di MDD costi-tuiscono solo il 40-50% di tutti i pazienti effetti-vamente presenti nella popolazione generale sullabase degli studi di sorveglianza epidemiologica.Inoltre, fra gli adulti con diagnosi di depressionemaggiore solo il 30% riceve programmi terapeuticiadeguati e coerenti con le linee guida. (Dati daJudd LL 199621 e Blazer DG 199422).

40-50%diagnosticati

30%correttamente trattati

Pazienti occulti

La punta dell’iceberg

Benché la valutazione diagno-stica non sia generalmentecomplessa nei pazienti che,consapevoli del disagio si ri-volgono al medico curante allaricerca di una “soluzione”, lapercentuale di pazienti colla-borativi è in realtà molto bas-sa ed è anzi frequente che essinascondano volutamente alcu-ni sintomi. Soprattutto inMedicina Generale, il primofiltro attraverso cui il pazien-te depresso transita, la proba-bilità di individuare precoce-mente il depresso è compitonon facile e ciò spiega il moti-vo per il quale solo poco piùdella metà dei soggetti che ri-spondono ai requisiti delDSM-IV ricevono una diagno-si di depressione maggiore, e

di questi solo il30% viene ade-g u a t a m e n t etrattato (figura2).Le due princi-pali barriere aduna agevoleidentificazionedella malattiarisiedono nellascarsa consape-volezza dellagravità dellacondizione, al-meno nelle fasiiniziali, e nelc o n s i d e r a r el’esplicitazionedella malattiaun segno di de-bolezza indivi-duale o di “inef-ficienza” socia-le18. Inoltre nel-le fasi precoci(primo episo-dio), alcuni pa-zienti ritengo-no che si trattidi una condi-


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state oggetto di ricerche menointense30. Questo indirizzodella ricerca è da correlare alla“fortuna” incontrata dai trici-clici (TCA), i primi farmaci re-almente attivi nella depressio-ne e con meccanismo d’azio-ne specifico per serotonina enoradrenalina. I lusinghieri ri-sultati ottenuti in clinica daqueste molecole indussero i ri-cercatori a privilegiare lo stu-dio e la sintesi di nuove mole-cole capaci di agire specifica-mente su questi due mediato-ri, trascurando altri target po-tenzialmente utili per il trat-tamento della depressione31,32.Questo indirizzo, nonostanteabbia portato alla scoperta dinuove classi farmacologichesicure ed efficaci, ha ristrettoi bersagli terapeutici a due solineurotrasmettitori, noradre-nalina e serotonina.

Quale ruolo per ladopamina nella depres-sione?

Alla fine degli anni ’80, con lascoperta di alcune molecole adazione dopaminergica (L-dopa, bupropione, aminepti-na, pramipexolo, etc.) si è dif-fuso un rinnovato interessenei confronti della dopamina,anche in considerazione delruolo da essa svolta nella ma-lattia di Parkinson. Benché idati accumulatisi negli ultimi15-20 anni sul ruolo di questomediatore nella fisiopatologiadella depressione siano menonumerosi di quelli disponibiliper serotonina e noradrenali-na, vi sono oggi prove certe,univoche e coerenti che com-provano il ruolo cruciale del-la dopamina nella modulazio-ne dell’umore ed il suo coin-volgimento nella depressionemaggiore, in particolare nellapatogenesi di alcuni specificisintomi depressivi (anedonia,

stanchezza, ridotta assertività,ritardo psicomotorio). Taliprove originano (e sono suf-fragate) da studi di varia natu-ra:1) sperimentali;2) di neurochimica;3) autoptici;4) di neuroimaging;5) clinici.

Studi sperimentali su model-li animali

Il più importante modello spe-rimentale di depressione neiroditori è quello allestito daWillner, che prevede la som-ministrazione di stimoli stres-santi di debole intensità mafrequenti e ripetuti nel tempoa ratti giovani33. La sommini-strazione di questi stressors de-termina dopo pochi giorni lacomparsa di una forma mode-rata di depressione, con glianimali che perdono progres-sivamente interesse e volontàdi agire. In questi modelli sidetermina un’alterazione deimeccanismi di ricompensa chesono alla base della motivazio-ne ad agire, ovvero l’incapaci-tà a provare compiacimentoverso quelle attività prima ri-tenute “appaganti”, una con-dizione simile all’anedoniaosservata nel paziente depres-so. In questi animali si riscon-trano bassi livelli di dopami-na e di acido omovanillico(HVA), uno dei due principa-li metaboliti di DA. L’altrometabolita della dopamina,frequentemente dosato permisurare il turnover della mo-lecola madre, è l’acido diidro-fenilacetico (DOPAC), an-ch’esso frequentemente caren-te in animali depressi.Questi studi sono stati confer-mati in altri animali, nei qualiridotte concentrazioni di DAnel nucleus accumbes correla-vano direttamente con scarsa

volontà ad agire per raggiun-gere “ricompense” preceden-temente apprese come gratifi-canti, per esempio tentare diaprire una barriera per acce-dere ad una femmina in estroo premere un pedale per otte-nere una soluzione zuccheri-na34,35. Che tali alterazioni del-l’umore fossero associate a ri-dotte concentrazioni di DA èstato recentemente conferma-to da altri Autori che hannoverificato come la sommini-strazione di agonisti dopami-nergici induceva un rapido re-cupero del tono dell’umorecon scomparsa della sintoma-tologia depressiva36.Se gli stessi animali sono trat-tati con terapia elettroconvul-sivante (ECT), che incremen-ta rapidamente i livelli di DAsia nei gangli basali della sub-stantia nigra (area di modula-zione psicomotoria coinvoltanel ritardo motorio e nell’af-faticamento) sia nel nucleusaccumbes (elaborazione deicomportamenti appresi e del-le ricompense piacevoli), siosserva il rapido miglioramen-to dell’umore e della capacitàpsicomotoria.Il coinvolgimento della dopa-mina nella motivazione adagire è stato studiato da Shi-vely su femmine di Macaca,una scimmia con strutturaneurologica più evoluta rispet-to ad altri modelli e che pre-senta comportamenti appresied una espressività sintomato-logica della malattia molto si-mile a quella umana37,38. Nellefemmine di questa specie, ilpassaggio da un rango gerar-chico dominante ad uno infe-riore si accompagna ad unaserie di mutamenti ambienta-li e sociali fortemente stressan-ti: l’animale diventa infattioggetto di scherno e di oppres-sione sociale cui segue, in



un’alta percentuale di casi, losviluppo di una forma depres-siva molto simile a quellaumana con anedonia genera-lizzata, dimagramento e per-dita delle abitudini di groo-ming (igiene personale). Inquesti animali la stimolazionedel recettore D

2 con un dopa-

minergico migliora rapida-mente la sintomatologia de-pressiva39.

Studi di neurochimica

La dopamina è sintetizzata nelcitoplasma dei neuroni presi-naptici a partire da 2 ammino-acidi (fenilalanina e tirosina)attraverso l’enzima tiroxina-idrossilasi (TH) (figura 3). Unavolta sintetizzata, esercita isuoi effetti biologici sui neu-roni post-sinaptici grazie ad untrasportatore (DA Transpor-ter -DAT-) ed attraverso il le-game con 5 sottotipi recetto-riali, divisi in due famiglie: lafamiglia D1 (comprendente isottotipi D

1 e D

5) e la famiglia

D2 (comprendente i sottotipiD

2, D

3 e D

4). I sottotipi recet-

toriali maggiormente coinvol-ti nel sistema di trasmissionedopaminergica in corso di de-pressione sembrano ad oggiessere D

1 e D

2, presenti in mi-

sura assai maggiore rispettoagli altri, soprattutto in areecerebrali chiave40.La maggior parte degli studidi neurochimica ha utilizzatoil dosaggio dei metaboliti del-la dopamina (HVA e DO-PAC), in pazienti con depres-sione maggiore, in particolarein quelli astenici e con ritardopsicomotorio; in alcuni studiè stato anche possibile compa-rare i risultati di questi dosag-gi con quelli ottenuti da vo-lontari sani41,42. Nonostanterisultati non sempre univoci,è stata rilevata una correlazio-ne forte fra bassi livelli di

HVA e/o di DOPAC e ma-lattia depressiva. Questi datisono stati successivamentecorroborati da esperimenti diconferma con il procedimen-to inverso nei quali, i pazientidepressi con bassi livelli diHVA trattati con sostanzedopaminergiche rispondeva-no prontamente e con un’am-piezza della risposta che eraproporzionale all’ampiezzadel deficit dopaminergico mi-surato al basale43,44.Uno di questi studi è risultatoparticolarmente interessante,poiché ha dimostrato che nonsolo la somministrazione ditre diverse molecole dopami-nergiche ripristinava il tonodell’umore, ma che l’anergiaed il ritardo psicomotorio ri-spondevano alla stimolazionedopaminergica seguendo l’or-dine di affinità recettorialedelle tre molecole sommini-strate: più queste erano attivesul recettore, maggiore era larisposta clinica. Un’altra pro-va circa il ruolo centrale delladopamina nei disturbi del-l’umore è data dall’elevata fre-quenza di disturbi depressivinei pazienti con malattia diParkinson, condizione clinicaassociata all’incapacità del nu-cleo pallido di sintetizzare do-pamina45.

Infine, la somministrazione diα-metilparatirosina, un inibi-tore della tirosina-idrossilasi,in pazienti in trattamento an-tidepressivo riduce rapida-mente la sintesi di dopamina,determinando una robusta erapida caduta dell’umore, conanedonia, perdita di vitalità eritardo psicomotorio: questostudio dimostra in modo in-confutabile non solo che ilruolo della dopamina è centra-le nella modulazione del-l’umore, ma che la sua funzio-ne è indipendente da quelladella noradrenalina e della se-rotonina, le cui concentrazio-ni tissutali non erano statevolutamente influenzate dallecondizioni sperimentali46.

Studi autoptici su pazientidepressi

Gli studi post-mortem condot-ti su pazienti depressi e volti avalutare la funzionalità del si-stema della dopamina sonopochi, a causa della difficoltàad ottenere popolazioni ido-nee per età, diagnosi e tratta-menti ricevuti, variabili fon-damentali per provare il coin-volgimento della dopamina47.Alcuni di questi studi sono sta-ti condotti in pazienti suicidi,con diagnosi di depressionemaggiore e drug free, ovvero

Figura 3. Sintesi e destino metabolico della dopamina.

Neurone pre-sinapticoNeurone post-sinaptico

Tirosina

TH

DOPA

DA

DDC

D1

D2

D3

D4

D5

DAT

Legenda: DAT=DA Transporter; TH=Tirosina idrossilasi;DOPA=Diidrossi-fenilalanina; DDC=Dopa-Decarbossilasi


P. Iannella

liberi da farmaci antidepressi-vi e quindi sono molto atten-dibili per valutare eventuali al-terazioni del sistema monoa-minergico.Nello studio di Klimek, 11pazienti suicidi con diagnosi diMDD sono stati comparati ad11 soggetti deceduti per altrecause48. Lo studio ha valutatola densità del trasportatoredella dopamina (DAT), delrecettore D

1 e del recettore

D2/D

3 nell’amigdala, il sito nel

quale avviene l’integrazionedei segnali di stress e ricom-pensa, rilevando una ridottadensità di DAT e la iper-rego-lazione di D

2/D

3 nei depressi

rispetto ai controlli. Questirisultati sono stati spiegati conla ridotta concentrazione diDA nell’amigdala, che inducela disattivazione della sintesi diDAT (che risulterebbe inuti-le essendovi poca dopamina datrasportare), ed una maggioreespressione (compensatoria) diD

2/D

3, in modo da “cattura-

re” la maggior parte delle (po-che) molecole di DA disponi-bili.Risultati analoghi erano statiottenuti precedentemente do-sando le concentrazioni diHVA e DOPAC: mentre nonfurono osservate ridotte con-centrazioni di HVA rispetto

ai controlli, furono invece ri-levate basse concentrazioni diDOPAC in tre regioni chia-ve, il caudato, il putamen ed ilnucleus accumbens49. Il datopiù interessante di questo stu-dio è che i pazienti suicidi era-no stati suddivisi in due grup-pi, quelli in trattamento anti-depressivo e quelli drug free damolti mesi: in quelli in tratta-mento antidepressivo furonoevidenziate concentrazioni si-gnificativamente più elevate didopamina in tutte le aree te-state, tranne nel caudato. Que-sto risultato non solo eviden-zia il coinvolgimento del siste-ma dopaminergico nelle for-me gravi di depressione maanche il positivo ruolo del trat-tamento farmacologico nelmigliorare il turnover delladopamina.

Studi di neuroimaging

Gli studi con traccianti selet-tivi per i recettori della dopa-mina o per il DAT, che utiliz-zano la tomografia ad emissio-ne di positroni (PET) e la to-mografia ad emissione di sin-golo fotone (SPECT) cometecniche di visualizzazionesono divenuti, a partire daiprimi anni ’90, un interessan-te strumento di misura in vivodel metabolismo e del traffico

di queste molecole in specifi-che aree nervose. La maggiorparte degli studi è stata foca-lizzata sulla visualizzazione diligandi specifici per il recetto-re D

2 e/o per il DAT50-53 Le

immagini ottenute sono ditipo dinamico e consentono divisualizzare con buona ap-prossimazione l’ampiezza dellegame fra tracciante e target,evidenziando eventuali diffe-renze di attività legante frapazienti depressi e controlli(figura 4).Nel recente studio di Meyer,21 pazienti drug free conMDD sono stati comparati a21 soggetti sani in termini didisponibilità legante del recet-tore D

2 nel putamen54. La PET

ha evidenziato una minoreoccupazione dei recettori D

2

nei depressi rispetto ai control-li, ovvero una minore concen-trazione della dopamina circo-lante. In questo studio si è inol-tre osservata una correlazionesignificativa fra ritardo psico-motorio e disponibilità legantedel recettore D

2, come se il

coinvolgimento del sistemadopaminergico fosse maggio-re in quei pazienti nei qualil’anergia ed il ritardo psicomo-torio erano prevalenti.Risultati sovrapponibili, otte-nuti questa volta in pazienti

Figura 4. Visualizzazione alla SPECT delle aree di legame del tracciante con il DAT, in questo caso alivello del caudato e del putamen, in pazienti depressi (A) e nei controlli (B). In questi studi la misuradell’area marcata è sensibilmente maggiore nei depressi (25-35%) rispetto ai controlli, a conferma dellamaggior disponibilità di trasportatori liberi (non impegnati dalla dopamina) nei depressi.

A B



depressi ma con spiccata com-ponente aggressiva, sono statiottenuti molto recentementeda altri Autori valutando lacapacità legante del recettoreD

1 nel corpo striato51. Anche

in questo caso è stato possibi-le individuare una correlazio-ne fra MDD, con aggressivitàcome sintomo prevalente, edalterazione del sistema dopa-minergico. I risultati di que-sto studio sembrano inoltreconfermare l’ipotesi del coin-volgimento di vari sottotipirecettoriali nell’espressionedei vari sintomi della depres-sione maggiore.E’ utile infine ricordare un al-tro recente lavoro, nel quale èstato visualizzato il blocco delDAT dopo 4 settimane di trat-tamento con bupropione inuna coorte di pazienti con dia-gnosi di MDD, confermandoche questo antidepressivo in-crementa le concentrazioni didopamina competendo per lostesso trasportatore55.

Studi clinici

Con l’introduzione del bupro-pione, numerosi studi clinicihanno dimostrato che la mo-dulazione del sistema della do-pamina è in grado di migliora-re il tono dell’umore e indurrela scomparsa della sintomato-logia depressiva in pazienti condiagnosi di MDD. Molti diquesti studi sono riportati neisuccessivi paragrafi.

Trattamento

Il trattamento del disturbodepressivo maggiore si avvaledi misure farmacologiche epsicoterapiche combinate invaria misura e con varie mo-dalità, in relazione alle carat-teristiche del paziente (età, ses-so, preferenze terapeutiche),all’esordio ed alle cause even-

tualmente identificate, nonchéalla durata dell’episodio56-59.Nei casi gravi e refrattari atrattamento farmacologicomassimale, ed eventualmentecombinato si può ricorrerealla terapia elettroconvulsi-vante e, da qualche anno, allaelettrostimolazione cervicova-gale60-64. L’obiettivo di qualun-que trattamento è riportare ilsoggetto alle condizioni di be-nessere psicofisico precedentil’evento acuto ed al recuperodelle attività sociali e lavorati-ve. L’instaurarsi di un’allean-za terapeutica medico-pazien-te è condizione essenziale peril raggiungimento dell’obietti-vo.

Fasi del trattamento evalutazione della risposta

Negli ultimi dieci anni unamole rilevante di dati cliniciha confermato che il disturbodepressivo maggiore va consi-derato una malattia ad anda-mento cronico/recidivantepiuttosto che un evento acu-to65-67. Tale rivalutazione cli-nica comporta importanti ri-cadute sul piano terapeuticoche, superata la fase acuta,deve quindi essere mirato aperseguire obiettivi di lungotermine (prevenzione dellerecidive).Le prime classificazioni di ef-ficacia del trattamento preve-devano quattro possibili risul-tati68: 1) risposta parziale, ov-vero riduzione significativadella sintomatologia depressi-va misurata con opportunescale (HDRS, BDI-II etc); 2)remissione, ovvero recuperocompleto del benessere psico-fisico con negatività della sin-tomatologia misurata con glistrumenti di cui al punto pre-cedente; 3) recidiva, ovvero lariacutizzazione della sintoma-tologia nell’ambito dello stes-

so episodio (<6 mesi), dopouna prima risposta; 4) ricadu-ta, ovvero un nuovo episodiodopo precedente remissione(protrattasi per almeno 6mesi).Poiché non è facile stabilire ilconfine fra la recidiva all’in-terno dello stesso episodio ela ricaduta dopo un completorecupero, vi è oggi consensounanime verso una maggioresemplificazione delle defini-zioni prima riportate, e talisemplificazioni sono accetta-te dalle principali linee gui-da11,69.

Risposta clinica

Per risposta clinica si intendeil miglioramento più o menoampio del punteggio misura-to con una o più scale di valu-tazione. In genere si assumecome risposta parziale un mi-glioramento dello score supe-riore al 50% rispetto al basale,criterio utilizzato dalla FDAper approvare nuovi antide-pressivi. I pazienti con rispo-sta di ampiezza minore (20-50%) sono considerati poorresponder. I pazienti che nonabbiano ridotto il punteggiodi almeno il 20% sono da con-siderarsi non responder a queltrattamento/farmaco.

Remissione

La remissione indica la totalescomparsa (riduzione delloscore >90%) della sintomato-logia depressiva (risposta com-pleta). Ciò significa che il pa-ziente non risponde più ai cri-teri DSM-IV per la definizio-ne di depressione, ed è dive-nuto negativo alla HDRS o adaltre scale di valutazione.

Recidiva/ricadutaLa ricomparsa di sintomi de-pressivi, sia che avvenga nei pri-mi sei mesi di trattamento (ov-


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vero durante lo stesso episodio)sia che avvenga successivamen-te alla completa remissione (ov-vero la comparsa di un nuovoepisodio di MDD), è oggi de-finita recidiva (relapse).

Quali dovrebbero essere igoal del trattamento?

Il piano terapeutico della de-pressione maggiore può esse-re suddiviso in due fasi:1) fase acuta, della durata di 8-

12 settimane, volta alla sop-pressione/riduzione deisintomi;

2) fase di mantenimento, delladurata di almeno 6 mesi,volta ad evitare le recidiveo la comparsa di un succes-sivo episodio.

Gli obiettivi (ed i tempi) de-vono essere concordati fra leparti in relazione alle condi-zioni basali ed alle reali esigen-ze dell’individuo e del conte-sto sociale nel quale egli ope-ra: obiettivi eccessivamenteambiziosi o non appropriati alruolo ed alle necessità sociali/lavorative di quel particolarepaziente sono, insieme allamancata compliance terapeuti-ca, la più frequente causa diinsuccesso70.

Obiettivi della fase acutaIl trattamento della fase acutadeve mirare in primo luogo aridurre il rischio di suicidio sel’ideazione suicidaria è preva-lente o comunque percepitadal clinico come tale71,72. Inquesta fase, il trattamento far-macologico massimale è prio-ritario rispetto a qualunquealtra strategia, ed il rapportofra benefici e reazioni avversepuò essere anche poco favo-revole se è utile a depotenzia-re il rischio di suicidio. In ta-bella 2 sono sintetizzati i prin-cipali fattori di rischio di sui-cidio. Inoltre è prioritario ri-durre la sintomatologia fisica(stanchezza o agitazione) epsichica (sonnolenza/inson-nia, anedonia etc), mirandoquindi ad un miglioramentogenerale della qualità di vita(QoL): in questa fase è oppor-tuno utilizzare scale appositeper valutare il miglioramentodella QoL come il Global As-sessment Functioning (GAF)e similari12,73.

Obiettivi della fase dimantenimentoOttenuta una risposta clinicaadeguata, l’obiettivo successi-vo è quello di mantenere ilsoggetto in remissione il più

a lungo possibile. Questa fasedeve durare almeno 6-12mesi, se trattasi di primo epi-sodio e può essere a vita neipazienti recidivanti. Se la ri-sposta clinica nella fase acutaè stata modesta, ovvero loscore sintomatologico si è ri-dotto di pochi punti, il ri-schio di recidiva a medio-lun-go termine è molto elevato:la presenza di sintomatologiaresidua dopo adeguato tratta-mento in fase acuta è oggiconsiderato un forte preditto-re di recidiva66,76,77. Poiché iltrattamento di mantenimen-to ha durata protratta, è ne-cessario ricercare un punto diequilibrio fra controllo dellasintomatologia ed effetti av-versi (insonnia, sessualità, vi-gore psicofisico), in modo dagarantire una qualità di vitaadeguata alle esigenze del pa-ziente78,79. In questi casi, l’ado-zione di terapie farmacologi-che combinate, con eventua-le associazione della psicote-rapia, può risultare vantaggio-so80,81.

Terapia farmacologica

L’antidepressivo ideale do-vrebbe avere alcune caratteri-stiche fondamentali:

Donna-specifici

• Età matura(40-60 anni)

Tabella 2. Fattori di rischio di suicidio in pazienti con depressione maggiore. (Dati da Sederer LI 199474

e Lonnqvist JK 200075).

Generali (uomini e donne)

• Presenza di ansia e agitazionepsicomotoria

• Storia di attacchi di panico

• Altre comorbilità (psichiatrichee non)

• Spiccata anedonia

• Dipendenza (alcool, droghe)

• Età >70 anni

• Precedenti tentativi di suicidioo familiari con storia di suicidi

Uomo-specifici

• Età giovanile (20-30 anni)

• Età matura (>50 anni)

• Temperamento impulsivo

• Storia di violenza sufamiliari specie se associa-ta a sensazione di dispera-zione



1) rapido esordio d’azione;2) efficacia anche nel tratta-

mento cronico (assenza diassuefazione);

3) ampia finestra terapeutica;4) poche interferenze farma-

cologiche;5) assenza di addiction;6) facilità di assunzione.

Ad oggi, nessuna delle numero-se molecole disponibili soddisfapienamente questi requisiti e,nella maggior parte dei casi, lascelta della molecola o dellacombinazione deve essere gui-data da un’astuta anamnesi as-sociata ad una buona compren-sione della personalità del sin-golo paziente. L’approccio far-macologico della depressionemaggiore richiede infatti gran-de personalizzazione.

Trattamento acuto

Iniziato il trattamento dellafase acuta, il paziente va mo-nitorato con regolarità (ogni2-3 settimane) per rilevare glieventuali miglioramenti e lacomparsa degli effetti collate-rali. In questa fase il dosaggiopuò essere aggiustato e, in as-senza di risposta almeno par-ziale entro le prime 8 settima-ne, il paziente può essere con-siderato non responder (ridu-zione dello score <20%) opoor responder (riduzione del-lo score del 20-50%). Con l’au-silio dei familiari coinvolti vaquindi verificata l’accettazio-ne del piano terapeutico daparte del paziente e la com-pliance al trattamento prescrit-to. In assenza di adesione van-no verificati gli eventuali osta-coli (reali o fittizi) e, se sussi-ste un reale rischio di suicidio,si dovrà optare per un tratta-mento in regime di ricovero.In presenza di risposta scarsao assente, pur con provataadesione al trattamento, si

prospettano varie opzioni (fi-gura 5).Nel paziente con risposta par-ziale, le linee guida APA eCPA suggeriscono di incre-mentare il dosaggio (livello 1di evidenza) o, in alternativadi passare a terapia con Litioo con ormone titoideo (T

3) (li-

vello II di evidenza)11,69. Nellapratica comune si tende tutta-via ad aumentare la dose o adaggiungere un farmaco cheagisca su altro circuito aminer-gico. I farmaci di prima lineasono gli SSRI (fluoxetina, ser-tralina, etc), i SNRI (venlafa-

Figura 5. Algoritmo per la gestione ottimale del paziente con de-pressione maggiore sulla base delle principali linee guida (APA, CPA).

xina, duloxetina, etc) e DNRI(bupropione). Farmaci di se-conda linea, a causa delle mag-giori reazioni avverse, sono itriciclici (imipramina, amitrip-tilina, etc). Come ultima op-zione farmacologica, primadella terapia elettroconvulsi-vante, vi sono i MAO-I nonselettivi (fenelzina, tranilci-pronina).

Trattamento cronico

Nel paziente responsivo altrattamento acuto si procedecon lo stesso farmaco per al-meno altri 6 mesi, dosando


P. Iannella

adeguatamente il farmaco perbilanciare il rapporto benefici/eventi avversi. Il monitoraggiodegli effetti collaterali sarà ef-fettuato mensilmente, e succes-sivamente ogni 2/3 mesi o ognivolta che sia intercorsa unavariazione del dosaggio o ilpaziente assuma un nuovo far-maco. In tabella 3 sono sinte-tizzate le principali classi diantidepressivi oggi disponibili.

Ottimizzazione dellarisposta e prevenzionedelle recidive

La maggior parte degli studiclinici, indipendentementedalla classe farmacologica uti-lizzata, indica che i tassi di ri-sposta (riduzione dello score

>50%) nella fase acuta nonsuperano il 60-70% e che i tas-si di recidiva a 6-12 mesi si at-testano intorno al 45-50%.Questi tassi di risposta sonorimasti sostanzialmente inva-riati negli ultimi 40 anni, cometestimoniato da numeroseanalisi comparative e meta-analisi 82,83. L’outcome puòessere migliorato sensibilmen-te se il trattamento della faseacuta si protrae per almeno 6mesi ed è seguito da una fasedi mantenimento di ulteriori8-12 mesi: in questo caso i tas-si di recidiva scendono al 10-25%84-86. A fronte di questi datiè quindi imperativo prevede-re trattamenti protratti e concontinua vigilanza sulla com-

pliance. Per esempio, nel re-cente trial PREVENT (Pre-vention of Recurrent Episodesof Depression with Venlafaxi-ne for Two years), il tratta-mento protratto con venlafa-xina per oltre due anni ha sen-sibilmente ridotto i tassi direcidiva rispetto al trattamen-to convenzionale87. Risultatianaloghi sono stati ottenuticon cicli protratti di buopro-pione SR in pazienti con for-me severe e recidivanti diMDD88.Rimane tuttavia una quota ri-levante di pazienti (30-40%)che, pur aderendo al tratta-mento prescritto a dose mas-simale, non risponde affatto orisponde in modo inadeguato.

Classe (prototipi) Sigla Meccanismo d’azione e commenti

Inibitori non selettivi delle MAO MAO-I Inibizione irreversibile delle monoammino-(fenelzina, tranilcipromina) ossidasi (MAO) A e B, responsabili del

metabolismo di dopamina, serotonina enoradrenalina. L’inibizione si protrae peralmeno 14 gg anche dopo interruzione;necessarie almeno 2 settimane di wash-outprima di passare ad altro antidepressivo.

Triciclici (imipramina, amitriptilina) TCA Inibizione non selettiva del reuptake di NA e5HT e per alcune molecole anche di DA.Interferenza con il sistema colinergico.

Inibitori selettivi del reuptake SSRI Inibizione selettiva del reuptake di 5HT.della serotonina (fluoxetina,sertralina, citalopram)

Inibitori reversibili della MAO-A RIMA Inibizione reversibile della(moclobemide) monoamminoossidasi di tipo A, ma sussiste

comunque rischio di interferenza con latiramina.

Inibitori del reuptake di SNRI Inibizione selettiva del riassorbimento diserotonina e noradrenalina noradrenalina e serotonina.(venlafaxina, duloxetina)

Agenti noradrenergici e NaSSA Antagonismo dell’autorecettore alfa-2;serotoniergici specifici blocco dei recettori 5HT2A/C e 5HT3;(mirtazapina) stimolazione di 5HT1.

Inibitori del reuptake di DNRI Inibizione selettiva del riassorbimentodopamina e noradrenalina della dopamina e della noradrenalina.(bupropione)

Tabella 3. Principali antidepressivi suddivisi per classe farmacologica con relativo meccanismo d’azione.



Quale sia l’opzione migliorein questi pazienti rimane an-cora oggi oggetto di discussio-ne. Il problema della scelta piùappropriata nel paziente nonresponder è stato affrontatonello studio STAR*D (TheSequenced Treatment Alter-natives to Relieve Depres-sion), nel quale una vasta co-orte di pazienti con diagnosidi MDD è stata sottoposta avarie modalità terapeuti-che89,90. Nella recente valuta-zione di Rush, pazienti nonresponsivi a precedente tratta-mento con citalopram sonostati trattati con sertralina ovenlafaxina XR o bupropionSR: i tre farmaci sono risulta-ti sovrapponibili in termini diefficacia, recuperando alla ri-sposta circa il 25% dei pazien-ti precedentemente non re-sponsivi91. I risultati di questotrial sono importanti perchéindicano la possibilità di “te-rapie di salvataggio” utilizzan-do molecole con diverso mec-canismo d’azione (venlafaxinae bupropione).In uno studio condotto su pa-zienti con MDD refrattari adun ciclo di trattamento confluoxetina per 8-12 settimane,lo switch al trattamento conbupropione SR ha recuperatoa risposta completa il 34% deipazienti prima non responsi-vi, con un’ulteriore quota dipazienti che ha mostrato unarisposta parziale (30%)92.

Terapia combinata

La ragione per la quale vi èun’elevata percentuale di tera-pie combinate, in alcuni casisin dall’inizio, risiede proprionella consapevolezza da partedel clinico dell’elevato rischiodi fallimento cui si incorre coni farmaci attualmente disponi-bili. Nei pazienti non respon-sivi a precedente trattamento

ed eventualmente a switch condifferente classe farmacologi-ca, l’associazione di più farma-ci diventa una scelta obbliga-ta. In questi casi è preferibilela combinazione di molecolecon meccanismo d’azionecomplementare, in modo dastimolare l’intero sistema ca-tecolaminergico. Risultatimolto favorevoli sono peresempio stati ottenuti con lacombinazione citalopram/bupropione, paroxetina/bu-propione e, assai recentemen-te, con la combinazione buspi-rone/bupropione93-95. E’ para-digmatico in tal senso un casereport di paziente con MDDrecidivante e refrattaria a nu-merosi antidepressivi, inclusavenlafaxina a dose massimale(150 mg t.i.d.) che dopo ag-giunta di bupropione (100 mgt.i.d.) ha prontamente ridottola sintomatologia depressiva,con risposta mantenuta perquasi due anni96.

Bupropione

Il bupropione è stato svilup-pato agli inizi degli anni ’80con l’intento di migliorare l’ef-ficacia e la tollerabilità degliantidepressivi esistenti97. Al-l’epoca erano disponibili giàdiverse classi di antidepressivima, come precedentementeriportato, i tassi di remissionea lungo termine e la sicurezzadi trattamenti quasi semprecronici rimanevano una que-stione irrisolta. Su queste basisi cercò di individuare unamolecola in grado di agire sualmeno 2 dei neurotrasmetti-tori convenzionali, uno deiquali fosse la dopamina, maipresa in considerazione prece-dentemente come possibiletarget98.Il bupropione è stato introdot-to nel 1989 nella formulazio-

ne a rilascio immediato (IR),seguita nel 1996 da quella arilascio sostenuto (SR). Nel2003 sia la FDA che l’EMEAhanno approvato una formu-lazione a rilascio prolungato(Extended Release -XL-) checonsente la monosommini-strazione giornaliera. Il farma-co è in uso in oltre 50 Paesiper il trattamento della depres-sione maggiore, oltre checome terapia coadiuvante nel-la cessazione del fumo. La si-curezza e la tollerabilità dellamolecola sono comprovate daoltre 40 milioni di pazienti chein tutto il mondo hanno rice-vuto il farmaco per periodi ditrattamento più o meno pro-tratto, sia come antidepressi-vo sia come anti-smoking99.

Meccanismo d’azione

Il bupropione è un inibitoreselettivo del reuptake di NAe DA (DNRI) ed è ad oggil’unico prototipo di questaclasse100,101. Esso si differenziada tutti gli altri antidepressiviattualmente disponibili, aven-do la dopamina come targetprincipale ed essendo privo diapprezzabile attività sulla se-rotonina102,103. La molecola èstrutturalmente simile alla do-pamina (figura 6), ma il mec-canismo d’azione non sembraesprimersi attraverso il legamecon i recettori dopaminergiciquanto piuttosto a livello diblocco del trasportatore delladopamina (DAT). Viceversa imeccanismi attraverso cui ilbupropione aumenta la dispo-nibilità di noradrenalina sonopoco noti, benché la sommi-nistrazione acuta della mole-cola sia in grado di inibire l’at-tivazione dei neuroni noradre-nergici situati nel locus ceru-leus100.La conferma del duplice mec-canismo d’azione di bupropio-


P. Iannella

ne è stata ottenuta sin dai pri-mi studi di farmacodinamicaattraverso la somministrazio-ne di bloccanti recettoriali del-la noradrenalina e della sero-tonina in animali da esperi-mento, nei quali la successivasomministrazione di bupro-pione risultava del tutto inef-ficace ai fini della stimolazio-ne dei recettori NA e DA104.Molto recentemente è statopossibile visualizzare il legame

di bupropione con il DAT inpazienti depressi in terapiacronica con questa molecola,evidenziando una bassa satu-razione dei trasportatori (20-25%)55. Questo dato suggeri-sce che l’effetto antidepressi-vo della molecola possa esseresolo in parte correlato all’ini-bizione di DAT e che altrimeccanismi, oltre all’azionesul sistema noradrenergico,possano essere coinvolti.

Profilo farmacocineticoAssunto per os il bupropioneviene quasi totalmente assor-bito (98-100%) nell’intestinotenue ed attraverso il circoloepatico è metabolizzato nellaforma idrossilata dalla subuni-tà 2B6 del citocromo P450(CYP-2B6)105,106. Sono statiinoltre isolati altri 2 metabo-liti, di cui solo l’idrossibupro-pione potrebbe avere efficaciaclinica (figura 6A). Nella for-mulazione XL il farmaco rag-giunge un picco intorno a 120ng/mL dopo circa 6 ore dal-l’assunzione, con concentra-zioni terapeutiche mantenuteper circa 14 ore ed un’emivitadi circa 36 ore. Rispetto allaformulazione a rilascio soste-nuto (SR), bupropione XLconsente una stimolazione re-cettoriale più omogenea, conuna minor incidenza di even-ti avversi (insonnia, iperecci-tazione, nausea).In figura 7 sono riportate leconcentrazioni plasmaticheall’equilibrio per le 3 formu-lazioni: è possibile evidenzia-re come la monosomministra-zione mattutina di bupropio-

Figura 6. Affinità strutturali di bupropione con dopamina enoradrenalina. In (A) il principale metabolita della molecola.

Figura 7. Concentrazioni plasmatiche all’equilibrio delle tre formulazioni disponibili. La curva con piccosingolo, caratteristica di bupropione XL consente, a fronte di concentrazioni adeguate, di ridurre l’ecces-siva stimolazione notturna. (Dati on file GlaxoSmithKline 2002108).

Bupropione

Idrossibupropione

Noradrenalina Dopamina

A

150

100

50

00 6 12 14 18 24

Ore

Concentr

azio

ni di

bupro

pio

ne (

ng/m

L)

Concentr

azio

ni di

bupro

pio

ne (

ng/m

L) 150

100

50

0

Bupropione IR (100 mg tid)

Bupropione SR (150 mg bid)

Bupropione XL (300 mg qd)

Bup. IR Bup. SR Bup. XL



ne XL (300 mg/die) consentadi mantenere livelli plasmati-ci sostanzialmente sovrappo-nibili alla somministrazione dibupropione SR 150 mg b.i.d.,ma con concentrazioni pla-smatiche più basse durante leore notturne: ciò determinauna minor incidenza di inson-nia rispetto alla formulazioneSR, uno degli effetti avversipiù frequentemente riportaticon le vecchie formulazioni,sopratutto con quella a rilascioimmediato107.La formulazione XL attual-mente disponibile è stata ot-tenuta con una tecnica farma-ceutica ben collaudata, nellaquale il nucleo centrale con-tenente le molecole di bupro-pione è avvolto da una dop-pia barriera: quella più ester-na consente alla compressa diraggiungere l’intestino tenue,mentre la matrice interna con-trolla il rilascio progressivodelle molecole di bupropionenell’arco delle 24 ore. E’ utilesottolineare che l’integrità del-la matrice esterna è essenzialeper garantire il rilascio gradua-le del farmaco e, per questeragioni, le compresse non pos-sono essere frazionate. La rot-tura della matrice comporte-rebbe infatti il rilascio imme-diato del bupropione, con ra-pido incremento delle concen-trazioni di picco e comparsadegli effetti da iperstimolazio-ne dopaminergica (figura 8). Ilfarmaco è disponibile nellaformulazione XL in compres-se da 150 e 300 mg, e ciò con-sente un’agevole titolazione,partendo da una dose singoladi 150 mg/die fino ad arrivarealla dose massima di 450 mg/die.

Gli studi clinici

La quasi totalità dei trial conbupropione condotti sino ad

oggi ha utilizzato la formula-zione SR, sicché i risultati diquesti studi possono essereconsiderati definitivi ai finidell’efficacia ma poco attendi-bili ai fini delle reazioni avver-se rispetto alla formulazioneXL, notoriamente meglio tol-lerata. Sia nella formulazionea rilascio sostenuto sia nellaformulazione XL, bupropio-ne si è dimostrato altamenteefficace sia in regime ambula-toriale sia in pazienti ospeda-lizzati109,110. L’effetto antide-

pressivo è stato dimostrato siaverso placebo sia verso gliSSRI, in modo particolare ser-tralina e fluoxetina, le duemolecole di riferimento diquesta classe111,112. Inoltre, inuno studio condotto in pa-zienti anziani, l’efficacia dellamolecola è stata testata ancheverso paroxetina113. Infine, ilfarmaco è stato testato con ec-cellenti risultati, nella formu-lazione SR, anche verso la mag-gior parte dei triciclici, farma-ci con efficacia clinica ben com-

Figura 8. Bupropione Extended Release (XL): il rilascio controllatonell’arco delle 24 ore è garantito dall’integrità della matrice checirconda il “core”.

Nucleo contenentebupropione XL

Matrice attiva per ilrilascio controllato

Involucroesterno

Figura 9. Remissione dopo 8 settimane di trattamento con bupropioneSR o SSRI. (Dati da Thase ME 2005118).

50

40

30

20

10

0

Rem

issio

ne (

%)

Placebo Bupropione SSRI


P. Iannella

provata114-116. In tutti gli studicitati bupropione si è dimostra-to efficace nella remissione deipazienti con depressione mag-giore, evidenziando tassi di ri-sposta simili, ed in alcuni casisuperiori, a quelli dei farmacidi riferimento. Inoltre unameta-analisi ha evidenziato untempo di risposta simile aquello degli SSRI 117.

Meta-analisi

L’efficacia di bupropione neiconfronti degli SSRI è statacomprovata anche da unameta-analisi condotta su 7 trialche avevano impiegato tre di-versi SSRI o bupropione118.L’analisi comparativa dei datiha evidenziato lo stesso tassodi remissione (47%) nei 732pazienti trattati con bupropio-ne rispetto ai 731 pazienti trat-tati con fluoxetina (N=339),sertralina (N=343) e paroxe-tina (N=49) (figura 9). In que-sta valutazione comparativa,nonostante sia stata impiega-ta la formulazione SR, il trat-tamento con bupropione è ri-sultato sensibilmente meglio

tollerato in ordine agli effettiavversi sulla sfera sessuale.L’efficacia e la tollerabilità dibupropione (anche nella for-mulazione XL) è stata valuta-ta in un’altra meta-analisi dipiù recente pubblicazione,condotta su 6 studi clinici percomplessivi 1.837 pazientitrattati con bupropione SR edXL e vari SSRI119. In questavalutazione comparativa l’ef-ficacia del farmaco aveva comeend-point primario 2 sintomiparticolarmente frequenti ecaratteristici della depressionemaggiore: la sonnolenza el’astenia120,121. L’efficacia suquesti due particolari sintomisembra costituire la caratteri-stica differenziante di bupro-pione rispetto a tutti gli altriantidepressivi attualmente di-sponibili. L’analisi dei dati haevidenziato che dopo 8 setti-mane di trattamento la sonno-lenza era presente solo nel20.5% dei pazienti trattati conbupropione rispetto al 32.1%dei trattati con SSRI(p=0.0005). Risultati similisono stati ottenuti anche sul-

l’astenia e sul ritardo motorio(figura 10).

Studi comparativi:bupropione XL vs

escitalopran

I risultati della meta-analisiappena citati contengono idati di un trial di grandi di-mensioni (N=830), nel qualei pazienti trattati con bupro-pione XL alla dose di 300-450mg/die (N=276) sono staticomparati a pazienti trattaticon escitalopram alla dose di10-20 mg/die (N=281) o a pla-cebo (N=273)122. Questo stu-dio aveva due obiettivi prima-ri: valutare i tassi di remissio-ne e l’incidenza di alterazionidella sfera sessuale. E’ bennoto che tutti gli SSRI hannoimportanti effetti avversi sul-la sessualità, in particolare sul-la riduzione della libido e sul-la risposta orgasmica. Questieffetti compaiono molto pre-cocemente (entro la prima set-timana), diversamente da quel-li antidepressivi, e persistonoper tutta la durata del tratta-mento. Soprattutto negli uo-mini, la somministrazione diSSRI determina disturbo eret-tile per probabile inibizionedel recettore 2 della serotoni-na (5-HT

2) e per inibizione

della ossido nitrico sinteta-si123,124.Attraverso i meccanismi bio-chimici sopra citati si ha an-che una ridotta risposta orga-smica, effetto utilizzato in cli-nica nei maschi affetti da eia-culazione precoce. La frequen-za di tali effetti collaterali èrelativamente elevata nei pa-zienti in trattamento con SSRIed è frequentemente sottosti-mata, sia perché i pazienti as-sociano tali disturbi alla ma-lattia stessa sia perché tendo-no a non riferire spontanea-mente tali disturbi. Nello stu-

Figura 10. Sintomatologia residua dopo trattamento con bupropionea dosi comprese fra 100 e 450 mg/die e sertralina (50-200 mg/die),paroxetina (10-40 mg/die) ed escitalopran (10-20 mg/die). I risultatiottenuti per questi 3 SSRI sono riportati in forma aggregata. (Dati daPapakostas GI 2007119).

50

40

30

20

10

0

Sin

tom

ato

logia

resid

ua (

%)

Bupropione

SSRI

Sonnolenza Astenia



dio di Clayton l’incidenza e lagravità degli effetti avversi sul-la sfera sessuale è stata misu-rata con l’utilizzazione diun’apposita scala di valutazio-ne, la CSFQ (Changes inSexual Functioning Question-naire). In figura 11 sono sinte-tizzati i risultati di questo stu-dio.I risultati di questo studio han-no confermato in modo ogget-tivo ciò che era stato preceden-

temente osservato da altriAutori circa la neutralità dibupropione sulla sfera sessua-le112,125,126. Infatti, gli effettiavversi riportati nello studiodi Clayton appena citato ed inaltri trial comparativi versoSSRI, hanno evidenziato unelevato profilo di sicurezza dibupropione. Inoltre, l’aggiun-ta di bupropione agli SSRI edai TCA riduce sia il deficiterettile sia il rischio di anor-

gasmia, un effetto quest’ulti-mo presente anche nelle don-ne127,128.Il miglioramento della sferasessuale dopo somministrazio-ne di bupropione in pazientitrattati precedentemente conSSRI costituisce una dellemotivazioni per le quali bu-propione viene aggiunto altrattamento in essere con al-tri antidepressivi129.

Sicurezza e tollerabilità

La maggior parte degli effettiavversi di tutti gli antidepres-sivi (MAO-I, TCA, SSRI, etc.)compare molto precocemen-te, sin dai primi giorni, sugge-rendo che essi sono diretta-mente correlati ai meccanismidi inibizione a livello sinapti-co, sia centrale sia periferico.In questo contesto il profilodi sicurezza di burpopione sidifferenzia sensibilmente daglialtri antidepressivi, avendo undifferente neurotrasmettitorecome target.

Sedazione

Bupropione, diversamentedalla maggior parte degli altriantidepressivi, non induce se-dazione o sonnolenza. L’inci-denza di sedazione in studi cli-nici controllati con bupropio-ne SR non è apparsa significati-vamente diversa da quella pre-sente nei pazienti in placebo130.Inoltre, in un’analisi compara-tiva verso SSRI, il trattamentocon bupropione SR è stato as-sociato a tassi di sedazione sen-sibilmente più bassi131.Viceversa, la specifica azionesul sistema dopaminergicopuò determinare una maggiorincidenza di insonnia, ripor-tata in circa il 10% dei pazien-ti in trattamento con la formu-lazione SR. Purtroppo i datioggi disponibili con la nuovaformulazione di bupropione

Figura 11. Tassi di remissione (HAM-D≤7) dopo 8 settimane di trat-tamento con bupropione XL (300-450 mg/die) o escitalopran (10-20mg/die) (Pannello A). Nel pannello B è riportata l’incidenza di alte-razioni della risposta orgasmica e della funzionalità sessuale globa-le (Dati da Clayton AH 2006122).

50

40

30

20

10

0

Rem

issio

ne (

%)

Placebo

Bupropione XL

Cit

50

40

30

20

10

0

Incid

enza (

%)

p=n.s.

p<0,01

p=n.s.

p<0,01

A

B

Alterazioni dellarisposta orgasmica

Sessualità globale


P. Iannella

XL sono scarsi. Sulla base del-le curve di cinetica riportatenella precedente figura 7, leconcentrazioni plasmatichenotturne risultano essere sen-sibilmente più basse di quelleriscontrabili con le preceden-ti formulazioni ed i prossimistudi clinici dovrebbero dimo-strare una ridotta incidenza diinsonnia.

Incremento del peso corporeoIl trattamento cronico conmolti antidepressivi induceincrementi significativi delpeso corporeo: tali effetti sonostati osservati sia con triciclicisia con SSRI e litio132,133. Inol-tre, nei pazienti in trattamen-to con queste classi di farmaciè stata riportata una maggiorincidenza di insulino-resisten-za e di diabete mellito di tipo2134-136. Allo stato dei fatti nonè ancora ben chiaro se l’au-mentato rischio di diabete siadirettamente correlabile allasomministrazione di antide-pressivi (effetto diabetogenodiretto sulla secrezione di in-sulina o sulla sensibilità peri-ferica all’ormone) o invece al-l’incremento della massa cor-porea e dell’adiposità viscera-le. L’aumento del peso sembraessere indotto dagli SSRI attra-verso la sotto-regolazione delrecettore 5-HT

2C, nonché del

sistema istaminergico137,138.

Metabolismo glucidico erischio cardiometabolicoBupropione è apparso neutra-le nella maggior parte deglistudi clinici controllati e, inalcuni di essi si è anche osser-vata una modesta riduzionedel peso corporeo rispetto albasale139,140. Il meccanismo at-traverso cui si realizza tale ef-fetto non è noto, ma potreb-be essere correlato all’influen-za esercitata dalla dopamina

nella regolazione dei centridella sazietà141,142. In un recen-te studio, pazienti diabetici econ depressione maggioresono stati trattati con bupro-pione XL con l’obiettivo diverificare che tipo di azione ilfarmaco esercitasse sul com-penso glicemico e con qualimodalità143. Lo studio ha evi-denziato che la somministra-zione di bupropione XL ridu-ce la sintomatologia depressi-va in pazienti diabetici e, nelbreve periodo, migliora il con-trollo glicemico. Ciò significache l’effetto sull’insulina èprobabilmente mediato dal-l’inibizione dei centri dellasazietà, come testimoniatodalla riduzione della massaponderale. Poiché vi è una re-lazione forte fra insulino-resi-stenza e rischio coronarico, etale relazione è stata osservatanei pazienti in trattamento cro-nico con vari psicotropi, laneutralità di questi farmacisull’omeostasi glucidica appa-re un dato assai auspicabile.

ConvulsioniNella popolazione generalesono riportati tassi di convul-sioni spontanee pari allo0.1%144. Negli studi clinici conTCA sono stati riportati tassidi convulsione 10 volte mag-giori145,146. L’introduzione de-gli SSRI ed SNRI ha ridottol’incidenza di questi eventientro limiti quasi fisiologici(0.1-0.3%)147-149. I meccanismiattraverso i quali gli antide-pressivi abbassano la sogliaconvulsivante sono ad oggilargamente ignoti. Negli stu-di clinici con bupropione SRi tassi di convulsione sono ri-sultati pari a 0.1% per dosaggidi 300 mg/die ed in una recen-te valutazione comparativa suoltre 15.000 pazienti trattaticon dosi fino a 400 mg/die

l’incidenza di questo evento èrisultato pari a 0.07%108.

Sfera sessualeL’associazione fra SSRI, TCA,MAO-I, SNRI ed alterazionidella sfera sessuale è ben notaed interessa circa il 40% deipazienti in trattamento attivo,come dimostrato da uno stu-dio di sorveglianza farmacolo-gica su pazienti ambulatorialiin trattamento con antidepres-sivi di varie classi150,151. Bupro-pione si differenzia completa-mente da tutti gli antidepres-sivi oggi utilizzati, manifestan-do il più basso impatto sullasfera sessuale e spesso riducen-do gli effetti avversi indotti daaltri trattamenti qualora ven-ga ad essi associato125,152. La ca-pacità di bupropione di rever-tire gli effetti avversi sulla ses-sualità è stata dimostrata innumerosi studi clinici sin dallasua commercializzazione153-155.I positivi risultati sulla sferasessuale ottenuti dal tratta-mento con bupropione XLsono stati descritti preceden-temente (figura 11).

Conclusioni

Alla luce dei dati ad oggi di-sponibili con bupropione SR,e di quelli più recenti ottenuticon la formulazione XL, que-sta molecola si configura comeun antidepressivo dotato dielevata efficacia e con un mec-canismo d’azione peculiare.La capacità di agire congiun-tamente sul sistema della do-pamina e della noradrenalinane fanno la molecola di primascelta ove la sedazione, l’aste-nia ed il ritardo psicomotoriosiano sintomi prevalenti. L’as-senza di azione sul sistemadella serotonina, e conseguen-temente l’assenza degli effettiavversi associati a tale mecca-



nismo, permettono di utiliz-zare il farmaco sia come pri-ma linea nei nuovi casi siacome “terapia di salvataggio”nei pazienti non responsivi adaltri trattamenti, recuperandoalla risposta il 25-30% dei nonre sponder .La ridotta incidenza di effettiavversi sulla sfera sessuale ela neutralità della molecolasul metabolismo glucidico co-

stituiscono punti di forza so-prattutto nei pazienti giova-ni e frequentemente recidi-vanti: la possibilità di utiliz-zare in cronico un farmacocon queste caratteristicheconsente infatti sia di mante-nere una migliore qualità divita rispetto ad altri antide-pressivi, sia di non incremen-tare il rischio cardiovascola-re. Quest’ultimo dato richie-

de ulteriori conferme, ma i ri-sultati ad oggi disponibilisembrano promettenti. L’in-sonnia e l’eccessiva stimola-zione psicofisica possono es-sere adeguatamente prevenu-te e controllate con una pru-dente titolazione del farmaco,e la disponibilità della formu-lazione XL dovrebbe miglio-rare la compliance complessi-va al trattamento.

Bibliografia

1 . Landis BY. An Outline of the

Bible Book by Book. New

York, NY: Barnes & Noble;

1963:24-25.

2. Tellenbach H. Melancholy

(translated by Erling Eng). Pitt-

sburgh, Pa: Duquesne Universi-

ty Press; 1980:5-6.

3. Shiels C, Gabbay M, Dowrick

C. Depression in men attending

a rural general practice: factors

associated with prevalence ofdepressive symptoms and

diagnosis.Br J Psychiatry 2004;

185:239-244.

4. Jeyabalan S, Kuruvilla A, Pra-

sad J, et al. A risk score to dia-

gnose depression in general prac-

tice. Aust Fam Physician 2007;

36:969-972.

5. Finley PR, Laird LK, Benefield

WH. Mood disorders I: major

depressive disorders. In: Applied

Therapeutics: Clinical Use of

Drugs, 8th edition. Baltimore,

Md: Lippincott Williams &

Wilkins; 2005: 79.1-79.37.

6. Gelenberg AJ, Kocsis JH, Mc-

Cullough JP, et al. The State

of Knowledge of Chronic De-

pression. Prim Care Companion

J Clin Psychiatry 2006; 8:60-65.

7. Pies R. Clinical Manual of

Psychiatric Diagnosis and Tre-

atment. Washington, DC: Ame-

rican Psychiatric Press 1994:113-

118.

8. Klier CM, Geller PA, Neuge-

bauer R. Minor depressive di-

sorder in the context of miscar-

riage. J Affect Disord 2000;

59:13-21.

9. Rapaport MH, Judd LL. Minor

depressive disorder and subsyn-

dromal depressive symptoms:

functional impairment and re-

sponse to treatment. J Affect

Disord 1998; 48:227-232.

10. Fogel J, Eaton WW, Ford DE.

Minor depression as a predictor

of the first onset of major depres-

sive disorder over a 15-year fol-

low-up. Acta Psychiatr Scand

2006; 113:36-43.

11. American Psychiatric Associa-

tion. Diagnostic and Statistical

Manual of Mental Disorders,

4th ed., text revision (DSM-IV-

TR). Washington, DC: Ameri-

can Psychiatric Association;

2000:356-357.

12. American Psychiatic Associa-

tion. Diagnostic and statistic

manual of mental disorders. 4th

Edition, American Psychiatry

Association, Washington, 1994.

13. Beck AT, Ward CH, Mendel-

son M, et al. An inventory for

measuring depression. Arch

Gen Psychiatry. 1961;4:561-

571.

14. Hamilton M. A rating scale for

depression. J Neurol Neurosurg

Psychiatry 1960; 23:56-62.

15. Brown GW, Harris TO, He-

pworth C. Life events and en-

dogenous depression: a puzzle

reexamined. Arch Gen Psychia-

try 1995; 51:525-534.

16. Coulehan JL, Schulberg HC,

Block MR, et al. Treating de-

pressed primary care patients

improves their physical, mental

and social functioning. Arch In-

tern Med 1997; 187:1113-1120.

17. Remick RA. Diagnosis and ma-

nagement of depression in pri-

mary care: a clinical update and

review. CMAJ 2002; 167:1253-

1260.

18. Davidson JR, Meltzer-Brody

SE. The underrecognition and

undertreatment of depression:

what is the breadth and depth

of the problem? J Clin Psychia-

try 1999; 60(Suppl.7):4-9.

19. Kiloh LG, Andrews G, Neil-

son MD. The long-term outco-me of depression. Br J Psychia-

try 1988; 153:752-757.

20. Rost K, Zhang M, Fortney J,

et al. Persistently poor outco-

mes of undetected major depres-

sion in primary care. Gen Hosp

Psychiatry 1998; 20:12-20.

21. Judd LL, Paulus MP, Wells

KB, et al. Socioeconomic bur-

den of subsyndromal depressi-

ve symptoms and major depres-

sion in a sample of the general

population. Am J Psychiatry

1996; 153:1411-1417.

22. Blazer DG, Kessler RC, Mc-

Gonagle KA, et al. The preva-

lence and distribution of major

depression in a natural commu-

nity sample: The National Co-

morbidity Survey. Am J

Psychiatry 1994; 151:979-986.

23. Coppen A. The biochemistry

of affective disorders. Br J

Psychiatry 1967; 113:1237-1264.

24. Schildkraut JJ. The catechola-

mine hypothesis of affective di-

sorders: a review of supporting

evidence. Am J Psychiatry

1965; 122:509-522.

25. Garver DL, Davis JM. Bioge-

TiM


P. Iannella

nic amine hypotheses of affec-

tive disorders. Life Sci 1979;

24:383-394.

26. Maas JW. Biogenic amines and

depression. Arch Gen Psychia-

try 1975; 32:1357.

27. Stahl SM. Basic psychopharma-

cology of antidepressants, part

1: antidepressants have seven di-

stinct mechanisms of action. J

Clin Psychiatry 1998; 59 (suppl

4):5-14.

28. Bonelli RM, Kapfhammer

HP, Pillay SS, et al. Basal gan-

glia volumetric studies in affec-

tive disorder: what did we le-

arn in the last 15 years? J Neural

Transm 2006; 113:255-268.

29. Alcaro A, Huber R, Panksepp

J. Behavioral functions of the

mesolimbic dopaminergic sy-

stem: an affective neuroetholo-

gical perspective. Brain Res Rev

2007; 56:283-321.

30. Schildkraut JJ. Neurop-

sychopharmacology and the af-

fective disorders. N Engl J Med

1969; 281:302.

31. Klerman GL. Drug therapy of

clinical depressions--current sta-

tus and implications for resear-

ch on neuropharmacology of

the affective disorders. J

Psychiatr Res 1972; 9:253-270.

32. Davis JM. Theories of biologi-

cal etiology of affective disor-

ders. Int Rev Neurobiol 1970;

12:145-75.

33. Willner P, Muscat R, Papp M.

Chronic mild stress-induced

anhedonia: a realistic animal

model of depression. Neurosci

Biobehav Rev 1992; 16:525-534.

34. Salamone JD, Aberdam JE,

Sokolowski JD, et al. Nucleus

accumbens dopamine and rate

of responding: neurochemical

and behavioral studies. Psycho-

biology 1999; 27:236-247.

35. Neill DB, Fenton H, Justice

JB. Increase in accumbal dopa-

minergic transmission correla-

tes with response cost not

reward of hypothalamic stimu-

lation. Behav Brain Res 2002;

137:129-138.

36. Cheeta S, Broekkamp C, Wil-

lner P. Stereospecific reversal of

stress-induced anhedonia by

mianserin and its (+)-enantio-

mer. Psychopharmacology

1994; 116:523-528.

37. Shively CA, Grant KA,

Ehrenkaufer RL, et al. Social

stress, depression, and brain do-

pamine in female cynomolgus

monkeys. Ann N Y Acad Sci

1997; 807:574-577.

38. Shively CA, Register TC,

Friedman DP, et al. Social

stress-associated depression in

adult female cynomolgus

monkeys (Macaca fascicularis).

Biol Psychol 2005; 69:67-84.

39. Shively CA. Social subordina-

tion stress, behavior, and cen-

tral monoaminergic function in

female Cynomolgus monkeys.

Biol Psychiatry 1998; 44:882-

891.

40. Mansour A, Meador-Woo-

druff JH, Lopez JF, et al. Bio-

chemical anatomy: insights into

the cell biology and pharmaco-

logy of the dopamine and sero-

tonin system in the brain. In:

Schatzberg AF, Nemeroff CB,

eds. American Psychiatric Press

Textbook of Psychopharmaco-

logy. 2nd ed. Washington, DC:

American Psychiatry Press;

1998:55-74.

41. Banki CM. Correlation betwe-

en cerebrospinal fluid amine

metabolites and psychomotor

activity in affective disorders. J

Neurochem 1977; 28:255-257.

42. Bowers MB Jr, Heninger GR,

Gerbode F. Cerebrospinal fluid

5-hydroxyindole-acetic acid and

homovanillic acid in psychiatry

patients. Int J Neuropharmacol

1969; 8:255-262.

43. Van Praag HM, Korf J, Lakke

JPWF, et al. Dopamine meta-

bolism in depressions, psycho-

ses and Parkinson’s disease: the

problem of the specificity of

biological variables in behavior

disorders. Psychol Med 1975;

5:138-146.

44. Van Scheyen JD, Van Praag

HM, Korf J. Controlled study

comparing nomifensine and

clomipramine in unipolar de-

pression, using the probenecid

technique. Br J Clin Pharmacol

1977; 4:179S-184S.

45. Tandberg E, Larsen JP, Aar-

sland D, et al. The occurence

of depression in Parkinson’s di-

sease. Arch Neurol 1996;

53:175-179.

46. Miller HL, Delgado PL, Salo-

mon RM, et al. Clinical and

biochemical effects of catecho-

lamine depletion on antidepres-

sant-induced remission of de-

pression. Arch Gen Psychiatry

1996; 53:117-128.

47. Rajkowska G. Depression:

what we can learn from po-

stmortem studies. Neuroscien-

tist 2003; 9:273-284.

48. Klimek V, Schenck JE, Han

H, et al. Dopaminergic abnor-

malities in amygdaloid nuclei in

major depression: a post-mor-

tem study. Biol Psychiatry

2002; 52:740-748.

49. Bowden C, Cheetham SC,

Lowther S, et al. Reduced do-

pamine turnover in the basal

ganglia of depressed suicides.

Brain Res 1997; 769:135-140.

50. Brunswick DJ, Amsterdam

JD, Mozley PD. Greater avai-

lability of brain dopamine tran-

sporters in major depression

shown by [99m Tc]TRODAT-

1 SPECT imaging. Am J

Psychiatry 2003; 160:1836-1841.

51. Dougherty DD, Bonab AA,

Ottowitz WE, et al. Decreased

striatal D1 binding as measured

using PET and [11C]SCH

23,390 in patients with major

depression with anger attacks.

Depress Anxiety 2006; 23:175-

177.

52. Hirvonen J, Karlsson H,

Kajander J, et al. Striatal dopa-

mine D(2) receptors in medica-

tion-naive patients with major

depressive disorder as assessed

with [(11)C]raclopride PET.

Psychopharmacology 2008;

197:581-590.

53. Learned-Coughlin SM, Berg-

strom M, Savitcheva I, et al.In vivo activity of bupropion at

the human dopamine transpor-

ter as measured by positron

emission tomography. Biol

Psychiatry 2003; 54:800-805.

54. Meyer JH, McNeely HE, Sa-

grati S, et al. Elevated putamen

D(2) receptor binding potential

in major depression with mo-

tor retardation: an



[11C]raclopride positron emis-

sion tomography study. Am J

Psychiatry 2006; 163:1594-602.

55. Argyelán M, Szabó Z, Kanyó

B, et al. Dopamine transporter

availability in medication free

and in bupropion treated de-

pression: a 99mTc-TRODAT-

1 SPECT study. J Affect Disord

2005; 89:115-123.

56. Valenstein M. Primary care

physicians and mental health

professionals: models for colla-

boration. In: Riba MB, Balon R,

eds. Psychopharmacology and

Psychotherapy: A Collaborati-

ve Approach. Washington, DC:

American Psychiatric Press;

1999:325-352.

57. Demyttenaere K, De Fruyt J,

Stahl SM. The many faces of

fatigue in major depressive di-

sorder. Int J Neuropsychophar-

macol 2005; 8:93-105.

58. Hollon SD, Jarrett RB, Nie-

renberg AA, et al. Psychothe-

rapy and medication in the tre-

atment of adult and geriatric de-

pression: which monotherapy

or combined treatment? J Clin

Psychiatry 2005; 66:455-468.

59. Jonghe F, Lool S, van Aalst

G, et al. Combining psychothe-

rapy and antidepressants in the

treatment of depression. J Af-

fect Disord 2001; 64:217-229.

60. Nelson JC. Managing treat-

ment-resistant major depres-

sion. J Clin Psychiatry 2003;64

(Suppl. 1):5-12.

61. UK ECT Review Group. Effi-

cacy and safety of electrocon-

vulsive therapy in depressive di-

sorders: a systematic review and

meta-analysis. Lancet 2003;

361:799-808.

62. Alao AO, Malhotra K, Pies R,

et al. Pharmacological strategies

in treatment-resistant depres-

sion. West Afr J Med 2003;

22:211-218.

63. Carpenter LL, Friehs GM,

Price LH. Cervical vagus ner-

ve stimulation for treatment-re-

sistant depression. Neurosurg

Clin North Am 2003;14:275-

282.

65. Angst J. Major depression in

1998: are we providing optimal

therapy? J Clin Psychiatry

1999; 60 (Suppl 6):5-9.

64. George MS, Nahas Z, Kozel

FA, et al. Mechanisms and sta-

te of the art of transcranial ma-

gnetic stimulation. J ECT 2002;

18:170-181.

66. Judd LL, Akiskal HS, Maser

JD, et al. A prospective 12-year

study of subsyndromal and syn-

dromal depressive symptoms in

unipolar major depressive disor-

ders. Arch Gen Psychiatry

1998; 55: 694-700.

67. World Health Organization.

Depression. Available at: http:/

/www.who.int/topics/depres-

sion/en/. Accessed July 2009.

68. Frank E, Prien RF, Jarrett

RB, et al. Conceptualization

and rationale for consensus de-

finitions of terms in major de-

pressive disorder. Remission,

recovery, relapse, and recurren-

ce. Arch Gen Psychiatry 1991;

48:851-855.

69. Canadian Psychiatric Associa-

tion. Clinical Practice Guideli-

nes. Can J Psychiatry 2001; 46

(Suppl 1): 38S-58S.

70. Zajecka JM. Clinical issues in

long-term treatment with anti-

depressants. J Clin Psychiatry

2000; 61 (Suppl 2):20-25.

71. Blashki G, Pirkis J, Morgan

H, et al. Managing depression

and suicide risk in men presen-

ting to primary care physicians.

Prim Care 2006; 33:211-221.

72. Coryell WH. Clinical assess-

ment of suicide risk in depressi-

ve disorder. CNS Spectr 2006;

11:455-461.

73. Lowe B, Kroenke K, Herzog

W, et al. Measuring depression

outcome with a brief self-report

instrument: sensitivity to chan-

ge of the Patient Health Que-

stionnaire (PHQ-9). J Affect Di-

sord 2004; 81:61-66.

74. Sederer LI. Managing suicidal

impatients. Death Stud 1994,

18:471-482.

75. Lonnqvist JK. Psychiatric as-

pects of suicidal behaviour: de-

pression. In Hawton K, Van

Heeringen K Editors. Interna-

tional handbook of suicide and

attempted suicide. Toronto.

John Wiley & Sons 2000.

76. Paykel ES, Ramana R, Coo-

per Z, et al. Residual symptoms

after partial remission: an im-

portant outcome in depression.

Psychol Med 1995; 25:1171-

1180.

77. Polsky D, Doshi JA, Marcus

S, et al. Long-term risk for de-

pressive symptoms after a me-

dical diagnosis. Arch Intern

Med 2005; 165:1260-1266.

78. Thase ME. Therapeutic alter-

natives for difficult-to-treat de-

pression: a narrative review of

the state of the evidence. CNS

Spectr 2004; 9:808-821.

79. Rush AJ, Kraemer HC, Sac-

keim HA, et al.; ACNP Task

Force. Report by the ACNP

Task Force on response and re-

mission in major depressive di-

sorder. Neuropsychopharma-

cology 2006; 31:1841-1853.

80. Cameron PM, Leszcz M, Beb-

chuk W, et al. The practice

and roles of the psychothera-

pies: a discussion paper.

Working Group 1 of the Ca-

nadian Psychiatric Association

Psychotherapies Steering

Committee. Can J Psychiatry

1999; 44 (Suppl 1):18S-31S.

81. Fava GA, Ruini C, Rafanelli

C, et al. Six-year outcome of co-

gnitive behavior therapy for

prevention of recurrent depres-

sion. Am J Psychiatry 2004;

161:1872-1876.

82. Hansen RA, Gartlehner G,

Lohr KN, et al. Efficacy and

safety of second-generation an-

tidepressants in the treatment

of major depressive disorder.

Ann Intern Med 2005; 143:415-

426.

83. Olfson M, Marcus SC, Druss

B, et al. National trends in the

outpatient treatment of depres-

sion. JAMA 2002; 287:203-209.

84. Remherr FWAmsterdam JD,

Quitkin FM et al. Optimal len-

gth of continuation in depres-

sion: a prospective assessment

durin long term fluoxetine tre-

atment; Am J Psychiatry 1998;

155:1247-1253.

85. Snow V, Lascher S, Mottur-

Pilson C; The American Col-

lege of Physicians-American So-

ciety of Internal Medicine.

Pharmacologic Treatment of


P. Iannella

Acute Major Depression and

Dysthymia: Clinical Guideline,

Part 1. Ann Int Med 2000; 132:

738-742.

86. Blier P, Keller MB, Pollack

MH, et al. Preventing recur-

rent depression: long-term tre-

atment for major depressive di-

sorder. J Clin Psychiatry 2007;

68:e06.

87. Keller MB, Trivedi MH, Tha-

se ME, et al. The Prevention

of Recurrent Episodes of De-

pression with Venlafaxine for

Two Years (PREVENT) Study:

Outcomes from the 2-year and

combined maintenance phases.

J Clin Psychiatry 2007; 68:1246-

1256.

88. Weihs L, Houser T, Batey S,

et al. Continuation phase tre-

atment with bubropion SR de-

creases risk for relapse of de-

pression. Biol Psychiatry 2002;

51:753-761.

89. Rush AJ, Trivedi MH, Wi-

sniewski SR, et al. Acute and

longer-term outcomes in de-

pressed outpatients requiring

one or several treatment steps:

a STAR*D report. Am J

Psychiatry 2006; 163:1905-1917.

90. Rush AJ, Fava M, Wisniewski

SR, et al. Sequenced treatment

alternatives to relieve depres-

sion (STAR*D): rationale and

design. Control Clin Trials

2004; 25:119-142.

91. Rush AJ, Trivedi MH, Wi-

sniewski SR, et al. STAR*D

Study Team. Bupropion-SR,

sertraline, or venlafaxine-XR

after failure of SSRIs for depres-

sion. N Engl J Med 2006;

354:1231-42.

92. Fava M, Papakostas GI, Peter-

sen T, et al. Switching to bu-

propion in fluoxetine-resistant

major depressive disorder. Ann

Clin Psychiatry 2003; 15:17-22.

93. Lam RW, Hossie H, Solo-

mons K, et al. Citalopram and

bupropion-SR: combining ver-

sus switching in patients with

treatment-resistant depression.


340.

94. Marshall RD, Liebowitz MR.

Paroxetine/bupropion combi-

nation treatment for refractory

depression. J Clin Psychophar-

macol 1996; 16:80-81.

95. Fava M. The combination of

buspirone and bupropion in the

treatment of depression.

Psychother Psychosom 2007;

76:311-312.

96. Fatemi SH, Emamian ES, Kist

DA. Venlafaxine and bupro-

pion combination therapy in a

case of treatment-resistant

depression.Ann Pharmacother

1999; 33:701-703.

97. Soroko FE, Maxwell RA. The

pahramacologic basis for thera-

peutic interest in bupropion. J

Clin Psychiatry 1983; 44(sec

2):67-73.

98. Stahl SM. Essential

psychopharmacology. 2nd edi-

tion. New York, NY: Cambri-

dge University Press; 2000.

99. Fava M, Rush AJ, Thase ME,

et al. 15 years of clinical expe-

rience with bupropion HCl:

from bupropion to bupropion

SR to bupropion XL. Prim

Care Companion J Clin

Psychiatry 2005; 7:106-113.

100. Ascher JA, Cole JO, Colin J-

N, et al. Bupropion: a review

of its mechanism of antidepres-

sant activity. J Clin Psychiatry

1995; 56:395-401.

101. Stahl SM, Pradko JF, Haight

BR. A review of the neurophar-

macology of bupropion, a dual

norepinephrine and dopamine

reuptake inhibitor. Prim Care

Companion J Clin Psychiatry

2004; 6:159-166.

102. Dong J, Blier P. Modification

of norepinephrine and seroto-

nin, but not dopamine, neuron

firing by sustained bupropion

treatment. Psychopharmacolo-

gy 2001; 155:52-57.

103. Stahl SM. Essential psycho-

pharmacology, 1st edition. New

York, NY: Cambridge Univer-

sity Press;1996.

104. Cooper BR, Hester TJ, Ma-

xwell RA. Behavioral and bio-

chemical effects of the antide-

pressant bupropion (Wellbu-

trin): evidence for selective

blockade of dopamine uptake in

vivo. J Pharmacol Exp Ther

1980; 215:127-134.

105. Rotzinger S, Bourin M, Aki-

moto Y, et al. Metabolism of

some “second”- and “fourth”-

generation antidepressants:

iprindole, viloxazine, bupro-

pion, mianserin, maprotiline,

trazodone, nefazodone, and

venlafaxine.Cell Mol Neuro-

biol 1999; 19:427-442.

106. Jefferson JW, Pradko JF, Muir

KT. Bupropion for major de-

pressive disorder: pharmacoki-

netic and formulation conside-

rations. Clin Ther 2005;

27:1685-1695.

107. Johnston JA, Fielder-Kelly J,

Glover ED, et al. Relationship

between drug exposure and the

efficacy and safety of bupropion

sustained-release for smoking

cessation. Nicotine Tob Res

2001; 3:131-140.

108. GlaxoSmithKline. Data on

file, Research Triangle Park,

NC, USA; 2002.

109. Fabre LF, Brodie HK, Garver

D, et al. A multicenter evalua-

tion of bupropion versus place-

bo in hospitalized depressed pa-

tients. J Clin Psychiatry 1983;

44(sec 2):88-94.

110. Lineberry CG, Johnston JA,

Raymond RN, et al. A fixed-

dose (300 mg) efficacy study of

bupropion and placebo in de-

pressed outpatients. J Clin

Psychiatry 1990; 51:194-199.

111 . Coleman CC, Cunningham

LA, Foster VJ, et al. Sexual

dysfunction associated with the

treatment of depression: a pla-

cebo-controlled comparison of

bupropion sustained-release and

sertraline treatment. Ann Clin

Psychiatry 1999; 11:205-215.

112. Coleman CC, King BR, Bol-

den-Watson C, et al. A place-

bo-controlled comparison of

the effects on sexual functioning

of sustained-release bupropion

and fluoxetine. Clin Ther 2001;

23:1040-1058.

113. Weihs KL, Settle EC, Batey

SR, et al. Bupropion sustained-

release versus paroxetine for the

treatment of depression in the

elderly. J Clin Psychiatry 2000;

61:196-202.

114. Mendels J, Amin MM, Choui-

nard G, et al. A comparative

study of bupropion and ami-



triptyline in depressed outpa-

tients. J Clin Psychiatry 1983;

44 (sec 2):118-120.

115. Branconnier RJ, Cole JO,

Ghazvinian S, et al. Clinical

pharmacology of bupropion

and imipramine in elderly de-

pressives. J Clin Psychiatry

1983; 44 (sec 2):130-133.

116. Masco HL, Kiev A, Holloman

LC, et al. Safety and efficacy of

bupropion and nortriptyline in

outpatients with depression.

Curr Ther Res 1994; 55:851-

863.

117. Papakostas GI, Montgomery

SA, Thase ME, et al. Compa-

ring the rapidity of response

during treatment of major de-

pressive disorder with bupro-

pion and the SSRIs: a pooled

survival analysis of 7 double-

blind,randomized clinical trials.


1912.

118. Thase ME, Haight BR, Ri-

chard N, et al. Remission rates

following antidepressant the-

rapy with bupropion or selec-

tive serotonin reuptake inhibi-

tors: a meta-analysis of original

data from 7 randomized con-

trolled trials. J Clin Psychiatry

2005; 66:974-981.

119. Papakostas GI, Nutt DJ, Hal-

lett LA, et al. Resolution of

sleepiness and fatigue in major

depressive disorder: A compa-

rison of bupropion and the se-

lective serotonin reuptake inhi-

bitors. Biol Psychiatry 2006;

60:1350-1355.

120. Tylee A, Gastpar M, Lepine

JP, et al. DEPRES II (Depres-

sion research in European So-

ciety II): a patient survey of the

symptoms, disability and cur-

rent management of depression

in the community. Int Clin

Psychopharmacol 1999;14:139

151.

121. Posternack MA, Zimmerman

M. Symptoms of atypical de-

pression. Psychiatry Res 2001;

104:175-181.

122. Clayton AH, Croft HA, Hor-

rigan JP, et al. Bupropion ex-

tended release compared with

escitalopram: effects on sexual

functioning and antidepressant

efficacy in 2 randomized, dou-

ble-blind, placebo-controlled

studies. J Clin Psychiatry 2006;

67:736-746.

123. Watson NV, Gorzalka BB.

Concurrent wet dog shaking

and inhibition of male rat co-

pulation after ventromedial

brainstem injection of the 5-

HT2 agonist DOI. Neurosci

Lett 1992; 141:25-29.

124. Frohlich PF, Meston CM. Evi-

dence that serotonin affects fe-

male sexual functioning via pe-

ripheral mechanisms. Physiol

Behav 2000; 71:383-393.

125. Croft H, Settle E, Houser T,

et al. A placebo-controlled com-

parison of the antidepressant

efficacy and effects on sexual

functioning of sustained-release

bupropion and sertraline. Clin

Ther 1999; 21:643-658.

126. Segraves RT, Kavoussi R,

Hughes AR, et al. Evaluation

of sexual functioning in depres-

sed outpatients: a double-blind

comparison of sustained-relea-

se bupropion and sertraline tre-

atment. J Clin Psychopharma-

col 2000; 20:122-128.

127. Dobkin RD, Menza M, Ma-

rin H, et al. Bupropion impro-

ves sexual functioning in depres-

sed minority women: an open-

label switch study. J Clin

Psychopharmacol 2006; 26:21-

26.

128. Kennedy SH, Fulton KA, Ba-

gby RM, et al. Sexual function

during bupropion or paroxeti-

ne treatment of major depressi-

ve disorder. Can J Psychiatry

2006; 51:234-242.

129. Ashton AK, Rosen RC. Bu-

propion as an antidote for sero-

tonin reuptake inhibitor-indu-

ced sexual dysfunction. J Clin

Psychiatry 1998; 59:112-115.

130. Settle EC, Stahl SM, Batey

SR, et al. Safety profile of su-

stained-release bupropion in de-

pression: results of three clini-

cal trials. Clin Ther 1999; 3:454-

463.

131. Trivedi MH, Rush AJ, Car-

mody TJ, et al. Do bupropion

SR and sertraline differ in their

effects on anxiety in depressed

patients? J Clin Psychiatry

2001; 62:776-781.

132. Berken GH, Weinstein DO,

Stern WC. Weight gain: a side

effect of tricyclic antidepressan-

ts. J Affect Disord 1984; 7:133-

138.

133. Fernstrom MH, Kupfer DJ.

Antidepressant-induced weight

gain: a comparison study of

four medications. Psychiatry

Res 1988; 26:265-271.

134. Carnethon MR, Kinder LS,

Fair JM, et al. Symptoms of

depression as a risk factor for

incident diabetes: findings from

the National Health and Nutri-

tion Examination Epidemiolo-

gic Follow-Up Study, 1971-

1992. Am J Epidemiol 2003; 158

:416-423.

135. Raeder MB, Bjelland I, Emil

Vollset S, et al. Obesity, dysli-

pidemia, and diabetes with se-

lective serotonin reuptake inhi-

bitors: the Hordaland Health

Study. J Clin Psychiatry 2006;

67:1974-1982.

136. Chadwick W, Wilson G, van

de Venter M, et al. Shifts in

metabolic parameters surroun-

ding glucose homoeostasis re-

sulting from tricyclic antide-

pressant therapy: implications

of insulin resistance? J Pharm

Pharmacol 2007; 59:95-103.

137. Stocchi F, Nordera G, Jokinen

RH, et al. For the Paroxetine

Generalized Anxiety Disorder

Study Team. Efficacy and tole-

rability of paroxetine for the

long-term treatment of genera-

lized anxiety disorder. J Clin

Psychiatry 2003; 64:250-258.

138. Michelson D, Amsterdam JD,

Quitkin FM, et al. Changes in

weight during a 1-years trial of

fluoxetine. Am J Psychiatry

1999; 156:1170-1176.

139. Harto-Truax N, Stern WC,

Miller LL, et al. Effects of bu-

propion on body weight. J Clin

Psychiatry 1983; 44:183-186.

140. Westlund R, Haight BR, Har-

riet A, et al. Effect on body

weight of bupropion in patien-

ts with major depression [po-

ster]. Presented at the 16th An-

nual US Psychiatric & Mental

Health Congress; November 6-

9, 2003; Orlando, FL.


145. Jick H, Dinan B, Hunter JR,

et al. Tricyclic antidepressants

and convulsions. J Clin

Psychopharmacol 1983; 3:182-

185.

146. Lowry MR, Dunner FJ. Seizu-

res during tricyclic therapy. Am

J Psychiatry 1980; 137:1461-

1462.

147. Prozac [package insert]. India-

napolis, Ind: Eli Lilly and com-

pany; 2002.

148. Paxil [package insert]. Resear-

ch Triangle Park, NC: Glaxo-

SmithKline; 2002.

149. Effexor [package insert]. Phila-

delphia, Pa: Wyeth; 2002.

150. Rothschild AJ. Sexual side ef-

fects of antidepressants. J Clin

Psychiatry 2000; 61 (suppl

11):28-36.

151. Clayton AH, Pradko JF,

Croft HA, et al. Prevalence of

sexual dysfunction among

newer antidepressants. J Clin

141. Wellman PJ, Davies BR, Mo-

rien A, et al. Modulation of fe-

eding by hypothalamic para-

ventricular nucleus alpha 1-and

alpha 2-adrenergic receptor.

Life Sci 1993; 53:669-679.

142. Terry P, Gilbert DB, Cooper

SJ. Dopamine receptor subtype

agonists and feeding behavior.

Obes Res 1995; 3(suppl 4):515S-

523S.

143. Lustman PJ, Williams MM,

Sayuk GS, et al. Factors In-

fluencing Glycemic Control in

Type 2 Diabetes During Acu-

te- and Maintenance-Phase Tre-

atment of Major Depressive Di-

sorder With Bupropion. Diabe-

tes Care 2007; 30:459-466.

144. Pisani F, Spina E, Oteri G.

Antidepressant drugs and

seizure susceptibility: from in

vitro data to clinical practice.

Epilepsia 1999; 40 (suppl

10):S48-S56.

Psychiatry 2002; 63:357-366.

152. Modell JG, Katholi CR, Mo-

dell JD, et al. Comparative

sexual side effects of bupropion,

fluoxetine, paroxetine, and ser-

traline. Clin Pharmacol Ther

1997; 61:476-487.

153. Gardner EA, Johnston JA.

Bupropion—an antidepressant

without sexual pathophysiolo-

gical action. J Clin Psychophar-

macol 1985; 5:24-29.

154. Walker PW, Cole JO, Gard-

ner EA. Improvement in fluo-

xetine-associated sexual dysfun-

ction in patients switched to bu-

propion. J Clin Psychiatry

1993; 54:459-463.

155. Clayton AH, McGarvey EL,

Abouesh AI, et al. Substitution

of an SSRI with bupropion su-

stained release following SSRI-

induced sexual dysfunction. J

Clin Psychiatry 2001; 62:185-

190.

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La dopamina nei disturbi dell’umore · metildopa, etc). In figura 1 è riportata la classificazione della depressione maggiore e dei suoi rapporti con i distur-bi dell’umore affini