Kolorektal kanser’e

Histopatolojik yaklaşım

Arzu EnsariPatoloji ABD

Kolorektal kanser

Sporadik (%94) Herediter (%5)

FAP (%85)

HNPCC (%15)

MAP

Adenoma-karsinoma “Serrated” neoplazi

APCWnt arayolu

MYH

MMR MSI

APC MMR CIM

Hiperplastikpolipozis

MMRCIM

Hamartomatözpolipozis

İBH-assosiye

APC %10-80MSI % 2-14

PTEN-SMAD4LKB1/STK

Kolorektal kanser

Sporadik (%94) Herediter (%5)

FAP (%85)

HNPCC (%15)

MAP

Adenoma-karsinoma “Serrated” neoplazi

Adenoma

Adenoma

AdenomaAdenoma Serrated

polip

Hiperplastikpolipozis

Serrated polip

Hamartomatözpolipozis

İBH-assosiye

İEN

İEN

Kolorektal Karsinogenez

İki farklı patogenetik arayoldan gelişir1. APC/-catenin arayolu: • kromozomal instabilite sonucu onkogen ve tümör

süpressör genlerdeki mutasyonların akümülasyonu

• Kolon kanserinin moleküler gelişimi morfolojik olarak gözlenebilir

APC inaktivasyonuK-ras mutasyonuSMAD inaktivasyonup53 mutasyonu/LOHtelomeraz aktivasyonu

1-APC/-Catenin Arayolu APC geni: • 5q21’de lokalize• APC proteini Wnt

(Wingless) sinyal iletim arayolunda yer alır

• WNT Arayolu– Embryolojik gelişim, – hücre

proliferasyonun düzenlenmesi

• APC’de izlenen mutasyon sonucunda APC ile degrade edilmeyen serbest -catenin nükleusa geçerek TCF4/Lef4 ile kompleks oluşturur ve karsinogenezde rolü olabilecek hedef genlerin ( c-myc, cyclin D1, MMP-7, Gastrin, PPAR COX2) transkripsiyonuna neden olur

Kolorektal Karsinogenez

2. Mikrosatellit instabilite arayolu:• DNA MMR genlerindeki mutasyonların

akümülasyonu• Moleküler temele eşlik eden morfolojik değişiklik

yok: sağ kolonda hiperplastik/serrated polip-müsinöz ca?

MSH2MLH1MSH6PMS1PMS2

Mutasyonların % 90’ı

2- MSI Arayolu DNA “mismatch repair” genler (MMR):• Mikrosatellit: Tekrarlayan baz sekanslarıdır. DNA

replikasyonunda bu sekanslarda kayma (mismatch) olur.

• MMR genler spontan mutasyonlar sonucu DNA’da oluşan uyumsuz baz çifti eşleşmelerini belirler ve hatanın ortadan kaldırılması ve düzeltilmiş nükleotidin yerleştirilmesinden sorumludur

• Replikasyon boyunca doğru DNA sentezinin sağlanması ve genomun stabilizasyonu sağlanır

• Etkin MMR gen aktivitesinin yokluğunda mikrosatellit instabilite (“replication error”) gözlenir.

2- MSI Arayolu• MSI gösteren tümörler;

*Proksimal kolonda lokalize

*Genellikle musinöz veya andiferansiye özellikte

*Stromalarında belirgin lenfositik infiltrasyon

*Mikrosatellit stabil tm.e göre daha iyi prognoz

• Bu tm.lerde bazı gen mutasyonlarının daha sık bulunduğu belirlenmiştir.

• APC, k-ras ve p53 mutasyonları ile MSI arasındaki ilişki henüz tartışmalıdır. MSI %21’de APC mutasyonu gözlenmiştir

–TGF-B res. II, IGF II res.,– Bax protein ve –E2F4 cell cycle regulator gen

Adenoma-karsinoma sekansı

Normal AKF TA TVA VA CA

Vogelstein & Fearon, 1988

Adenoma-Karsinoma Sekansı

• Aberran kript foküsüHiperplastik / Displastik

• Unikriptal adenom• Adenom (TA/TVA/VA/SA...)

Hafif displazi / Orta şiddette displazi / Ağır displazi / Kanserleşme

• Adenokarsinom

Aberan Kript Odağı• Kromoendoskopide normal kriptten 2-3 kat büyük

kriptler • Mikroskopik olarak hiperplastik ve displastik tipleri

var• Adenoma, KRK ve FAP olgularında görülür

Minamoto et al., 1994; Takayama et al., 2001; Hardy et al., 2001

Unikriptal Adenom

• Tüm kolonik adenomaların prekürsör lezyonudur

• FAP olgularında saptamak kolaydır• Tek bir kript ya da birkaç kriptte

adenomatöz epitelyal döşenme vardır

• Polip çapı• Polip sayısı• Saplı olup olmaması• Tip-Histolojik arkitektür • Epitelyal displazi derecesi• Polipozis sendromu varlığı

Adenomatöz poliplerde malignite riski

Adenomalarda kanserleşme

• İntramukozal Karsinom (= mm’nın üstü)Glandüler epitel bazal membranının invazyonuLamina propria invazyonu (T0)

• İnvaziv Karsinom (= mm’nın altı)Muskularis mukoza ve/veya submukoza invazyonu (T1)

• Proksimal• Multipl (>20)• > 1cm• Ailede kolorektal kanser öyküsü

Total eksizyon + izlem

“serrated” polipler

Serrated poliplerde malignite riski

Kolorektal CA

• GİS kanserlerinin % 70’idir.• % 98’i adenokarsinomdur.• En sık 60-79 yaşlarında gelişir. • %20’den azı 50 yaş altında görülür.• E/K oranı=2/1 dir.

Lokalizasyon

• % 22 - çekum/asendan kolon• % 11 - transvers kolon• % 6 - desendan kolon• % 55 – rektosigmoid bölge• % 6 - diğer

Makroskopik tipler• Polipoid/ekzofitik• Anüler/ülsere• Ülserovejetan

Mikroskopik tipler•Konvansiyonel adenokarsinoma•Müsinöz karsinoma•Taşlı yüzük hücreli karsinoma•Nöroendokrin diferansiasyon gösteren adenokarsinoma•Adenoskuamöz karsinoma•Küçük hücreli andiferansiye karsinoma•Anaplastik karsinoma

• Proksimal kolon tümörleri polipoid olma eğilimindedir.

• Distal kolonda ise anüler tümörler görülür, konstriksiyon yaparlar.

• Bölgesel LAP, KC, AC, kemik, periton ve beyin en sık metastazın olduğu bölgelerdir.

• Tümörün yaygınlığı en önemli prognostik belirleyicidir.