Bab 28 Biokimia Harper

PendahuluanKolesterol Terdapat didalam jaringan

atau lipoprotein plasma dalam bentuk kolesterol bebas maupun gabungan dengan asam lemak rantai-rantai panjang sebagai ester kolesteril. Unsur ini disintesis di banyak jaringan dari asetil KoA dan akhirnya dikeluarkan dari tubuh dalam empedu sebagai garam kelosterol atau empedu.

Kolesterol merupakan lipid amfipatik dan pada keadaan demikian menjadi komponen struktural pembentuk membran sel serta lapisan eksterna lipoprotein plasma. Lipoprotein mengangkut kolesterol bebas dalam sirkulasi darah.

. 

Asetil KoA Sebagai Sumber Atom Karbon

Biosintesis kolesterol dibagi 5 tahap: Mevalonat, senyawa 6 karbon disintesis dari

asetil KoA Unit isoprenoid dibentuk dari mevalonat dengan

menghilangkan CO2

6 unit isoprenoid mengadakan kondensasi membentuk intermediat skualen

Skualen mengalami siklisasi untuk menghasilkan senyawa steroid induk, lanosterol

Kolesterol dibentuk dari lanosterol setelah beberapa tahapan lebih lanjut

Tahap 1Asetil KoA membentuk HMG KoA dan

mevalonat: Pada mulanya 2 molekul asetil KoA berkondensasi membentuk asetoasetil KoA dan reaksi ini dikatalisis oleh enzim sitosol tiolase. Reasi alternatif lainnya berlangsung di hati, yaitu senyawa asetoasetat yang dibuat di mitokondria pada lintasan ketogenesis berdifusi ke dalam sitosol dan dapat diaktifkan menjadi asetoasetil KoA oleh enzim asetoasetil KoA sintase, membutuhkan ATP dan KoA.

Asetoasetil berkondensasi dengan molekul asetil KoA lainnya yang dikatalisis oleh enzim HMG KoA sintase membetuk HMG KoA. HMG KoA dikonversi menjadi mevalonat pada proses reduksi 2 tahap oleh NADPH dan dikatalisis enzim HMG KoA reduktase.

Tahap 2

Mevalonat membentuk unit isoprenoid yang aktif: mevalonat mengalami fosforilasi oleh ATP untuk membentuk beberapa intermediat terfosforilasi aktif. Dengan cara dekarboksilasi terbentuk unit isoprenoid aktif yaitu isopentenil difosfat.

Tahap 3

6 unit isoprenoid membentuk skualen: melibatkan kondensasi 3 molekul isopentil difosfat untuk membentuk farnesil difosfat. Proses ini terjadi lewat isomerasi senyawa isopentil difosfat yang melibatkan pergeseran ikatan rangkap membentuk dimetilalil difosfat, yang kemudian diikuti oleh molekul isopentenil difosfat lainnya untuk membentuk intermediat dengan 10 karbon yaitu geranil difosfat.

Kondensasi isopentenil difosfat lebih lanjut menghasilkan farsenil difosfat. 2 molekul farsenil difosfat berkondensasi pada ujung difosfat pada reaksi yang melibatkan eliminasi pirofosfat anorganik untuk membentuk praskualen difosfat dan diikuti reduksi dengan NADPH yang diikuti eliminasi radikal pirofosfat anorganik lainnya. Senyawa yang dihasilkan adalah skualen.

Tahap 4Skualen dikonversi menjadi lanosterol: skualen memilliki struktur yang sangat mirip dengan inti steroid. Sebelum terjadi penutupan cincin, skualen dikonversi menjadi skualen 2,3-epoksida oleh enzim oksidase dengan fungsi campuran di dalam RE, yaitu enzim skualen epoksidase. Reaksi siklisasi dikatalisis oleh enzim oksidoskualen: lanosterol siklase.

Tahap 5 Lanosterol dikonversi menjadi kolesterol:

berlangsung didalam membran RE dan melibatkan perubahan inti steroid serta rantai samping. Gugus metil C14 dioksidasi menjadi CO2 membentuk 14-desmetil lanosterol. 2 gugus metil pada C4 dikeluarkan untuk memproduksi zimosterol. Desmosterol dibentuk oleh pergeseran ikatan rangkap cincin B untuk mengambil posisi diantara C5 dan C6. Kolesterol dibentuk ketika ikatan rangkap rantai samping direduksi (peristiwa ini dapat berlangsung pada segala tahap proses konversi). Urutan tepat tahap-tahap reaksi masih belum diketahui dengan pasti.

Sintesis kolesterol dikendalikan oleh regulasi HMG KoA reduktase

Regulasi sintesis kolesterol dilakukan di dekat awal lintasan, pada tahap HMG KoA reduktase. Saat berpuasa, terjadi penurunan aktivitas HMG KoA reduktase (penurunan sintesis kolesterol saat berpuasa). HMG KoA reduktase di hati dihambat oleh mevalonat yang merupakan intermediat dan oleh kolesterol yang merupakan produk utama lintasan tersebut. Sintesis kolesterol juga dihambat oleh LDL-kolesterol yang diambil lewat reseptor LDL.

Pemberian hormon insulin atau hormon tiroid akan meningkatkan aktivitas HMG KoA reduktase, sedangkan hormon glukagon atau glukokortikoid akan menurunkannya.

Faktor yang mempengaruhi keseimbangan kolesterol dalam jaringan

Peningkatan dapat terjadi akibat:Ambilan lipoprotein yang mengandung

kolesterol oleh reseptor. Misalnya reseptor LDL atau skavenger

Ambilan kolesterol bebas dari lipoprotein yang kaya akan kolesterol ke membran sel

Sintesis kolesterolHidrolisis eter kolesteril oleh enzim ester

kolesteril hidrolase

Penurunan terjadi akibat:Aliran keluar kolesterol dari membran sel ke

lipoprotein yang potensial kolesterolnya rendah, khususnya HDL3 atau HDL diskoid dan didorong oleh enzim LCAT (lesitin:kolesterol asiltransferase)

Esterifikasi kolesterol oleh enzim ACAT (asil KoA:kolesterol asiltransferase)

Penggunaan kolesterol untuk sintesis senyawa streroid lainnya seperti hormon, asam empedu

Reseptor LDL

Terdapat pada permukaan sel di dalam lekukan yang tersalut pada sisi sitosol membran sel dengan sebuah protein yang dinamakan klatrin. Reseptor tersebut merupakan glikoprotein yang merentangkan membran sel. Setelah pengikatan dengan reseptor, LDL diambil secara utuh melalui endositosis, kemudian dipecah dalam lisosom (translokasi kolesterol ke dalam sel). Reseptor tersebut tidak dihancurkan tetapi kembali kepermukaan sel. Aliran masuk kolesterol ini menghambat kerja HMG KoA sintase serta HMG KoA reduktase.

Pengangkutan kolesterol

Kolesterol diangkut di dalam lipoprotein pada plasma dengan proporsi terbesar pada LDL. Kolesterol makanan membutuhkan waktu beberapa hari untuk mengimbangi kolesterol di dalam plasma dan beberapa minggu untuk mengimbangi kolesterol didalam jaringan.

Pergantian kolesterol di hati relatif lebih cepat, kolesterol yang tidak teresterifikasi dalam plasma dan hati akan seimbang dalam waktu beberapa jam saja karena pemindahan kolesterol antar membran sel terjadi dengan mudah.

Ester kolesteril di dalam makanan dihidrolisis menjadi kolesterol yang kemudian bercampur dengan kolesterol yang tidak teresterifikasi dari makanan dan kolesterol empedu sebelum penyerapan dari usus. Senyawa ini bercampur dengan kolesterol yang disintesis diusus dan disatukan ke dalam kilomikron.

Kolesterol yang diserap 80-90% akan mengalami esterifikasi dengan asam lemak rantai panjang dalam mukosa usus. Senyawa sterol nabati (sitosterol) sulit diserap. Kilomikron bereaksi dengan lipoprotein lipase (5% ester kolesteril hilang) dan sisanya diambil hati ketika bereaksi dengan reseptor LDL dan dihidrolisis menjadi kolesterol.

EmpeduSekitar 1 gr kolesterol dieliminasi tubuh setiap

harinya, separuhnya dalam feses setelah dikonversi menjadi garam empedu. Sisanya dieksresikan dalam bentuk kolesterol. Sejumlah besar kolesterol yang diekskresikan ke dalam empedu akan direabsorbsi.

Koprestanol merupakan sterol utama dalam feses yang dibentuk dari kolesterol oleh bakteri di usus besar. Sebagaian eksresi garam empedu kemudian direabsorbsi ke dalam sirkulasi porta, diambil oleh hati dan dieksresikan kembali dalam bentuk empedu. Peristiwa ini dikenal sebagai sirkulasi enterohepatik.

Asam Empedu dibentuk dari Kolesterol

Asam empedu primer disintesis dari kolesterol, terdiri atas asam kolat dan asam kenodeoksilat yang keduanya dibentuk dari prekursor (yang berasal dari kolesterol).

Reaksi 7 A-hidroksilasi merupakan proses awal biosintesis asam empedu, dikatalisis enzim 7 A-hidroksilase, memerlukan O2, NADPH serta sitokrom P450. Defisiensi vitamin C menghambat proses ini. Tahap hidroksilasi dikatalisis oleh enzim monooksigenase.

Lintasan biosintesis asam empedu akan terbagi menjadi satu sub lintasan yang menghasilkan kolil KoA dan yang lain menghasilkan kenodeoksikolil KoA. Kedua lintasan melibatkan reaksi hidroksilasi dan pemendekan rantai samping yang akan memberikan struktur asam empedu dengan gugus A-OH dan saturasi penuh pada inti steroid.

Asam empedu primer ini memasuki getah empedu sebagai konjugat glisin atau taurin, konjugasi berlangsung di peroksisom. Getah empedu mengandung kalium serta natrium dan PH-nya basa. Selanjutnya aktivitas bakteri di usus melakukan dekonjugasi dan 7A-dehidroksilasi menghasilkan asam empedu sekunder (asam deoksikolat dan asam litokolat).

Sirkulasi enterohepatik

Asam empedu primer dan sekunder hampir tanpa kecuali diserap di illeum, melalui sirkulasi porta mengalir balik ke hati, sekitar 98-99% asam empedu yang dieksresikan ke dalam usus. Suatu kecil fraksi garam empedu yang lolos dari absorbsi dieliminasi di feses. Sirkulasi enterohepatik garam empedu sangat efisien, asam empedu didaur melalui usus 6-10 kali dengan kehilangan 1-2% per kali lintasan yang akan digantikan dari sintesis kolesterol oleh hati.

Biokimia Harper Bab 29

PendahuluanKarbohidrat dan lipid memiliki banyak

peranan struktural dan metabolik dalam tubuh, kedua zat gizi tersebut juga penyedia energi terbesar sehingga berkaitan dengan kesehatan dan penyakit metabolik. Pada keseimbangan kalori yang positif, proporsi yang bermakna dari makanan akan disimpan dalam bentuk glikogen atau lipid.

Asam lemak lebih cenderung dioksidasi daripada glukosa, pada keadaan kenyang sekalipun, karena glukosa diperlukan jaringan otak dan eritrosit pada kondisi apapun.

Tidak semua bahan makanan pokok dapat saling dikonversikan

Karbohidrat mudah dikonversikan menjadi lemak, tetapi manusia memliki keterbatasan dalam hal konversi glukosa menjadi asam lemak, khususnya pada jaringan adiposa. Reaksi yang paling bermakna disini adalah konversi asam piruvat menjadi asetil KoA yang merupakan bahan awal sintesis asam lemak.

Dengan memperhatikan proses kebalikannya, pada hakekatnya konversi asam lemak menjadi glukosa tidak reversibel. Selain itu, konversi asetil KoA menjadi oksaloasetat tidak dapat terjadi karena dibutuhkan 1 molekul oksaloasetat untuk berkondensasi dengan asetil KoA, dan hanya terbentuk 1 molekul oksaloasetat.

Banyak kerangka karbon pada asam amino nonesensial dapat diproduksi dari karbohidrat melalui transaminasi dan siklus asam sitrat. Pembalikannya, asam amino glukogenik mudah dikonversikan melalui lintasan glukoneogenik menjadi glukosa maupun glikogen.

Dengan alasan yang sama, konversi asam lemak menjadi asam amino glukogenik pun tidak dapat berlangsung. Meskipun demikian, konversi neto asam amino menjadi lemak bukan merupakan proses yang bermakna, karena pada diet tinggi protein (pada daging) asupan lemaknya juga tinggi.

Penggunaan badan keton dan asam lemak bebas

Badan keton dan asam lemak bebas akan menghindarkan oksidasi glukosa di otot dengan menghambat aliran masuknya ke dalam sel, mencegah proses fosforilasinya, dan dekarboksilasi oksidatifnya menjadi piruvat.

Pada kondisi kekurangan karbohidrat, bahan bakar yang dioksidasi cenderung memiliki urutan seperti berikut: 1 badan keton dan asam lemak rantai pendek, 2 asam lemak bebas, 3 glukosa. Mekanisme ini penting di dalam jaringan dengan kapasitas oksidasi aerob asam lemak tinggi seperti di otot jantung dan otot yang berkontraksi lambat.

Kombinasi berbagai asam lemak bebas menghindarkan pemakaian glukosa didalam otot dan jantung dan efek umpan baliknya glukosa menghambat mobilisasi asam lemak di dalam jaringan adiposa, dinamakan siklus glukosa-asam lemak.

Murray, Robert. Biokimia Harper.Edisi 25. Cetakan I: 2003;270-289