1

Klimakteriet,

menopausen og

hormonbehandling

Anette Tønnes Pedersen

Overlæge, ph.d, klinisk lektor

Gynækologisk Klinik

Fertilitetsklinikken

Rigshospitalet

E-mail: atp@dadlnet.dk

”Begge mine forældre døde relativt tidligt pga.

blodprop i hjertet. Jeg er derfor bange for at det

også skal ramme mig. Jeg er 51 år og kan mærke, at

jeg er ved at komme i overgangsalderen, selvom jeg

fortsat har mine normale blødninger. Jeg har læst,

at hormonbehandling kan beskytte mod blodpropper

i hjertet. Hvilke hormoner, vil du råde mig til at

tage?”

hjerne

knogler

hud

brysterhjerte

kredsløb

æggestokke

livmoder

slimhinder

mave

tarmsystem

Hypofyse-gonade aksen

Hypothalamus:

• GnRH

Hypofyse:

• FSH

• LH

Ovarier:

• Østrogen

• Progesteron

• Androgener

• Inhibin A og B

• AMH

Binyrerne:

• androstendion

Leveren:

• SHBG

Ovariets fysiologi – postnatale udvikling

Nichols et al. Human Reproduction 2004; 20: 79-83

1

10

100

1.000

10.000

100.000

1.000.000

10.000.000

0 10 20 30 40 50

Age (years)

Fo

llic

les (

nu

mb

er)

Menarche

Ovulatory cycling

MenopauseBirth

Serum Anti-Müllerian Hormone:

from Conception to Menopause

Ref. Kelsey TW et al. 2011

2

Menopausen …………

• tidspunktet for den sidste menstruation

• defineres retrospektivt 12 måneder senere

• medianalder: 52 år

• 95% i menopause mellem 45 og 56 år

• 1-2 % i menopause <40 år

ca. 1/3 af livet efter menopausen

Menstruations cyklus

Ovariernes hormonproduktion

omkring menopausen

Serumværdier (mean) af østron (E1), østradiol (E2), FSH, LH og inhibiner gennem

klimakteriet.

Overlie I et al, Acta Obstet Gynecol Scand 2005.

Population mean of FSHPopulation mean of E2

BMI, østradiol og FSH

omkring menopausen

Randolph JF et al. J Clin Endocrinol Metab 2011

Ændringer i serumniveau (mean) af androgener, DHEAS, SHBG og testosteron relativt til

menopausen.

Overlie I et al, Acta Obstet Gynecol Scand 1999.

Ovariernes hormonproduktion

omkring menopausen Android (vs. gynoid) fedt fordeling

Øget risiko for:

• Metabolisk syndrom

- Nedsat insulin følsomhed (øget insulin resistens)

- Pro-atherogen lipid profil

• Diabetes

• Hypertension

3

Det klimakterielle ”syndrom”

• Blødningsforstyrrelser

• Vasomotoriske symptomer:

– Hedestigninger

– Svedeture typisk om natten

• Led- og muskelsmerter

• Træthed

• Humørsvingninger

• Urogenital dysfunktion:

– Atrofi af slimhinder og bindevæv

– Tørhed, svie

– Dyspareuni

– Hyppig vandladningstrang, inkontinens

Menopause og seksualitet

• Hyppigst rapporterede problemer:

• Nedsat libido 40-55%

• Nedsat lubrikation 25-30%

• Dyspareuni 12-45%

Hypothalamisk thermoregulation

Revisiting the Duration of Vasomotor Symptoms of Menopause: A Meta-

Analysis

Mary C. Politi, Mark D. Schleinitz, Nananda F. Col. JGIM 2007

Adiposity and Reporting of Vasomotor Symptoms among Midlife Women. Am J Epidemiol 2008

Results: A higher percentage of body fat was associated with increased odds of reporting vasomotor symptoms ….

Conclusion: These findings support a thermoregulatory role of adipose tissue in vasomotor symptoms.

Abdominal adiposity and hot flashes among midlife women. Menopause 2008

Conclusion: Increased abdominal adiposity, particularly subcutaneous adiposity, is associated with increased odds of hot

flashes, favoring thermoregulatory models of hot flashes. Visceral adiposity was not associated with hot flashes.

Gains in Body Fat and Vasomotor Symptom Reporting Over the Menopausal Transition. Am J Epidemiol 2009

Results: Body fat gains were associated with greater odds of reporting hot flashes in adjusted models, relative to stable body

fat: Gain – OR 1.23 (95% C.I. 1.02, 1.48) Loss – OR 1.07 (95% C.I. 0.89, 1.29).

Conclusion: Body fat gains are associated with greater hot flash reporting during the menopausal transition.

Menopause og overvægt

A longitudinal study of the predictors of prevalence and severity of symptoms commonly associated with menopause

Ford K et al., Menopause 2005

Higher body mass index and current smoking behavior were highly related to increased bother with many symptom constructs,

but especially vasomotor symptoms.

To kvinder på 46 år, kommer uafhængigt af hinanden til rådgivning om

menopausen. Begge har ikke haft menstruation i 2 måneder.

Du finder følgende hormonværdier:

• Hvad kunne forklaringen være på disse resultater?

• Supplerende analyser?

• Behandlingsforslag?

Østradiol nmol/L FSH IU/L LH IU/L

Bente 1.5 1 <0,5

Mette 0.9 15.0 11.3

4

Case - Tina

• 45 årig kvinde henvender sig p.g.a. vedvarende blødning af vekslende styrke gennem 3 uger. Menstruationerne er gennem det sidste år blevet tiltagende kraftige. Ingen smerter. Føler sig svimmel og træt.

Blødningsforstyrrelser er et symptom,

som dækker mere end halvdelen af

gynækologien.

Årsager til blødningsforstyrrelser:

- Graviditet

- Infektion

- Cancer

- Benigne organiske årsager: - polypper

- fibromer

- hyperplasi

- Iatrogene årsager

- Koagulationsdefekter

- Endokrine årsager

- Anovulation: - juvenil

- klimakteriel

Normal cyklus

endometrium

østrogen

progesteron

--

Anovulatorisk cyklus

østrogen

endometrium

Anovulatoriske blødningsforstyrrelser

medicinske behandlingsmuligheder:

– Cyklisk gestagen

• MPA (Provera) 10 mg dgl i 10 dage (”16.-25. cyklusdag”)

• Informer om kraftig afstødningsblødning – compliance!

• Suppler med cyklokapron

– P-piller ( kontraindikationer? )

– Gestagen IUD

5

Gestagen spiral

• IUD med Levonorgestrel

1. Kontraception

2. Effektiv blødningsreduktion

3. Supprimerer endometriet under klimakteriel østrogenbehandling

• Effektiv hos > 80%

• Lokal behandling – få bivirkninger

• Oplægges efter afstødning af endometriet

(evt. forbehandling med p-piller eller cyklisk gestagen)

• Endometriose

Case: Charlotte

22-årig kvinde henvender sig på grund af sekundær amenorre.

Normal pubertet. Menarke som 13-årig.

Fik p-piller som 15-årig på grund af uregelmæssige og langvarige

blødninger og har menstrueret regelmæssigt på disse.

Stoppede med p-pillerne for 9 måneder siden på grund af

humørsvingninger. Har siden da ikke haft menstruation.

Har ikke fast kæreste og bruger kondom som prævention.

• Forslag til primær udredning?

ATP / RH

Hypofyse:

FSH, LH

prolaktin

TSH, T3, T4

Ovarier:

østradiol

evt. AMH

hvis hirsutisme: androgenstatus

Oligomenore / amenore- rationel udredning -

Hormonprøver gentages!ATP / RH

S-østradiol 0,08 nmol/l

FSH 89 U/l

LH 62 U/l

Hypergonadotrop hypogonadisme

Årsager?

Amenore

Ovariel dysfunktion, klimakteriet, kromosomlidelse, genetisk disposition,

autoimmun lidelse, receptordefekt, kemoterapi, bestråling.

Behandling?

Præmatur Ovarie Insufficiens

POI

Definition:

• amenore

• forhøjede menopausale værdier af gonadotropinerne

• manglende produktion af de kvindelige kønshormoner

(hypergonadotrop hypogonadisme)

• hos kvinder under 40 år

Forekomst: 2-4%

Permanent eller reversibel tilstand?

Tidlig diagnose?

Inhibin A + B, AMH

• Turner syndrom

• Andre genetiske årsager

• Behandling for cancer i barneårene (kemoterapi, bestråling)

• Autoimmune lidelser

• Galaktosæmi

• Insensitive ovarian syndrome – gonadotropin receptor defekt

• Kirurgisk menopause ved bilateral oophorektomi

• Idiopatisk

Præmatur Ovarie InsufficiensÅrsager:

6

Autoimmune lidelser og POI

• autoimmun thyroidit

• Addison (adrenal autoimmunitet)

• SLE

• myastenia gravis

• ovarielle antistoffer

Fertilitetsproblemer

Øget risiko for endometrie cancer

Øget risiko for hjerte-karsygdom

Øget risiko for osteoporose

Nedsat risiko for mamma cancer?

Præmatur Ovarie Insufficiens

Helbredsmæssige konsekvenser:

HRT HT HT eller HRT ?

Afgrænsning:

Forskellige kombinationer af forskellige hormoner i forskellige doseradministreret ad forskellige veje er nødvendige for forskellige symptomer og forebyggelse af helbredsmæssige konsekvenser, hos kvinder i forskellige aldre og størrelser

-> individuel behandling

HRT eller HT……..

Indikationer:

HRT:Hormone Replacement Therapy

HT:Hormon Terapi

Premature Ovarian Insufficiency Klimakterielle gener

forebyggelse af osteoporose

forebyggelse af hjerte-kar sygdomme

livskvalitet

lindring af symptomer

urogenital dysfunktion

livskvalitet

Premature ovarian insufficiency:

- amenorrhe

- forhøjede menopausale værdier af gonadotropiner

- mangelfuld østrogen produktion

hos kvinder under 40 år

Bivirkninger: risiko for endometrie hyperplasi og -cancer

risiko for mammacancer

Osteoporose

Primær

Sekundær profylakse

Tertiær

Knoglevenlig livsstil

• motion

• calcium, D-vitaminer

Risiko for osteoporose

• østrogen

• SERM

• bisfosfonater

Osteoporose med knoglebrud

• bisfosfonat

• strontium

• parathyroidea hormon

7

- Lipider- Insulin følsomhed- Fedtfordeling

Metabolisk syndrom

Østrogen

&

hjerte-kar

Hæmodynamik

Hæmostase Arterie væggen

Hjerte og karØstrogen……

• forbedrer blodkarrenes elasticitet

• har en gunstig effekt på fordelingen af fedtstoffer i

blodet

• hæmmer den atherosklerotiske proces

• har modsat rettede virkninger på blodets

størkningsevne

• Early benefit, late harm

- window of opportunity?

Østradiol og CVD…….. Mammacancer- den årlige incidens rate pr. 100.000 kvinder i Danmark

Cancer incidence in Denmark 1997. Cancerregisteret 2000.

Kilde: Kræftens Bekæmpelse

Livstidsrisiko for danske kvinder: 9,7 %

Forhold som forlænger kvinders eksposition for

endogene kønshormoner er associeret med en øget

risiko for brystkræft:

- tidlig menarche

- sen menopause

- ingen graviditeter

- høj alder ved første barns fødsel

Andre faktorer der er associeret med en øget risiko for brystkræft:

- arv

- brystkræft i ung alder

- flere tilfælde af brystkræft i flere generationer i samme familie

- overvægt efter overgangsalderen

- fysisk inaktivitet

- alkohol

- hormontilskud efter overgangsalderen

8

E + P

placeboHR 1.26

WHI(JAMA 2002:288:321-333)

Brystkræft

”Hazard rates” = ”Risiko hastigheds” – kurverNever users 1.00

Past users

Current users of oestrogen-only HRT:

< 1 year 25 / 4.452 0.81 (0.55-1.20)

1-4 years 251 / 29.582 1.25 (1.10-1.41)

5-9 years 416 / 47.310 1.32 (1.20-1.46)

> 10 years 277 / 31.862 1.37 (1.22-1.54)

Current users of oestrogen-progestogen comb.:

< 1 year 97 / 9.771 1.45 (1.19-1.78)

1-4 years 582 / 49.240 1.74 (1.60-1.89)

5-9 years 850 / 56.912 2.17 (2.03-2.33)

> 10 years 362 / 23.673 2.31 (2.08-2.56)

Million Women StudyThe Lancet 2003; 362: 419-27

Skandinaviske studier med cyklisk vs. kontinuerlig østrogen-gestagen behandling efter overgangsalderen

Magnusson 1999; Olsson 2003; Stahlberg 2004

”Min læge har sat mig i behandling med Trisekvens,

fordi jeg igennem de seneste måneder har fået tegn på,

at jeg er kommet i overgangsalderen. Min mor var

frygtelig plaget af knogleskørhed og min læge synes

derfor, at der var en yderligere god grund til at

påbegynde behandlingen. Det er mest hedestigninger, der

har generet mig igennem de seneste måneder, og det har

da også hjulpet meget med hormonerne på min tendens til

at svede. Desværre er jeg generet af brystspænding og

dårligt humør i den periode, jeg tager de hvide tabletter.

Skal det være sådan?”

HRT eller HT……..

Regimer?

Doser?

Administration?

Monitorering?

Varighed?

HT og HRT - behandlingsregimer:

Kontinuerlig kombineret østrogen

og gestagen

Kontinuerlig østrogen, ”spaced

out” gestagen - long cycle

Østrogen og gestagen IUD

Kontinuerlig østrogen, sekventiel gestagen

Cyklisk gestagen

Kontinuerlig østrogen

Gestagen

Østrogen

9

Hormonbrug og risiko for endometrie cancer

0

10

20

30

04

50

60

45 50 55 60 65

Age

Cu

mla

tiv

e i

ncid

en

ce i

n 1

00

0 w

om

en

Aldrig bruger

Komb. østrogen-gestagen

i 10 år

Østrogen alene i 10 år

Beral V et al. J Epidemiol Biostat 1999

Behandling Behandlings

varighed

(mean) (år)

Cases/kontr HR 95% CI

Aldrig hormonbeh. 314 / 64.192 1,00 (ref)

Østrogen alene2,6 39 / 4.279 2,52 1,77 – 3,57

Komb.

østrogen + gestagen2,5 121 / 24.879 1,41 1,08 – 1,83

Cyklisk

østrogen + gestagen50 / 11.240 1,52 1,00 – 2,29

Kontinuerlig

østrogen + gestagen 3 / 3.940 0,24 0,08 – 0,77

Allen NE et al., Am J Epidemiol, 2010:

Menopausal Hormone Therapy and risk of endometrial carcinoma

in postmenopausal women

- Europæisk populationsbaseret (multicenter) cohorte studie

Administration

Systemisk:

oral

transdermal

injektioner

Lokal

vaginal

intrauterint

Østrogens virkning på lever metabolisme:

Affected function: Possible consequences:

Plasma protein synthesis transport proteins hypertension

Blood coagulation clotting factors thromboembolism

Lipid metabolism HDL fraction, triglycerides risk of IHD

Glucose metabolism glucose tolerance diabetes

Phagocytic function phagocytosis immunological effects

Andre veje end leveren?

Evorel

Vivelle DotOral vs. Transdermal estrogen

(tablets vs. gel)

S - oestradiol. S - oestron

10

Double blind, randomized study

of oral and transdermal estradiol replacement therapy

on markers of inflammation, coagulation and

fibrinolysis.

Zegura B et al., Atherosclerosis 2003

Oral

Transdermal

Transdermal behandling – evidens

AMI:

• Trandsdermal ET medfører lavere risiko for AMI end oral ET (Løkkegaard 2008) (III)

• Transdermal EPT medfører samme risiko for AMI som oral EPT (Løkkegaard 2008) (III)

Apopleksi:

• Transdermal lavdosis HT øger ikke risikoen for apopleksi (RR: 0,81 (CI 0,62-1,05) (Renoux 2010)(III)

DVT:

• Transdermal østrogen administration indebærer en lavere risiko

end tabletbehandling (RR:1,0 (CI 0,1-1,1)

(Canonico 2010, Renoux 2010)

Risiko for mammacancer ved brug af gestagenspiral

Backman T, Obstet Gynecol 2005

Den gennemsnitlige incidens af mammacancer blandt kvinder i Finland (1998) sammenholdt med incidensen blandt brugere af Mirena (n=17.360) (1990-2000).

Risiko for mammacancer ved brug af gestagenspiral

Dinger J, Contraception 2011

OR for mammacancer blandt kvinder i Finland og i Tyskland ved brug af gestagenspiral (LNG-IUD) vs. brug af kobberspiral (Cu-IUD).

Cases (n=5.113) vs. controls (n=20.452)

OR 95% CI

OR for ’ever use’ of LNG-IUD vs. Cu-IUD

Crude 1.04 0.93-1.17

Adj. overall 0.99 0.88-1.12

Adj. 30-39 years 0.72 0.43-1.21

Adj. 40-49 years 1.02 0.90-1.16

OR for ’current use’ of LNG-IUD vs. Cu-IUD

Crude 0.90 0.58-1.41

Adj. overall 0.85 0.52-1.39

Risiko for mammacancer ved brug af gestagenspiral

Lyytinen HK, Int J Cancer 2010

OR for mammacancer blandt finske kvinder i alderen 50-62 år ved brug af gestagenspiral (LNG-IUD)

Cases Controls OR 95% CI

LNG-IUD 329 708 1.53 1.33-1.75

LNG-IUD plus cont. Estradiol

Overall

287 473 2.07 1.78-2.41

LNG-IUD plus cont. Estradiol

<3 years

117 245 1.65 1.32-2.06

LNG-IUD plus cont. Estradiol

3-5 years

75 110 2.38 1.76-3.21

LNG-IUD plus cont. Estradiol

> 5 years

95 117 2.79 2.12-3.67

HTHRT

Indikation: POI Klimakterielle gener

Regimer: Østrogen + gest. IUDeller

Cyklisk kont.komb.

Cyklisk

Administration:

Dosis:

Varighed:

Information:

Compliance Transdermal (oral) Gest. IUD? (AC)

Kun østrogen Kun østrogen

Compliance Transdermal (oral) Gest. IUD (systemisk) Vaginal østrogen

hvis kun UG symptomer

Lindring af symptomer Fysiologisk substitution(S-østradiol, FSH)

Op til 5 år Alder for nat. menopause

Osteoporose, CVD, mamma cancer, kontraception

Hvis hysterektomeret:

11

www.dsog.dk

Hvad er alternativerne til hormonbehandling?

Livsstil?

• Undgå vægtøgning i klimakteriet

• Vægttab

• Ryge ophør

• Undgå passiv rygning

• Gode søvnvaner

• Fysisk aktivitet

– RCT: aerobic, yoga

Hvad er alternativerne til hormonbehandling?

Andre medikamenter?

• Clonidine (antihypertensiva)

• Hæmmer norepinephrin recptoren i hypothalamus

• Moderat effekt på vasomotoriske symptomer

• Bivirkninger: mundtørhed, konstipation, svimmelhed, hypotension

• Gabapentin (antikonvulsiva)

• GABA – inhibitorisk neurotransmitter

• Moderat effekt på vasomotoriske symptomer

• Bivirkninger: depression, svimmelhed, ataxi

• SSRI (antidepressiva)

• Paroxetin: virker antikolinergt

• Bivirkninger: mundtørhed, konstipation, svimmelhed, takykardi

• Venlafaxin: serotonin-norepinephrin reuptake inhibitor

• Bivirkninger: kvalme, hovedpine, mundtørhed, døsighed, svedudbrud

Hvad er alternativerne til hormonbehandling?

Natur præparater?

• Sølvlys

• Øget risiko for leverskader?

• Rød kløver

• Dokumenteret effekt på hedestigninger (32% reduktion) (RCT)

• Hæmmet knoglenedbrydning

• Færre udsving i endogene østrogener

• Øget risiko for brystkræft?

• Soja

• Dokumenteret effekt på vasomotoriske symptomer

• Øget risiko for brystkræft?

” Jeg er en kvinde på 40 år, der igennem de seneste

år har fået uregelmæssige blødninger. Jeg har født

2 dejlige børn og har altid tidligere fået min

menstruation til tiden og ikke haft problemer. Min

egen læge har henvist mig til gynækolog, der siger,

at min livmoder er lidt større end normalt pga.

muskelknuder. Han har foreslået mig, at jeg får

fjernet livmoderen, men jeg vil så nødig opereres.

Kan du hjælpe mig?”