Genetisk disposition til

gynækologisk cancer

Anne-Marie Gerdes Klinisk Genetisk Klinik

Modelsystem for cancerudvikling Identifikation af høj-risiko grupper

Arvelig cancer

Arvelige cancersyndromer

Autosomal dominant Mamma-ovariecancer syndrom (HBOC) Cowden’s syndrom Familiær colonpolypose (FAP) Gorlin’s syndrom Hereditær nonpolypøs colorektal cancer

(HNPCC, Lynch syndrom) Li Fraumeni syndrom Malignt melanoma syndrom Multipel endokrin neoplasi type 1,2 Neurofibromatose 1,2 Prostatacancer syndromer Retinoblastom von Hippel Lindau’s syndrom Diffus ventrikelcancer

Autosomal recessiv Ataxia telangiectasi Bloom’s syndrom Cockayne’s syndrom Fanconi’s anæmi Nijmegen breakage syndrom Severe combined immuno deficiency

(SCID) Werner’s syndrom Xeroderma pigmentosum MYH-polypose

Kønsbunden recessiv Wiscott Aldridge syndrom

Arvelig cancer - germline mutation Sporadisk cancer - somatisk mutation

Somatiske forældreceller

Kønsceller

Somatiske celler i afkom

Tumorcelle

Tumorcelle

Genetisk udredning og rådgivning

Klinisk opfølgning Profylaktisk operation Medicinsk behandling

Genetisk testning

Arvelige cancersyndromer

Tidlig debut Flere afficerede familiemedlemmer Bilateral cancer Cancer i flere organer

Fordeling af ovariecancer

Arvelig ovariecancer ca. 10%

Sporadisk ovariecancer ca. 90%

Fordeling af corpuscancer

Arvelig corpuscancer ca. 5%

Sporadisk corpuscancer ca. 95%

Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer

Carcinom: HBOC (5-15%) Lynch syndrom (<5%) Site specific ovariecancer

Non-epiteliale tumorer: Cowden syndrom Li-Fraumeni syndrom Peutz-Jaegher syndrom Gorlin syndrom DICER1-syndrom

Malander 2008, Søgaard 2008

Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer

Carcinom: HBOC: BRCA1/2,RAD51C/D Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Site specific ovariecancer: INHBA?

Non-epiteliale tumorer: Cowden syndrom: PTEN Li-Fraumeni syndrom: TP53 Peutz-Jaegher syndrom: STK11 Gorlin syndrom: PTCH1 DICER1

INHBA Tournier I et al Hum Mutat 2014;35,3:294-7

21 år kvinde serøst adenocarcinom ovariet Ingen FA, negativ BRCA1/2, TP53 Trio exomsekventering: 17.400 varianter pr. exom Filtrering → 295 varianter pr. individ Filtrering → 46 varianter i patienten De novo mutation: missense mutation c.1157A>G, p.Asn386Ser i INHBA INHBA koder for βA-subunit af inhibiner/activiner nøglefunktion ovarieudvikling In vitro: mutation ændrer ratio secerneret activin og inhibin

INHBA Tournier I et al Hum Mutat 2014;35,3:294-7

43 ptt. early onset ovariecancer screenet for INHBA (<40 år, negativ BRCA1/2): Ingen mutationer 14 af disse ptt. screenet for INHBA α-subunit: c.179G>T, p.Arg60Leu hos en patient med serøst borderline papillært cystadenom 29 år Forældreprøver ikke muligt Mutationen ødelægger både inhibin A og B biosyntese INHA -/- mus mixed ovarietumorer 62 ptt early onset ovarie epitelial cancer <40 år INHBA c.839G>A, p.Gly280Glu Serøst papillær ovarie adenocarcinom 27 år Forældreprøver ikke muligt

BRCA1/2 ~ histologi ovariecancer

Histologi BRCA1 (%) BRCA2 (%) Serøs Endometroid Primær peritoneal Malign granulosa Malign Brenner Clear celle Mucinøs Borderline Adenocarcinom NOS Unconfirmed

30 8 2.5 0.5 0.5 0.5 0 0 48 9

36 13 4 1 0 0 0 0 38 9

Evans 2008

Danske BRCA1/2-mutationer

445 invasive epitheliale ovariecancere1 26 (5.8%) BRCA1/2-mutationer:

22 BRCA1 mutationer (4.9%) (84.6%) 4 BRCA2 mutationer (0.9%) (15.4%)

318 BRCA1/2 familier i DK (01.04.06)2

203 BRCA1 (63.8%) 115 BRCA2 (36.2%)

1 Søgaard et al. 2008 2 Gerdes et al. 2008

Syndromer med øget risiko for corpuscancer

Endometriecancer: Lynch syndrom Cowden syndrom

Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC)

Syndromer med øget risiko for corpuscancer

Endometriecancer: Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Cowden syndrom: PTEN

Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC): FH

Ovariecancer susceptibility gener

BRCA1, BRCA2

MSH2,MLH1,MSH6,RAD51,

PTEN, TP53,STK11,PTCH

????

Corpuscancer susceptibility gener

MSH2, MLH1, MSH6, PTEN, FH

????

DNA repair BRCA1

BRCA2 RAD51 Failed DNA repair BRCA1

BRCA2 RAD51

p53- p53+

Checkpoint activation

p53 p53

p21 p21 Cell cycle arrest Unregulated growth

DNA BRCA pathway repair

DNA mismatch repair

MSH2

MSH2

MSH2

MLH1 PMS2

MSH6

DNA mismatch repair

MSI: mikrosatellit instabilitet Markør for mismatch repair defekt (MMR) Kan påvises ved DNA-analyse eller IHC Mangel af MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Mangel af MLH1 også sporadisk

Genetisk testing

Hvis mutationen identificeres: • Diagnose • Behandling • Prædiktiv genetisk testing af raske slægtninge:

•  -mutation: cancerrisiko som befolkningen • +mutation: høj cancerrisiko - follow up

Hvis mutationen ikke identificeres:

•  stamtavlen basis for risikovurdering •  follow up af alle nære slægtninge

Livstidsrisici for cancer for BRCA1/2-mutationsbærere

BRCA1: Mammacancer: 80% Ovariecancer: 50% Salpinxcancer Bilateral mammacancer

BRCA2: Mammacancer: 60+% Ovariecancer: 25% Bilateral mammacancer Mandlig mammacancer Prostata, pancreas,

thyreoidea, larynx, gastrointestinal cancer

Livstidsrisiko for ovariecancer for BRCA-mutationsbærere

05101520253035404550

40 50 60 70 80

BRCA1BRCA2

Livtidsrisiko for mammacancer for BRCA-mutationsbærere

0

10

20

30

40

50

60

70

80

40 50 60 70 80

BRCA1BRCA2Sporadisk

Risiko for ovariecancer i site specific mammacancer BRCA1/2 – negative familier

199 personer fra 165 site specific mammacancer BRCA1/2-negative familier i 2534 follow up år:

19 mammacancer (SIR 3.13, p<.001) 1 ovariecancer (SIR 1.52, p=.48)

Risiko for ovariecancer i ”rene” mammacancerfamilier uden BRCA1/2-mutationer er ikke forhøjet

Kauff ND et al. 2005

Cancer livstidsrisiko – Lynch syndrom

Colorektal cancer 80-90% (M>F) Metakron CRC 40-50% efter 10-15 år Endometriecancer 60% (MSH6>MSH2>MLH1) Ovariecancer ca. 10%

Cumulative Risks of Cancer by Age Lynch syndrome

Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310

Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310

Hvornår henvise til genetisk udredning?

•  Ung alder ved diagnose •  Mange i familien med samme cancer •  Mange i familien med specifikke cancere

•  HBOC •  Lynch syndrom (Amsterdam kriterier)

•  Alle ovariecancer? •  Usædvanlig ophobning/kombination

Klinisk undersøgelsesprogram

Afficerede slægtninge: - kirurgi - kemoterapi

Raske slægtninge: - screening/surveillance - risikoreducerende kirurgi - medicinsk behandling

Prænatal/præimplantationsdiagnostik (PGD)

Klinisk follow up HBOC Mammae Ovarier

Mutationspositive: •  årlig mammografi 30-70 år •  screeningsmammografi 70+år •  MR scan 25-70 år •  evt. profylaktisk mastektomi

Højrisiko: •  årlig mammografi 30-50 år •  screeningsmammografi 50-70 år

Moderatrisiko: •  årlig mammografi 40-50 år •  screeningsmammografi 50-70 år

Højrisiko:

Årligt fra 30 år:

• vaginal UL

• CA125

Efter endt reproduktion:

• profylaktisk BSO

www.dbcg.dk

Profylaktisk BSO ved BRCA-positive

•  Restrisiko for peritoneal carcinomatose <5%

•  Reduceret risiko for brystkræft med ca. 50%

•  Hormontilskud indtil 45-50 år

•  Alder?

The Rationale for PARP-inhibitors

Kontrolundersøgelser – Lynch syndrom

•  Koloskopi hvert 2. år fra 25 år •  Gynækologisk US hvert 2. år fra 35 år incl.

vaginal UL og biopsi KUN Lynch syndrom familier (MMR-defekt)

•  Nyre UL i familier med urothelcelletumorer

Lifetable analysis for “time to first LS cancer”

Hazard ratio = 0.62 (0.41, 0.96) p = 0.03

Paradigmeskift i genetisk udredning

Stamtræsbaseret Targeteret sekventering:

enkelt gen/gener genpakker

Led i diagnostisk udredning

genpakker stamtræsudredning

NGS teknologi

•  Genomsekventering: Hele genomet analyseres

•  Exomsekventering: Gener (exons) analyseres

•  Targeteret sekventering: Genpakker

Hvad finder vi ved NGS?

20-50.000 varianter pr. exom

filter 5.000 varianter potentielt sygdomsrelateret

filter 150-500 private genvarianter

Gilissen et al. Eur J Hum Genet 2012,20:490-7

NGS anvendelse diagnostisk

15 mdr gl dreng vægttab og byld ved endetarmen obs Crohns sygdom 30 mdr gl 8 kg - Immundefekt? NGS for at facilitere diagnose 16.124 potentielt sygdomsasscierede genvarianter Filtrering: (raske forældre = må være recessiv sygdom 136 kandidater – en var i kendt gen på X-kromosomet): XIAP – lymfoproliferativ syndrom Aldrig før set med Crohn lign. symptomer Knoglemarvstransplanteres – og bliver rask!

Worthey EA et al. Genetics in Medicine 2011;13(3):255-262

Information om gentest

•  Sygdomsdisponerende genforandring

•  Normalt resultat (gemmes)

•  Genændring med ukendt effekt

•  Ændringer i andre gener (tilfældighedfund)

Er tilfældighedsfund godt eller skidt?

•  Høj risiko for sygdom •  Lav risiko for sygdom

•  Kan sygdommen forebygges? •  Kan sygdomme behandles? •  Bedres overlevelsen ved tidlig diagnostik?

•  Hvornår udvikles sygdommen?

•  Kan man selv aktivt gøre noget for at mindske risiko for sygdommen?

•  Bliver man dårligere stillet, hvis man ved, at man har øget risiko for sygdom?

Adskiller genomiske data sig fra andre data?

Høj risiko for tilfældighedsfund

Information om hele familien

Behov for prætest rådgivning

Prædiktiv test for sent-debuterende sygdomme (børn)

Forpligtelse tilbagerapportering: alle – udvalgte data?

Forpligtelse til løbende opdatering?

Let identificerbare data (epj/skærmede data)

Biesecker LG et al. Nature Reviews Genetics 2012,13;818-824

•  Sikre højt specialiseret funktion med MDT •  Klinisk Etisk Komite hospitaler •  Policy paper og informeret samtykke (DSMG) •  NGS skal IKKE kunne tilbydes uden præ- og posttest

genetisk rådgivning •  Forskningsbaseret start sjældne, monogene tilstande •  Løbende opdatering •  Hvad gør vi med data? •  Hvad med sundhedsloven? •  Hvad med anonymiteten? •  Private udbydere? •  Forsikringsforhold?